Escalade ou Induction
L. Suchet
Cala Rossa 12 Avril 2015
Définitions
• Induction: Traitement puissant, d’une durée
limitée dans le temps, suivi d’un traitement
d’entretien (oncolo...
Induction
• Seuls deux produits relèvent de l’induction:
Mitoxantrone et Alemtuzumab
• Critères: modifier profondément l’i...
Evolution long terme induction
Mitoxantrone1 Alemtuzumab2
Nb de patients 100 87
Age à M0 32,5 33
EDSS à M0 4,1 3,6
TAP ini...
Evolution long terme induction
Mitoxantrone1 Alemtuzumab2
Nb de patients 100 87
Durée du suivi 5 ans 6 ans
EDSS à M0 4,1 3...
Critères d’induction première
• Forme rémittente pure
• Age inférieur à 40 ans
• Maladie hautement active, ≥ 2 poussées/1 ...
Quel traitement d’entretien ?
• Mitoxantrone / IFN β : essai randomisé, 6 mois
d’induction; supériorité induction
Mitoxant...
Induction sécurité
Mitoxantrone
Nombre patients français 802
Dose cumulative moyenne 72g/m2
Suivi de la cohorte 5354 patie...
Induction sécurité
CARE-MS I + CAMMS 223 :
Patients naïfs1,a
CARE-MS II : Patients en échec
de traitement de fond2
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3 levels
Escalade
Quand traiter ?
Bates et al Neurology January 4, 2011 vol. 76 no. 1 Supplement 1 S14-S25
Les patients qui voient leur charge lésionnelle augmenter rapidement durant les 5 premières années
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Quand traiter ?
Rappel des Indications
SCI Forme
Aggressive
Critères
Poussées
Classe ATC Prix/an
Avonex Oui >2/3ans L03AB07 >10000
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Principales Surveillances
IFN AG DMF Teriflunomide
NFS 3 à 6 mois -
6 mois
(lymphocytes)
ALD
Bilan
hépatique
3 à 6 mois -
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Fingolimod Natalizumab Alemtuzumab Mitoxantrone
NFS 3 à 6 mois Régulier 1mois/48 mois Perf/3mois/5ans
Bilan
hépatique
3 à ...
Dans quel ordre traiter ?
• Il n’y a bien sûr pas de réponse
• Le patient est l’élément central de la décision
• Il faudra...
Un peu de statistiques
• Risque Relatif (RR)=
𝑅𝑖𝑠𝑞𝑢𝑒 𝐺𝑟𝑜𝑢𝑝𝑒 𝐸𝑥𝑝𝑜𝑠é
𝑅𝑖𝑠𝑞𝑢𝑒 𝐺𝑟𝑜𝑢𝑝𝑒 𝐶𝑜𝑛𝑡𝑟ô𝑙𝑒
• Réduction Risque Relatif (RRR)...
RRR / RRA
RRR % TAP Placebo RRA NST
IFN-β1b Pivot 34 1,27 0,43 2,3
GA Pivot 29 0,84 0,24 4,1
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Petit cours de classification ATC
SCI Forme
Aggressive
Critères
Poussées
Classe ATC Prix/an
Avonex Oui >2/3ans L03AB07 >10...
Classification ATC
Les substances actives sont divisées en différents
groupes selon l'organe ou le système sur lequel ils
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Classification ATC (2)
La classe L:
L01: anticancéreux, cytotoxiques
L02: hormones à visée anticancéreuse
L03: La terminol...
Classification ATC (3)
La catégorie L03:
On y retrouve donc les IFN en L03AB, le glatiramer en L03AX
(mode d’action inclas...
Classification ATC (4)
La catégorie L04:
L04AA: teriflunomide, leflunomide, fingolimod, alemtuzumab,
natalizumab, mycophen...
Les inclassables: N07
Classification ATC (5)
N07XX: riluzole, fampridine, tetrabenazine, laquinimod, DMF…
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Est-ce que mon traitement marche ?
Le Calme annonciateur…
215 patients sur une cohorte de 2200 (Comprehensive Longitudinal Investigation of
Multiple Sclerosi...
L’IRM compte !
L’IRM compte !
Les principaux facteurs prédictifs de changements
cognitifs sur 7 ans sont les atteintes diffuses
cérébrales au début du s...
