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LES CYTOKINES
LES ANTIGENES
KERBOUA K.
Corresponding: K.K.Eddine@gmail.com
DEUXIEME ANNEE DE MEDECINE DENTAIRE DE L’UNIVERSITE D’ORAN
LES CYTOKINES
Les Réponses immunes
l’innée ou naturelle IMMEDIATE
l’adaptative ou acquise portant LA MÉMOIRE immunologique
complement
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ODONTOBLASTES
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Lymphocyte T Lymphocyte BOrganes lymphoïdes Secondaires
Cellules Presentatrices d’Antigenes
La communication
Les cytokines
roulement arrêt passage tissulaire Migration
: PYROGENE
Immunité Innée: Première Barriere de l’Intégrité de l’Organisme
polynucléaires
Neutrophiles (PNN)
NON SOI
un pathogène invasif
SOI MANQUANT
une cellule anormale
(“ stressé ”)
Virus, Oncogene
lymphocytes NK
DÉFENSE ELIMINATION
Macrophages
DETECTION
Cellules dendritiques
débris autologues
SOI ALTERESIGNAL DE DANGER
1ere bariere
chimiokines
Cytokines
TH17 TH1 TH2
Le chef d’orchestre de
l’Immunité adaptative
Fonctions des cellules Immunes Innées
1. Eliminer le danger
2. Décoder le danger (TLR)
3. Orienter les défenses adaptatives
LT CD4+
RESEAU CYTOKINIQUE
INFLAMMATION
Reponse adaptative
hummorale
Reponse adaptative
Cellulaire
HEMATOPOIESE
I- DÉFINITIONS ET NOMENCLATURE
DÉFINITIONS
Ce sont des PROTEINES non spécifiques de l'antigène qui peuvent avoir une ou plusieurs
sources cellulaires et une ou plusieurs cibles.
NOMENCLATURE
leur attribuent un numéro, nous en sommes à l’IL-35 par ordre de decouverte.
Pour des raisons historiques, un certain nombre de cytokines dérogent à la règle commune et
ont conservé leur dénomination initiale qui le plus souvent renvoie à leur fonction:
1. Les TNF
2. des interférons, capable de bloquer une infection virale,
3. certains facteurs de croissance hématopïétique comme les GM-CSF, M-CSF et G-CSF
Contrairement aux hormones dont le taux de sécrétion est continu, les cytokines ne sont pas
produites par des cellules au repos. Leur synthèse nécessite un signal d'activation.
II - PROPRIÉTÉS GÉNÉRALES DES CYTOKINES
1 - SÉCRÉTION
Ce sont des glycoprotéines de FAIBLE poids moléculaire (compris entre 8 et 50 kD).
Les cytokines sont produites pendant les phases effectrices de l'immunité naturelle et adaptative
et servent à MÉDIER et RÉGULER les réponses immunitaires et inflammatoires.
Certaines jouent aussi un rôle très important en tant que FACTEUR DE CROISSANCE.
La sécrétion est BRÈVE ; elle se produit de novo, généralement à courte distance.
De nombreuses cytokines sont produites par plusieurs types de cellules : par exemple l'IL-6
est produite par les macrophages et les lymphocytes T.
Un stimulus
Cellule
productrice de
cytokine
Recepteur
Cellule cible
Effet Biologique
2 - MODE D'ACTION
On décrit TROIS modes d'action aux cytokines:
1. activité autocrine, lorsque la cytokine agit localement sur
des cellules du même type que la cellule productrice
2. activité paracrine, lorsque la cytokine agit localement
sur un autre type cellulaire que la cellule productrice
3. activité endocrine, lorsque la cytokine agit à distance sur sa
cellule cible.
Proliferation des LT
Aide des LT au LB
Inflammation
macrophage
IL12
TH1
IFNγ
Activation des macrophages
BA
C
D
1. Les cytokines influencent souvent la synthèse d'autres cytokines : on parle de "CASCADE"
des interleukines.
3 - CARACTERISTIQUES
Effet Biologique
La deuxième propriété qui en découle est la redondance des cytokines : des CYTOKINES
DIFFÉRENTES peuvent avoir des ACTIONS IDENTIQUES.
LB
Mastocytes
IL4
TH2
Proliferation cellulaire
2. le pléiotropisme
Proliferation cellulaire
TH2
3. La redondance
Proliferation cellulaire
LB
1. EFFETS BIOLOGIQUES VARIÉS, au sein D’UN MÊME TYPE CELLULAIRE : signaux de
prolifération, de différenciation, d’activation.
2. MÊME EFFET BIOLOGIQUE sur PLUSIEURS TYPES CELLULAIRES
3. La synergie
IL4
IL5
Proliferation cellulaire Secretion des IgE
4. L’antagonisme
TH2
TH1
IFNγ
IL4
Secretion des IgG3
1. Une COMBINAISON de cytokines produit un effet plus important quela somme des effets de
chacune d'elles, c'est-à-dire qu'il y a synergie,
2. Provoque une réponse qu'aucune des cytokines impliquées ne peut induire par elle-même.
TH2
Signal Intracellulaire
III - RÉCEPTEURS
Les effets biologiques des cytokines sont fonction
de
1. leur liaison à des récepteurs SPÉCIFIQUES
présents sur les cellules et à
2. leur CONCENTRATIOn obtenue dans le
voisinage des cellules-cible.
Les récepteurs de cytokines sont des
COMPLEXES membranaires multiprotéiques
constitués de plusieurs chaînes (deux à
trois) :
1. une chaîne qui confère L'AFFINITÉ ET LA
SPÉCIFICITÉ de la liaison cytokine-récepteur,
2. une chaîne qui permet LA TRANSDUCTION
DU SIGNAL, et qui dans certains cas peut être
commune à plusieurs récepteurs de cytokines
apparentées.