Méta analyse sur treize essais (>13,500 RRMS patients). Les effets des traitements sur la
progression du handicap étaient ...
La première année compte !
La première année compte !
Et le Cognitif et l’Atrophie?
Troubles cognitifs précoces prédictifs de progression
du handicap à long terme
Deloire M, et...
Les lésions de la substance grise corrélées à la progression
du handicap à long terme
Filippi M, et al. Neurology 2013.
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Test de dépistage rapide
SDMT
Fait partie de la Batterie BICAMS ( Langdon
et al Mult Scler 2012 Jun;18(6):891-8 )
avec la ...
Test de dépistage rapide
CSCT: version informatisée du SDMT sans effet retest
Quand envisager un changement ?
Critères de Rio (modifiés)
Sormani, M. P. & De Stefano, N. (2013) Defining and scoring response to IFN-β in multiple scler...
La peur de la non compliance
• Paradoxalement l’arrivée des comprimés a fait
craindre une baisse de la compliance.
• Peur ...
Compliance aux injectables
Remington et al, Int J MS Care 2013;15;36-45
Agashivala et al BMC Neurology 2013,13:138
Bergvall et al J Med Econ. 2014 Oct;17(10):696-707
• 80% des jours bien pris po...
Les Messages
• Escalade pour la majorité
• Pas d’organigramme décisionnel possible
• L’IRM se surveille ++ annuellement
• ...
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Escalade ou induction dans la SEP

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Escalade ou induction dans la SEP

  1. 1. Escalade ou Induction L. Suchet Cala Rossa 12 Avril 2015
  2. 2. Définitions • Induction: Traitement puissant, d’une durée limitée dans le temps, suivi d’un traitement d’entretien (oncologie) (step down therapy) • Escalade: débuter par des traitements moins actifs (plus sûrs?) et changer en cas de réponse suboptimale (vers des traitements plus difficiles, plus actifs ?) (step up therapy) Edan, Le Page, CNS Drugs (2013) 27:403–409
  3. 3. Induction • Seuls deux produits relèvent de l’induction: Mitoxantrone et Alemtuzumab • Critères: modifier profondément l’immunité (‘reset immunologique’) et action rémanente • Problème de l’alemtuzumab: pas de fin actuellement bien définie du traitement, donc quid de l’induction ?
  4. 4. Evolution long terme induction Mitoxantrone1 Alemtuzumab2 Nb de patients 100 87 Age à M0 32,5 33 EDSS à M0 4,1 3,6 TAP initial 3,3 1,78 1: Le Page et al; JNNP 2007;62:112-118 2: Tuohy et al; JNNP online 21 mai 2014
  5. 5. Evolution long terme induction Mitoxantrone1 Alemtuzumab2 Nb de patients 100 87 Durée du suivi 5 ans 6 ans EDSS à M0 4,1 3,6 EDSS final 3,8 3,6 % patients EDSS ≤ initial 60 67,8 Réduction TAP -88% -90% 1: Le Page et al; JNNP 2007;62:112-118 2: Tuohy et al; JNNP online 21 mai 2014
  6. 6. Critères d’induction première • Forme rémittente pure • Age inférieur à 40 ans • Maladie hautement active, ≥ 2 poussées/1 an • Poussée sévère entraînant un EDSS ≥ 4 • Aggravation de l’EDSS due aux poussées (augmentation de 2 ou plus points dernière année) • Deux ou plus lésions Gd+ sur IRM récente
  7. 7. Quel traitement d’entretien ? • Mitoxantrone / IFN β : essai randomisé, 6 mois d’induction; supériorité induction Mitoxantrone Vs SMD. Effet supérieur si EDSS < 4. (Edan et al JNNP 2011;82:1344-50) • Mitoxantrone / GA: 3 mois d’induction. (Vollmer et al Mult Scer 2008;14(5):663-70) • Pas de donnée pour Alemtuzumab • Pas de donnée pour entretient par per os
  8. 8. Induction sécurité Mitoxantrone Nombre patients français 802 Dose cumulative moyenne 72g/m2 Suivi de la cohorte 5354 patients-années Insuffisance cardiaque aigue 0,1 % Leucémie 0,25% Aménorrhée (âge dépendant) 17,3% Stérilité (femme) 4,5% après 25 ans Le Page et al Mult Scler 2011;17:867-75
  9. 9. Induction sécurité CARE-MS I + CAMMS 223 : Patients naïfs1,a CARE-MS II : Patients en échec de traitement de fond2 Evénements indésirables (EIs) IFNB-1a SC (n=294) Alem 12 mg (n=483) IFNB-1a SC (n=202) Alem 12 mg (n=435) EIs (% patients) 94,6% 96,7% 94,6% 98,4% EIGs (% patients) 16,0% 17,1% 21,8% 19,5% Risques identifiés Réactions liées à la perfusion — 91,7% — 90,3% Evénements thyroïdiens 5,4% 17,4% 5,0% 15,9% Purpura Throbopénique Immunologique (PTI)3,4 0 1,0% 0 0,9% Glomérulonéphrites 0 0 0 0,2% Infections graves 0,7% 1,9% 1,5% 3,7% • Profil de tolérance identique chez les patients naïfs et chez les patients en échec d’un traitement de fond • EIs dans l’étude d’extension ont été de nature et de sévérité similaires 2. Cohen JA et al. Lancet 2012;380:1819-28; 3.Coles AJ et al. Lancet 2012;380:1829-39; 4. Fox E et al. AAN 2013, S41.001.
  10. 10. 3 levels Escalade
  11. 11. Quand traiter ? Bates et al Neurology January 4, 2011 vol. 76 no. 1 Supplement 1 S14-S25
  12. 12. Les patients qui voient leur charge lésionnelle augmenter rapidement durant les 5 premières années après un SCI ont davantage de risque d’évoluer vers une forme SP MedianT2 lesion volume (T2LV) (cm3) over time for patients groups. Bars show Inter-quartile range; Numbers of patients with clinically isolated syndrome shown by open triangles, with relapsing remitting MS shown by open diamond and secondary progressive MS by filled diamond. Fisniku et al., 2008 Quand traiter ?
  13. 13. Quand traiter ?
  14. 14. Rappel des Indications SCI Forme Aggressive Critères Poussées Classe ATC Prix/an Avonex Oui >2/3ans L03AB07 >10000 Aubagio ** L04AA31 >10000 Betaferon Oui 2/2ans L03AB08 >10000 Copaxone Oui 2/2ans L03AX13 >10000 Elsep Oui(1) Cf (1) L01DB07 ? Gilenya Oui(1) Cf (1) L04AA27 >23000 Lemtrada Oui(1) Cf (1) L04AA34 ? Rebif Oui 2/2ans L03AB07 >10000 Tecfidera ** ? N07XX09 ? Tysabri Oui(1) Cf (1) L04AA23 >25000 SCI: médicament est indiqué chez les patients ayant présenté un seul événement démyélinisant et qui sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie = Critères anciens !!! (1): 1 poussée +/- critères IRM sous traitement/an, 2 poussées/an sans traitement (Elsep: 2 poussées + Gd) **: critères 2010, donc certains sont SCI...
  15. 15. Principales Surveillances IFN AG DMF Teriflunomide NFS 3 à 6 mois - 6 mois (lymphocytes) ALD Bilan hépatique 3 à 6 mois - 3 mois Puis 6 mois 15j x 6mois Puis 8 semaines Proteinurie - - 1 an - Beta HCG - - - Avant Neuropathies - - - 2,2% PA - - - + Vaccins - - ? Vivants
  16. 16. Fingolimod Natalizumab Alemtuzumab Mitoxantrone NFS 3 à 6 mois Régulier 1mois/48 mois Perf/3mois/5ans Bilan hépatique 3 à 6 mois Régulier ? 15j x 6mois Puis 8 semaines Spécifique FO 4 mois/PA - Creat mensuelle Proteinurie TSH / 3 mois FeVG 5 ans Beta HCG Avant Avant Avant Avant/Après Instauration HDJ (cœur) HDJ Hospitalisation HDJ Vaccins/Sérol VZV/Vivants Virus JC VZV avant/ Vivants Vivants Principales Surveillances
  17. 17. Dans quel ordre traiter ? • Il n’y a bien sûr pas de réponse • Le patient est l’élément central de la décision • Il faudra s’habituer au terme immunosuppresseur • Il faudra s’habituer à l’absence prouvée de supériorité • Halte aux analyses de sous groupe
  18. 18. Un peu de statistiques • Risque Relatif (RR)= 𝑅𝑖𝑠𝑞𝑢𝑒 𝐺𝑟𝑜𝑢𝑝𝑒 𝐸𝑥𝑝𝑜𝑠é 𝑅𝑖𝑠𝑞𝑢𝑒 𝐺𝑟𝑜𝑢𝑝𝑒 𝐶𝑜𝑛𝑡𝑟ô𝑙𝑒 • Réduction Risque Relatif (RRR): 1-RR • Risque Absolu: Incidence dans le groupe • Réduction de Risque Absolu(RRA): RA1-RA0 • Variation relative du Risque: 𝑅𝑅 − 1 𝑥100 • NST= 1 𝑅𝑅𝐴