1- LES SEPT FAMILLES DE RÉCEPTEURS
Pour une cytokine donnée l'expression de son récepteur spécifique sur différents types cellulaires
est le plus souvent la règle et explique le pléïomorphisme de ses activités.
type I
type III
Récepteurs des chimiokines
Immunoglobulines
type II
IL-17 R
Les récepteurs des cytokines sont regroupés en 07 grandes familles.
récepteurs des
hématopoïétines
récepteurs des interférons
l’IL-10
récepteurs
du TNF
type IV
l’IL-1
activité tyrosine
kinase intrinsèque
traffic cellulaire
2 – TRANSDUCTION DU SIGNAL
1 – Tyrosine kinase
2 - STAT
La fixation d’une cytokine à son récepteur va aboutir in fine à LA TRANSCRIPTION d’un
certain nombre de gènes et à LA SYNTHÈSE de protéines qui vont être responsables des
activités biologiques de la cytokine.
Famille JAK (Janus kinase, ou Just Another Kinase)
La résultante de l’activation des JAK est LA PHOSPHORYLATION sur un résidu tyrosine de
facteur de transcription protéique appelés STAT (pour Signal Transducers and Activators
of Transcription
Le passage du message de la membrane (récepteur) au noyau se fait par UNE CASCADE DE
PHOSPHORYLATION de substrats intracytoplasmiques conduisant à des facteurs de
transcription.
Les STAT phosphorylés sont alors capables de s’associer sous forme d’homo- ou d’hétérodimères
capables de se TRANSLOQUER DANS LE NOYAU
INFECTIONS SEVERES
(Candidose Severe lors d’un SCID)
PROBLEME DE SIGNALISATION
(deficit en chaine γ)
Pléïotropie et spécificité d’action
en fonction de la cellule cible:
On voit donc que la multiplicité
des voies de transduction du signal
mis en jeu par la fixation d’une
cytokine à son récepteur génère
une certaine flexibilité et aboutit,
selon les différents gènes activés, à
des EFFETS BIOLOGIQUES VARIÉS,
au sein d’un même type cellulaire :
signaux de prolifération, de
différenciation, d’activation.
Multitude de JAK
Multitude de STAT
Combinaison= pleitropisme
JAK x
STAT z
JAK y
STAT N
IV - CLASSIFICATION FONCTIONNELLE DES CYTOKINES
1. GÉNÉRALITÉS
La liaison d'une cytokine à son récepteur spécifique peut entraîner DIFFÉRENTS TYPES DE
RÉPONSE selon la cellule, son degré d'activation et son degré de différenciation :
Ceci explique la survenue d’effets contradictoires sur un même type cellulaire en réponse à une
même cytokine.
Différentes classifications des cytokines existent : nous adopterons une classification
basée sur le TYPE DE RÉPONSE dans laquelle sont impliquées ces médiateurs, en distinguant :
1. les cytokines des réponses immunitaires, comprenant la quasi-totalité des
interleukines, mais aussi l'interféron gamma (IFNγ) et les deux formes de facteurs de nécrose
des tumeurs (TNF).
2. les cytokines anti-virales comprenant les interférons α et β(IFN α et β)
3. les cytokines de l'inflammation et de la fibrose dont certaines sont pro-
inflammatoires (IL-1, TNF, IL-6), d'autres anti-inflammatoires et/ou fibrosantes (IL-1-RA, IL-10,
transforming growth factor béta [TGFβ]).
4. les cytokines de l'hématopoïèse comprenant les différents facteurs de croissance (CSF pour
"colony stimulating factors"), le stem cell factor (SCF), mais aussi l'IL-3, l'IL-5 et l'IL-7.
5. les chimiokines impliquées dans le recrutement des cellules vers le site du conflit et
des tissus lymphoïdes.
1. LES CYTOKINES DES RÉPONSES IMMUNITAIRES
Description:
1. Sous-populations de lymphocytes T CD4: Th1, Th2, TH17 et T regulateurs
Le lymphocytes T auxiliaire (helper) T CD4 est le pivot, le chef d'orchestre de la réponse
immunitaire.
Il en existe Plusieurs sous-populations selon un profil distinct des cytokines produites qui
gouvernent différents types de réponse immunitaire. On s’intersse uniquement aux TH1, TH2
et TH17
Le lymphocyte T CD4 naïf est activé par l'antigène via les liaisons établies au contact de la
dendritique au niveau du TCR/CD3 et du CD28.
Cette activation requiert la sécrétion par la CPA d'IL-10 et d'IL-12.
Les sous-populationsTH1/TH2 dériveraient d'une population primitive dite TH0, produisant à la
fois de l'IL-2, de l'IFNγ, de l'IL-4 et de l'IL-5.
1. Ensuite, les lymphocytes TH2 le sont par la sécrétion d'IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 et d'IL-13.
2. Les lymphocytes TH1 sont caractérisés par la sécrétion d'IL-2, IFNγ et de TNF,
3. Les lymphocytes TH17 sont caractérisés par la sécrétion d'IL-17, immunité des muqueuses,
4. Les lymphocytes T regulateurs sont caractérisés par la sécrétion d'IL-10 et TGFβ, pour arreter
la reponse immune une fois l’agresseur est elimine,
Il n’existe PAS de marqueurs phénotypiques exclusifs pour chaque population: LT CD4 à TCRβ
CD3+. C’est l’expressions préférentielles de certains récepteurs de cytokines ou
chimiokines qui definit la sous population
IgA IL-4, IL-5,
IL-6, IL-10
IL-13.
IL-2, IFNγ
TNF
IL-17
IL-10 et TGFβ
Granulome Tuberculoide
Lepre
Ulcerations orales du Lupus
Polyarthrite Rhumatoide
Une réponse immunitaire est dite TH1 lorsque ce sont les lymphocytes T CD4 TH1 qui
PRÉDOMINENT sur les lymphocytes T CD4 TH2, et réciproquement.