  19. 19. RRR / RRA RRR % TAP Placebo RRA NST IFN-β1b Pivot 34 1,27 0,43 2,3 GA Pivot 29 0,84 0,24 4,1 IFN-β1a IM 32 0,82 0,29 3,4 IFN-β1a SC 32 1,28 0,42 2,4 Natalizumab 68 0,78 0,50 2 Fingolimod 54 0,40 0,22 4 Teriflunomide 32 0,54 0,17 5,9 DMF 47 0,36 0,19 5,3 Klawiter et al, Neurology 2009;73:984–990: The present efficacy of multiple sclerosis therapeutics Freedman et al, PND10, 17th Annual European Congress of the ISPOR, 2014
  20. 20. Petit cours de classification ATC SCI Forme Aggressive Critères Poussées Classe ATC Prix/an Avonex Oui >2/3ans L03AB07 >10000 Aubagio ** L04AA31 >10000 Betaferon Oui 2/2ans L03AB08 >10000 Copaxone Oui 2/2ans L03AX13 >10000 Elsep Oui(1) Cf (1) L01DB07 ? Gilenya Oui(1) Cf (1) L04AA27 >23000 Lemtrada Oui(1) Cf (1) L04AA34 ? Rebif Oui 2/2ans L03AB07 >10000 Tecfidera ** ? N07XX09 ? Tysabri Oui(1) Cf (1) L04AA23 >25000 4 Traitements en L03 4 Traitements en L04 1 traitement en L01 1 traitement en N07
  21. 21. Classification ATC Les substances actives sont divisées en différents groupes selon l'organe ou le système sur lequel ils agissent et leurs propriétés thérapeutiques, pharmacologiques et chimiques. Exemple de la metformine:
  22. 22. Classification ATC (2) La classe L: L01: anticancéreux, cytotoxiques L02: hormones à visée anticancéreuse L03: La terminologie n’est donc pas immunomodulateur L04: Agent qui supprime partiellement ou complètement un facteur du système immunitaire
  23. 23. Classification ATC (3) La catégorie L03: On y retrouve donc les IFN en L03AB, le glatiramer en L03AX (mode d’action inclassable précisément).
  24. 24. Classification ATC (4) La catégorie L04: L04AA: teriflunomide, leflunomide, fingolimod, alemtuzumab, natalizumab, mycophenolate mofetil L04AX: azathioprine, methotrexate L01DB07: mitoxantrone, anticancéreux, anthracyclines et apparentés
  25. 25. Les inclassables: N07 Classification ATC (5) N07XX: riluzole, fampridine, tetrabenazine, laquinimod, DMF… Catégorie des traitements totalement inclassables?
  26. 26. Est-ce que mon traitement marche ?
  27. 27. Le Calme annonciateur… 215 patients sur une cohorte de 2200 (Comprehensive Longitudinal Investigation of Multiple Sclerosis at Brigham and Women's Hospital (CLIMB)) ayant un suivi d’au moins 7ans. Evaluation sans traitement. ● 46 % NEDA + à 1 an ● 7.9% NEDA + à 7 ans NEDA à 2 ans prédictif à 78,3% d’une progression EDSS ≤0.5 à 7 ans Chaque année 30.6 à 42.9% de la cohorte avait soit une activité clinique soit une activité IRM Définition NEDA : - Pas de nouvelle T2 ou de lésion active - Pas de poussée - Pas de progression du handicap
  28. 28. L’IRM compte !
  29. 29. L’IRM compte !
  30. 30. Les principaux facteurs prédictifs de changements cognitifs sur 7 ans sont les atteintes diffuses cérébrales au début du suivi et la progression de l’atrophie cérébrale dans les 2 ans suivant le diagnostic MRI predictors of cognitive outcome in early multiple sclerosis Neurology 2011;1161-67 L’IRM compte !