Cette dichotomie TH1/TH2 est exclusive chez la souris, mais pas aussi formelle chez l'homme
Il existe une régulation RÉCIPROQUE NÉGATIVE entre les réponses TH1 et TH2.
1. L’IFNγ inhibe la prolifération des cellules TH2.
2. A l’inverse l’IL-4 et l’IL-10 produites par les lymphocytes TH2 inhibe la synthèse des
cytokines par les cellules TH1, essentiellement par l’intermédiaire de leur action
sur les cellules présentatrices d’antigènes.
La différenciation dans les tissus du lymphocyte T CD4 TH0 vers l'une ou l'autre voie est
conditionnée par son CONTACT PRÉCOCE avec des cytokines inductrices : IL-12 pour les TH1
et IL-4 pour les TH2.
Différenciation Th1/Th2:
IL-2
1. L'IL-2 est LE PRINCIPAL facteur de croissance AUTOCRINE des lymphocytes T et
indirectement de la sécrétion de l'interféron γ et de la lymphotoxine (LT).
2. L'IL2 augmente la croissance et l'activité des cellules NK.
3. C'est également un facteur de croissance pour les lymphocytes B, mais elle ne provoque
pas le switch.
2. Immunité à médiation cellulaire
A. cytotoxicité cellulaire
1 - IFN γ ou de type II : TCD4 TH1
Elle se présente sous DEUX ASPECTS, selon que le lymphocyte T CD4 COOPÈRE avec un
lymphocyte T cytotoxique CD8 ou un macrophage.
Elle permet à l'organisme de se débarrasser des cellules infectées par des virus, des cellules
allogéniques (rejet de greffes) et des cellules tumorales.
L'activation des lymphocytes T CD8 génère des lymphocytes T cytolytiques (CTL).
Les principales cytokines impliquées dans l'induction sont
1. l'IL-2, l'IFNγ produites par le lymphocyte T CD4 TH1,
2. l'IL-12 produite par le macrophage
3. et le TNFα produit par les deux types cellulaires.
Les CTL à leur tour produisent des cytokines (IFN, TNF)qui participent directement ou
indirectement aux actions anti-virales ou anti-tumorales.
Ses actions sont anti-virales et anti-prolifératives.
C'est un activateur puissant des monocytes macrophages : on lui a donné également le
nom de MAF (Macrophage Arming Factor) surtout pour tuer des germes intracellulaires.
Il augmente l'expression des molécules HLA de classe I et de classe II.
A. cytotoxicité cellulaire B. réponse macrophagique
3 - TNF
1. A faible concentration, le TNF augmente l'adhésion des endothéliums vasculaires aux
leucocytes, il active les neutrophiles,
C'est le médiateur principal des réponses de l'hôte vis-à-vis des bactéries Gram - dont les
composants actifs sont les lipopolysaccharides (endotoxines).
2. A plus fortes doses, et après passage dans le sang, il entraîne LA FIÈVRE (par les
prostaglandines synthétisées par les cellules hypothalamiques),
il augmente la sécrétion de l'IL1 et d'IL6 dans la circulation, il induit l'apparition des protéines
dites de la phase aiguë dont la CRP
B. réponse macrophagique
1 - IL-1 (la cytokine pyrogene)
2 - IL-6
Le macrophage a pour cible des pathogènes intra-cellulaires et nécessite l'aide du lymphocyte T
CD4 Th1.
A fortes doses : ils sont responsables de la fièvre, l'augmentation des protéines dela phase aiguë
(CRP)
L'IL-6 est le prototype des cytokines multifonctionnelles.
1. Elle est principalement produite par les monocytes, mais aussi par les cellules T et B,
endothéliums vasculaires, fibroblastes.
L'IL-1 et le TNF sont de puissants inducteurs de la sécrétion d'IL-6.
2. Un facteur de différenciation terminale et de maturation des lymphocytes B.
3. L'IL-6 fait synthétiser par les hépatocytes plusieurs protéines plasmatiques de la phase aiguë :
CRP, haptoglobine, fibrinogène.
3 - Immunité à médiation humorale
Elle est supportée par les cytokines de type TH2.
1. L'activation du lymphocyte B mature naïf: obtenu par L'IL-4 et l'IL-10
2. La prolifération plasmocytaire: L'IL-6, surtout produite par les macrophage
1. C'est en outre le facteur de croissance des éosinophiles.
2. L'IL-5 est également un facteur de croissance et de différenciation sur la lignée B, favorisant
plutôt la synthèse de l'IgA.
IL-5
capables d'INHIBER spécifiquement la synthèse d‘IFN γ, des cytokines
proinflammatoires et la fonction des cellules présentatrices d'antigène.
Sur la lignée B, cette cytokine INDUIT la DIFFÉRENCIATION TERMINALE en plasmocytes et un
taux de SYNTHÈSE d'immunoglobulines élevé.
IL-10
Avec l'IL-10, c'est l'une des cytokines produites par les sous-populations de
lymphocytes T régulateurs. C'est une sorte d'anti-cytokine car il INHIBE L'ACTIVATION
des lymphocytes T, l'activation des macrophages.
TGF β
C'est l'interleukine de l'hypersensibilité immédiate ou dite de type I.
IL-4 Secretion des IgE
Dans les organes lymphoides secondaires c'est le type de cytokines produite qui oriente la
commutation :
IL-4 et IL-13 vers les IgE et les IgG4 ;
TGFβ et IL-10 vers les IgA ;
IL-10 vers les IgG1 et IgG3
2 . CYTOKINES ANTI-VIRALES
Interférons de type 1 (IFNα et β)
Elles comprennent les interférons de type 1 et l'IL-16
1. Leur principale fonction est d'induire un état de résistance à la multiplication virale.
3. Ils augmentent le potentiel lytique des cellules NK
4. Ils augmentent l'expression des molécules HLA de classe I, préparant les cellules à l'action des
lymphocytes T CD8 cytotoxiques.
2. Ils inhibent également la prolifération cellulaire.
3. CYTOKINES STIMULANT L'HÉMATOPOÏÈSE
Il s'agit des CSF, c'est-à-dire des Colony Stimulating Factors, médiateurs contrôlant la
différenciation et la maturation des cellules souches hématopoiétiques aussi bien dans LA
MOELLE qu'EN PÉRIPHÉRIE.
4. CHIMIOKINES
Les chimiokines sont des médiateurs de l'inflammation de faible poids moléculaire définis par
leur capacité à recruter des cellules immunocompétentes selon un gradient
chimiotactique.
Elles exercent cette fonction par liaison à des récepteurs spécifiques.
Le site de liaison au récepteur est dans leur région N-terminale : en fonction du nombre
d'acides aminés présents entre deux résidus cystéine conservés dans cette région, on distingue
quatre familles de chimiokines, dont deux principales :
- la famille des CXC-chimiokines, dont le chef de file est l'IL-8, produite principalement par
les monocytes/macrophages
-la famille des CC-chimiokines qui exercent leur pouvoir attractif sur de nombreuses
cellules, à l'exclusion des polynucléaires.
CCR7
Cellules dendritique voilées Organe lymphoïde secondaire La zone T de l’OL IIaire
LES ANTIGENES
KERBOUA K.
Corresponding: K.K.Eddine@gmail.com
DEUXIEME ANNEE DE MEDECINE DENTAIRE DE L’UNIVERSITE D’ORAN
Joseph Meister
mycoplasmes
Flagelline
Bacteries G+ Bacteries G- Bacteries Virus a ADN Virus a ARN
LPSAcide techoique
Flageles
lipopeptide AND CpG
ARN
Simple Brin
Double Brin
TLR 6 TLR 1TLR 2 TLR 4TLR 5 TLR 9 TLR 7 TLR 8 TLR 3
IMMUNIT INNEE
REPONSES
Interactions PRR-PAMPS
1. Phagocytose
2. Cytokines
Signal Specifique + Signaux de costimulation
Activation de l’Immunite adaptative
L’appretement
(Processing)
Immunogénicité
Signal de danger
IMMUNIT ADAPTATIVE
MEMOIRE IMMUNOLOGIQUE
• La RECONNAISSANCE par le système immunitaire peut aboutir à une :
1. Réponse humorale (ou réponse B ou sérique ou Ac)
2. Réponse cellulaire (ou réponse T).
3. Tolérance
•Definition Uniquement définition fonctionnelle
Acronyme ANTIcorps GÉNÉrateur = Antigène= Substance capable d’entrainer la formation d’Ac
IMMUNOGÉNICITÉ ET ANTIGÉNICITÉ
Immunogénicité: in vivo: Capacité à DÉCLENCHER une réponse immune
Antigénicité : (in vivo et in vitro): Aptitude à être RECONNU par un effecteur de la réponse
immune
1. Rôle de LA VOIE D'INOCULATION dans l’immunogénicité
En général (mais il y a toujours des exceptions)
1. Sur la peau :
2. Sous la peau (SC) :
3. Dans le muscle (IM) :
4. En IV :
5. Per OS :
La meilleure: c’est celle qui favorise la rencontre entre antigène et CPA
2. Réponse Immune en fonction de LA DOSE D'ANTIGÈNE administré
+++++
++++
++
+/- (sauf si virus vivant à tropisme digestif)
+/-
PARAMETRES DU POUVOIR IMMUNOGENE
La notion d'immunogénicité est RELATIVE : il faut toujours la définir par rapport à UN HÔTE
déterminé et des CONDITIONS EXPÉRIMENTALES choisies.
A. CONDITIONS EXPÉRIMENTALES OU DE VACCINATION
1. GROUPE CMH DU RÉPONDEUR
(HLA chez l’homme)
Les 3 enfants ont les mêmes capacités fonctionnelles de production des anticorps.
La différence observée est due à des différences de CAPACITÉ DE PRÉSENTATION DE L’ANTIGÈNE
au système immunitaire, donc en amont de la production.
ENFANT TRES MALADE ENFANT MALADE ENFANT SAIN
notion de bons et mauvais répondeurs
On ne peut parler de l'antigénicité d'une molécule donnée
qu'en référence à un organisme receveur.
B. CONDITIONS DE L’ HÔTE
1. Rôle de la TAILLE DE L’AG
Plus une molécule est grosse, PLUS ELLE A DE CHANCES de présenter des particularités
reconnaissables par le lymphocyte T ou le B et donc d’être un antigène
2. Le NOMBRE D’ÉPITOPES par molécule d’antigène
Plus la molécule est complexe et particulière,
Plus les épitopes sont différents
Plus differents molecules HLA
Differents TCR
Diffrenrs BCR differents Ig
Donc Plus de réactivité immunologique
ÉPITOPES= DETERMINANTS ANTIGENIQUES
B. CONDITIONS DE L’ ANTIGENE
NOTION D’ANTIGÈNES, ÉPITOPES ET HAPTÈNES
1 Ag = n épitopes: Antigénique et immunogène
Haptène: 1 épitope antigénique mais pas immunogène
(c’est en quelque sorte un épitope isolé)
Haptène + protéine dite "porteuse" :
devient immunogène
Notion de Super Ag
Certaines bactéries mycoplasmes ou virus produisent de superantigène stimule un très grand
nombre de lymphocytes qui produisent une énorme quantité de cytokines.
Elles peuvent mettre en péril la vie du patient
Des épitopes T et des épitopes B
Réactivité T et B vis à vis d’un Ag natif
Epitope linéaire Epitope conformationnel
Germe Extracellulaire
Germe Intracellulaire
Restreinte par le HLA
Réactions croisées
Un anti épitope :
3 réagira avec X et Y
Un anti épitope :
2 sera spécifique de X
4 sera spécifique de Y
6 sera spécifique de Z
Un anti épitope :
5 réagira avec Z
mais peut être aussi avec X et Y
Donc un apparent manque de spécificité
(c’est la réaction croisée)
Que voit l’anticorps ?
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Cour 5 les cytokines , les antigènes

  • 1. LES CYTOKINES LES ANTIGENES KERBOUA K. Corresponding: K.K.Eddine@gmail.com DEUXIEME ANNEE DE MEDECINE DENTAIRE DE L’UNIVERSITE D’ORAN
  • 2.
  • 4.
  • 5. Les Réponses immunes l’innée ou naturelle IMMEDIATE l’adaptative ou acquise portant LA MÉMOIRE immunologique complement Toll-like receptor Neutrophils Macrophages ODONTOBLASTES Defensines Molecules micobicides Lymphocyte T Lymphocyte BOrganes lymphoïdes Secondaires Cellules Presentatrices d’Antigenes La communication Les cytokines
  • 6. roulement arrêt passage tissulaire Migration : PYROGENE
  • 7. Immunité Innée: Première Barriere de l’Intégrité de l’Organisme polynucléaires Neutrophiles (PNN) NON SOI un pathogène invasif SOI MANQUANT une cellule anormale (“ stressé ”) Virus, Oncogene lymphocytes NK DÉFENSE ELIMINATION Macrophages DETECTION Cellules dendritiques débris autologues SOI ALTERESIGNAL DE DANGER 1ere bariere chimiokines Cytokines TH17 TH1 TH2 Le chef d’orchestre de l’Immunité adaptative Fonctions des cellules Immunes Innées 1. Eliminer le danger 2. Décoder le danger (TLR) 3. Orienter les défenses adaptatives LT CD4+
  • 9. I- DÉFINITIONS ET NOMENCLATURE DÉFINITIONS Ce sont des PROTEINES non spécifiques de l'antigène qui peuvent avoir une ou plusieurs sources cellulaires et une ou plusieurs cibles. NOMENCLATURE leur attribuent un numéro, nous en sommes à l’IL-35 par ordre de decouverte. Pour des raisons historiques, un certain nombre de cytokines dérogent à la règle commune et ont conservé leur dénomination initiale qui le plus souvent renvoie à leur fonction: 1. Les TNF 2. des interférons, capable de bloquer une infection virale, 3. certains facteurs de croissance hématopïétique comme les GM-CSF, M-CSF et G-CSF Contrairement aux hormones dont le taux de sécrétion est continu, les cytokines ne sont pas produites par des cellules au repos. Leur synthèse nécessite un signal d'activation.
  • 10. II - PROPRIÉTÉS GÉNÉRALES DES CYTOKINES 1 - SÉCRÉTION Ce sont des glycoprotéines de FAIBLE poids moléculaire (compris entre 8 et 50 kD). Les cytokines sont produites pendant les phases effectrices de l'immunité naturelle et adaptative et servent à MÉDIER et RÉGULER les réponses immunitaires et inflammatoires. Certaines jouent aussi un rôle très important en tant que FACTEUR DE CROISSANCE. La sécrétion est BRÈVE ; elle se produit de novo, généralement à courte distance. De nombreuses cytokines sont produites par plusieurs types de cellules : par exemple l'IL-6 est produite par les macrophages et les lymphocytes T.
  • 11. Un stimulus Cellule productrice de cytokine Recepteur Cellule cible Effet Biologique 2 - MODE D'ACTION On décrit TROIS modes d'action aux cytokines: 1. activité autocrine, lorsque la cytokine agit localement sur des cellules du même type que la cellule productrice 2. activité paracrine, lorsque la cytokine agit localement sur un autre type cellulaire que la cellule productrice 3. activité endocrine, lorsque la cytokine agit à distance sur sa cellule cible. Proliferation des LT Aide des LT au LB Inflammation
  • 12. macrophage IL12 TH1 IFNγ Activation des macrophages BA C D 1. Les cytokines influencent souvent la synthèse d'autres cytokines : on parle de "CASCADE" des interleukines. 3 - CARACTERISTIQUES Effet Biologique
  • 13. La deuxième propriété qui en découle est la redondance des cytokines : des CYTOKINES DIFFÉRENTES peuvent avoir des ACTIONS IDENTIQUES. LB Mastocytes IL4 TH2 Proliferation cellulaire 2. le pléiotropisme Proliferation cellulaire TH2 3. La redondance Proliferation cellulaire LB 1. EFFETS BIOLOGIQUES VARIÉS, au sein D’UN MÊME TYPE CELLULAIRE : signaux de prolifération, de différenciation, d’activation. 2. MÊME EFFET BIOLOGIQUE sur PLUSIEURS TYPES CELLULAIRES
  • 14. 3. La synergie IL4 IL5 Proliferation cellulaire Secretion des IgE 4. L’antagonisme TH2 TH1 IFNγ IL4 Secretion des IgG3 1. Une COMBINAISON de cytokines produit un effet plus important quela somme des effets de chacune d'elles, c'est-à-dire qu'il y a synergie, 2. Provoque une réponse qu'aucune des cytokines impliquées ne peut induire par elle-même. TH2
  • 15. Signal Intracellulaire III - RÉCEPTEURS Les effets biologiques des cytokines sont fonction de 1. leur liaison à des récepteurs SPÉCIFIQUES présents sur les cellules et à 2. leur CONCENTRATIOn obtenue dans le voisinage des cellules-cible. Les récepteurs de cytokines sont des COMPLEXES membranaires multiprotéiques constitués de plusieurs chaînes (deux à trois) : 1. une chaîne qui confère L'AFFINITÉ ET LA SPÉCIFICITÉ de la liaison cytokine-récepteur, 2. une chaîne qui permet LA TRANSDUCTION DU SIGNAL, et qui dans certains cas peut être commune à plusieurs récepteurs de cytokines apparentées.
  • 16. 1- LES SEPT FAMILLES DE RÉCEPTEURS Pour une cytokine donnée l'expression de son récepteur spécifique sur différents types cellulaires est le plus souvent la règle et explique le pléïomorphisme de ses activités. type I type III Récepteurs des chimiokines Immunoglobulines type II IL-17 R Les récepteurs des cytokines sont regroupés en 07 grandes familles. récepteurs des hématopoïétines récepteurs des interférons l’IL-10 récepteurs du TNF type IV l’IL-1 activité tyrosine kinase intrinsèque traffic cellulaire
  • 17. 2 – TRANSDUCTION DU SIGNAL 1 – Tyrosine kinase 2 - STAT La fixation d’une cytokine à son récepteur va aboutir in fine à LA TRANSCRIPTION d’un certain nombre de gènes et à LA SYNTHÈSE de protéines qui vont être responsables des activités biologiques de la cytokine. Famille JAK (Janus kinase, ou Just Another Kinase) La résultante de l’activation des JAK est LA PHOSPHORYLATION sur un résidu tyrosine de facteur de transcription protéique appelés STAT (pour Signal Transducers and Activators of Transcription Le passage du message de la membrane (récepteur) au noyau se fait par UNE CASCADE DE PHOSPHORYLATION de substrats intracytoplasmiques conduisant à des facteurs de transcription. Les STAT phosphorylés sont alors capables de s’associer sous forme d’homo- ou d’hétérodimères capables de se TRANSLOQUER DANS LE NOYAU
  • 18. INFECTIONS SEVERES (Candidose Severe lors d’un SCID) PROBLEME DE SIGNALISATION (deficit en chaine γ) Pléïotropie et spécificité d’action en fonction de la cellule cible: On voit donc que la multiplicité des voies de transduction du signal mis en jeu par la fixation d’une cytokine à son récepteur génère une certaine flexibilité et aboutit, selon les différents gènes activés, à des EFFETS BIOLOGIQUES VARIÉS, au sein d’un même type cellulaire : signaux de prolifération, de différenciation, d’activation. Multitude de JAK Multitude de STAT Combinaison= pleitropisme JAK x STAT z JAK y STAT N
  • 19. IV - CLASSIFICATION FONCTIONNELLE DES CYTOKINES 1. GÉNÉRALITÉS La liaison d'une cytokine à son récepteur spécifique peut entraîner DIFFÉRENTS TYPES DE RÉPONSE selon la cellule, son degré d'activation et son degré de différenciation : Ceci explique la survenue d’effets contradictoires sur un même type cellulaire en réponse à une même cytokine. Différentes classifications des cytokines existent : nous adopterons une classification basée sur le TYPE DE RÉPONSE dans laquelle sont impliquées ces médiateurs, en distinguant : 1. les cytokines des réponses immunitaires, comprenant la quasi-totalité des interleukines, mais aussi l'interféron gamma (IFNγ) et les deux formes de facteurs de nécrose des tumeurs (TNF). 2. les cytokines anti-virales comprenant les interférons α et β(IFN α et β) 3. les cytokines de l'inflammation et de la fibrose dont certaines sont pro- inflammatoires (IL-1, TNF, IL-6), d'autres anti-inflammatoires et/ou fibrosantes (IL-1-RA, IL-10, transforming growth factor béta [TGFβ]). 4. les cytokines de l'hématopoïèse comprenant les différents facteurs de croissance (CSF pour "colony stimulating factors"), le stem cell factor (SCF), mais aussi l'IL-3, l'IL-5 et l'IL-7. 5. les chimiokines impliquées dans le recrutement des cellules vers le site du conflit et des tissus lymphoïdes.
  • 20. 1. LES CYTOKINES DES RÉPONSES IMMUNITAIRES Description: 1. Sous-populations de lymphocytes T CD4: Th1, Th2, TH17 et T regulateurs Le lymphocytes T auxiliaire (helper) T CD4 est le pivot, le chef d'orchestre de la réponse immunitaire. Il en existe Plusieurs sous-populations selon un profil distinct des cytokines produites qui gouvernent différents types de réponse immunitaire. On s’intersse uniquement aux TH1, TH2 et TH17 Le lymphocyte T CD4 naïf est activé par l'antigène via les liaisons établies au contact de la dendritique au niveau du TCR/CD3 et du CD28. Cette activation requiert la sécrétion par la CPA d'IL-10 et d'IL-12. Les sous-populationsTH1/TH2 dériveraient d'une population primitive dite TH0, produisant à la fois de l'IL-2, de l'IFNγ, de l'IL-4 et de l'IL-5. 1. Ensuite, les lymphocytes TH2 le sont par la sécrétion d'IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 et d'IL-13. 2. Les lymphocytes TH1 sont caractérisés par la sécrétion d'IL-2, IFNγ et de TNF, 3. Les lymphocytes TH17 sont caractérisés par la sécrétion d'IL-17, immunité des muqueuses, 4. Les lymphocytes T regulateurs sont caractérisés par la sécrétion d'IL-10 et TGFβ, pour arreter la reponse immune une fois l’agresseur est elimine, Il n’existe PAS de marqueurs phénotypiques exclusifs pour chaque population: LT CD4 à TCRβ CD3+. C’est l’expressions préférentielles de certains récepteurs de cytokines ou chimiokines qui definit la sous population
  • 21.
  • 22. IgA IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 IL-13. IL-2, IFNγ TNF IL-17 IL-10 et TGFβ Granulome Tuberculoide Lepre Ulcerations orales du Lupus Polyarthrite Rhumatoide
  • 23. Une réponse immunitaire est dite TH1 lorsque ce sont les lymphocytes T CD4 TH1 qui PRÉDOMINENT sur les lymphocytes T CD4 TH2, et réciproquement. Cette dichotomie TH1/TH2 est exclusive chez la souris, mais pas aussi formelle chez l'homme Il existe une régulation RÉCIPROQUE NÉGATIVE entre les réponses TH1 et TH2. 1. L’IFNγ inhibe la prolifération des cellules TH2. 2. A l’inverse l’IL-4 et l’IL-10 produites par les lymphocytes TH2 inhibe la synthèse des cytokines par les cellules TH1, essentiellement par l’intermédiaire de leur action sur les cellules présentatrices d’antigènes. La différenciation dans les tissus du lymphocyte T CD4 TH0 vers l'une ou l'autre voie est conditionnée par son CONTACT PRÉCOCE avec des cytokines inductrices : IL-12 pour les TH1 et IL-4 pour les TH2. Différenciation Th1/Th2: IL-2 1. L'IL-2 est LE PRINCIPAL facteur de croissance AUTOCRINE des lymphocytes T et indirectement de la sécrétion de l'interféron γ et de la lymphotoxine (LT). 2. L'IL2 augmente la croissance et l'activité des cellules NK. 3. C'est également un facteur de croissance pour les lymphocytes B, mais elle ne provoque pas le switch.
  • 24. 2. Immunité à médiation cellulaire A. cytotoxicité cellulaire 1 - IFN γ ou de type II : TCD4 TH1 Elle se présente sous DEUX ASPECTS, selon que le lymphocyte T CD4 COOPÈRE avec un lymphocyte T cytotoxique CD8 ou un macrophage. Elle permet à l'organisme de se débarrasser des cellules infectées par des virus, des cellules allogéniques (rejet de greffes) et des cellules tumorales. L'activation des lymphocytes T CD8 génère des lymphocytes T cytolytiques (CTL). Les principales cytokines impliquées dans l'induction sont 1. l'IL-2, l'IFNγ produites par le lymphocyte T CD4 TH1, 2. l'IL-12 produite par le macrophage 3. et le TNFα produit par les deux types cellulaires. Les CTL à leur tour produisent des cytokines (IFN, TNF)qui participent directement ou indirectement aux actions anti-virales ou anti-tumorales. Ses actions sont anti-virales et anti-prolifératives. C'est un activateur puissant des monocytes macrophages : on lui a donné également le nom de MAF (Macrophage Arming Factor) surtout pour tuer des germes intracellulaires. Il augmente l'expression des molécules HLA de classe I et de classe II. A. cytotoxicité cellulaire B. réponse macrophagique
  • 25. 3 - TNF 1. A faible concentration, le TNF augmente l'adhésion des endothéliums vasculaires aux leucocytes, il active les neutrophiles, C'est le médiateur principal des réponses de l'hôte vis-à-vis des bactéries Gram - dont les composants actifs sont les lipopolysaccharides (endotoxines). 2. A plus fortes doses, et après passage dans le sang, il entraîne LA FIÈVRE (par les prostaglandines synthétisées par les cellules hypothalamiques), il augmente la sécrétion de l'IL1 et d'IL6 dans la circulation, il induit l'apparition des protéines dites de la phase aiguë dont la CRP B. réponse macrophagique 1 - IL-1 (la cytokine pyrogene) 2 - IL-6 Le macrophage a pour cible des pathogènes intra-cellulaires et nécessite l'aide du lymphocyte T CD4 Th1. A fortes doses : ils sont responsables de la fièvre, l'augmentation des protéines dela phase aiguë (CRP) L'IL-6 est le prototype des cytokines multifonctionnelles. 1. Elle est principalement produite par les monocytes, mais aussi par les cellules T et B, endothéliums vasculaires, fibroblastes. L'IL-1 et le TNF sont de puissants inducteurs de la sécrétion d'IL-6. 2. Un facteur de différenciation terminale et de maturation des lymphocytes B. 3. L'IL-6 fait synthétiser par les hépatocytes plusieurs protéines plasmatiques de la phase aiguë : CRP, haptoglobine, fibrinogène.
  • 26. 3 - Immunité à médiation humorale Elle est supportée par les cytokines de type TH2. 1. L'activation du lymphocyte B mature naïf: obtenu par L'IL-4 et l'IL-10 2. La prolifération plasmocytaire: L'IL-6, surtout produite par les macrophage 1. C'est en outre le facteur de croissance des éosinophiles. 2. L'IL-5 est également un facteur de croissance et de différenciation sur la lignée B, favorisant plutôt la synthèse de l'IgA. IL-5 capables d'INHIBER spécifiquement la synthèse d‘IFN γ, des cytokines proinflammatoires et la fonction des cellules présentatrices d'antigène. Sur la lignée B, cette cytokine INDUIT la DIFFÉRENCIATION TERMINALE en plasmocytes et un taux de SYNTHÈSE d'immunoglobulines élevé. IL-10 Avec l'IL-10, c'est l'une des cytokines produites par les sous-populations de lymphocytes T régulateurs. C'est une sorte d'anti-cytokine car il INHIBE L'ACTIVATION des lymphocytes T, l'activation des macrophages. TGF β C'est l'interleukine de l'hypersensibilité immédiate ou dite de type I. IL-4 Secretion des IgE Dans les organes lymphoides secondaires c'est le type de cytokines produite qui oriente la commutation : IL-4 et IL-13 vers les IgE et les IgG4 ; TGFβ et IL-10 vers les IgA ; IL-10 vers les IgG1 et IgG3
  • 27. 2 . CYTOKINES ANTI-VIRALES Interférons de type 1 (IFNα et β) Elles comprennent les interférons de type 1 et l'IL-16 1. Leur principale fonction est d'induire un état de résistance à la multiplication virale. 3. Ils augmentent le potentiel lytique des cellules NK 4. Ils augmentent l'expression des molécules HLA de classe I, préparant les cellules à l'action des lymphocytes T CD8 cytotoxiques. 2. Ils inhibent également la prolifération cellulaire. 3. CYTOKINES STIMULANT L'HÉMATOPOÏÈSE Il s'agit des CSF, c'est-à-dire des Colony Stimulating Factors, médiateurs contrôlant la différenciation et la maturation des cellules souches hématopoiétiques aussi bien dans LA MOELLE qu'EN PÉRIPHÉRIE.
  • 28. 4. CHIMIOKINES Les chimiokines sont des médiateurs de l'inflammation de faible poids moléculaire définis par leur capacité à recruter des cellules immunocompétentes selon un gradient chimiotactique. Elles exercent cette fonction par liaison à des récepteurs spécifiques. Le site de liaison au récepteur est dans leur région N-terminale : en fonction du nombre d'acides aminés présents entre deux résidus cystéine conservés dans cette région, on distingue quatre familles de chimiokines, dont deux principales : - la famille des CXC-chimiokines, dont le chef de file est l'IL-8, produite principalement par les monocytes/macrophages -la famille des CC-chimiokines qui exercent leur pouvoir attractif sur de nombreuses cellules, à l'exclusion des polynucléaires. CCR7 Cellules dendritique voilées Organe lymphoïde secondaire La zone T de l’OL IIaire
  • 29. LES ANTIGENES KERBOUA K. Corresponding: K.K.Eddine@gmail.com DEUXIEME ANNEE DE MEDECINE DENTAIRE DE L’UNIVERSITE D’ORAN Joseph Meister
  • 30. mycoplasmes Flagelline Bacteries G+ Bacteries G- Bacteries Virus a ADN Virus a ARN LPSAcide techoique Flageles lipopeptide AND CpG ARN Simple Brin Double Brin TLR 6 TLR 1TLR 2 TLR 4TLR 5 TLR 9 TLR 7 TLR 8 TLR 3 IMMUNIT INNEE REPONSES Interactions PRR-PAMPS 1. Phagocytose 2. Cytokines
  • 31. Signal Specifique + Signaux de costimulation Activation de l’Immunite adaptative L’appretement (Processing) Immunogénicité Signal de danger IMMUNIT ADAPTATIVE MEMOIRE IMMUNOLOGIQUE
  • 32. • La RECONNAISSANCE par le système immunitaire peut aboutir à une : 1. Réponse humorale (ou réponse B ou sérique ou Ac) 2. Réponse cellulaire (ou réponse T). 3. Tolérance •Definition Uniquement définition fonctionnelle Acronyme ANTIcorps GÉNÉrateur = Antigène= Substance capable d’entrainer la formation d’Ac IMMUNOGÉNICITÉ ET ANTIGÉNICITÉ Immunogénicité: in vivo: Capacité à DÉCLENCHER une réponse immune Antigénicité : (in vivo et in vitro): Aptitude à être RECONNU par un effecteur de la réponse immune
  • 33. 1. Rôle de LA VOIE D'INOCULATION dans l’immunogénicité En général (mais il y a toujours des exceptions) 1. Sur la peau : 2. Sous la peau (SC) : 3. Dans le muscle (IM) : 4. En IV : 5. Per OS : La meilleure: c’est celle qui favorise la rencontre entre antigène et CPA 2. Réponse Immune en fonction de LA DOSE D'ANTIGÈNE administré +++++ ++++ ++ +/- (sauf si virus vivant à tropisme digestif) +/- PARAMETRES DU POUVOIR IMMUNOGENE La notion d'immunogénicité est RELATIVE : il faut toujours la définir par rapport à UN HÔTE déterminé et des CONDITIONS EXPÉRIMENTALES choisies. A. CONDITIONS EXPÉRIMENTALES OU DE VACCINATION
  • 34. 1. GROUPE CMH DU RÉPONDEUR (HLA chez l’homme) Les 3 enfants ont les mêmes capacités fonctionnelles de production des anticorps. La différence observée est due à des différences de CAPACITÉ DE PRÉSENTATION DE L’ANTIGÈNE au système immunitaire, donc en amont de la production. ENFANT TRES MALADE ENFANT MALADE ENFANT SAIN notion de bons et mauvais répondeurs On ne peut parler de l'antigénicité d'une molécule donnée qu'en référence à un organisme receveur. B. CONDITIONS DE L’ HÔTE
  • 35. 1. Rôle de la TAILLE DE L’AG Plus une molécule est grosse, PLUS ELLE A DE CHANCES de présenter des particularités reconnaissables par le lymphocyte T ou le B et donc d’être un antigène 2. Le NOMBRE D’ÉPITOPES par molécule d’antigène Plus la molécule est complexe et particulière, Plus les épitopes sont différents Plus differents molecules HLA Differents TCR Diffrenrs BCR differents Ig Donc Plus de réactivité immunologique ÉPITOPES= DETERMINANTS ANTIGENIQUES B. CONDITIONS DE L’ ANTIGENE
  • 36. NOTION D’ANTIGÈNES, ÉPITOPES ET HAPTÈNES 1 Ag = n épitopes: Antigénique et immunogène Haptène: 1 épitope antigénique mais pas immunogène (c’est en quelque sorte un épitope isolé) Haptène + protéine dite "porteuse" : devient immunogène
  • 37. Notion de Super Ag Certaines bactéries mycoplasmes ou virus produisent de superantigène stimule un très grand nombre de lymphocytes qui produisent une énorme quantité de cytokines. Elles peuvent mettre en péril la vie du patient Des épitopes T et des épitopes B
  • 38. Réactivité T et B vis à vis d’un Ag natif Epitope linéaire Epitope conformationnel Germe Extracellulaire Germe Intracellulaire Restreinte par le HLA
  • 39. Réactions croisées Un anti épitope : 3 réagira avec X et Y Un anti épitope : 2 sera spécifique de X 4 sera spécifique de Y 6 sera spécifique de Z Un anti épitope : 5 réagira avec Z mais peut être aussi avec X et Y Donc un apparent manque de spécificité (c’est la réaction croisée)
  • 40. Que voit l’anticorps ? Anticorps specifiqueAnticorps Croisant