  31. 31. Méta analyse sur treize essais (>13,500 RRMS patients). Les effets des traitements sur la progression du handicap étaient corrélés avec les effets sur l’atrophie (R(2)  = 0.48, p = 0.001) et les lésions actives (R(2)  = 0.61, p < 0.001). La correlation était meilleure si les deux effets IRM étaient atteints (R(2)  = 0.75, p < 0.001). L’IRM compte !
  32. 32. La première année compte !
  33. 33. La première année compte !
  34. 34. Et le Cognitif et l’Atrophie? Troubles cognitifs précoces prédictifs de progression du handicap à long terme Deloire M, et al. Mult Scler 2010. n = 46 patients atteints de SEP-RR diagnostiquée au cours des 6 mois précédents ; Âge moyen = 38, 6 ans (DS : 8,7) ; Femmes 78,2 % ; EDSS moyen à l’inclusion = 2.0 (0.0 à 5.5 ) Variable dépendante Variable indépendante p Modèle R2 Progression de l’EDSS > 5 ans Score SDMT à l’inclusion 0,0283 0,187 EDSS à l’inclusion 0,014 Âge lors du diagnostic 0,8367 Progression de l’EDSS > 7 ans Score SRT CLTR à l’inclusion 0,0494 0,165 EDSS à l’inclusion 0,0637 Âge lors du diagnostic 0,5151 Figure 12. Modèle de régression linéaire : les scores cognitifs à l’inclusion prédictifs de la progression de l’EDSS après 5 ans et 7 ans de suivi Au début de la maladie, les déficits de la mémoire verbale (évaluée par le score CLTR) et de la vitesse de traitement de l’information (évaluée par le score SDMT) sont prédictifs de la progression de l’EDSS après 5 ans et 7 ans d’évolution
  35. 35. Les lésions de la substance grise corrélées à la progression du handicap à long terme Filippi M, et al. Neurology 2013. n = 73 patients atteints de SEP (20 SCI, 34 SEP-RR, 19 SEP-SP) suivis pendant 13 ans (38) MTR : Rapport de transfert d’aimantation ; FSG : Fraction de la substance grise. Figure 18. Résultats de l’analyse par forêt aléatoire Après 13 ans de suivi, les lésions de la substance grise (évaluées par l’IRM de transfert d’aimantation et une mesure de l’atrophie) étaient le seul facteur prédictif du handicap (p < 0,01 ; C-index = 0,69) Et le Cognitif et l’Atrophie?
  36. 36. Test de dépistage rapide SDMT Fait partie de la Batterie BICAMS ( Langdon et al Mult Scler 2012 Jun;18(6):891-8 ) avec la California Verbal Learning test V2 et le Brief Visuospatial Memory Test – Revised Test de 90 sec: principalement vitesse de traitement de l’information
  37. 37. Test de dépistage rapide CSCT: version informatisée du SDMT sans effet retest
  38. 38. Quand envisager un changement ?
  39. 39. Critères de Rio (modifiés) Sormani, M. P. & De Stefano, N. (2013) Defining and scoring response to IFN-β in multiple sclerosis Nat. Rev. Neurol. doi:10.1038/nrneurol.2013.146 Score modifié ≥ 2: 65% de risque de progression du handicap Sormani et al Mult Scler 2013 Apr;19(5):605-12
  40. 40. La peur de la non compliance • Paradoxalement l’arrivée des comprimés a fait craindre une baisse de la compliance. • Peur du non contrôle?
  41. 41. Compliance aux injectables Remington et al, Int J MS Care 2013;15;36-45
  42. 42. Agashivala et al BMC Neurology 2013,13:138 Bergvall et al J Med Econ. 2014 Oct;17(10):696-707 • 80% des jours bien pris pour fingolimod • 60 à 70% pour les injectables (1900 patients rétrospectifs) Bergvall données comparables (3750 patients rétrospectifs) Taux de discontinuation de 28% fingolimod contre 40% environ injectables Compliance: les per os font bien aussi
  43. 43. Les Messages • Escalade pour la majorité • Pas d’organigramme décisionnel possible • L’IRM se surveille ++ annuellement • Penser au cognitif comme indice supplémentaire • Une minorité est redevable d’une induction (RCP)
  44. 44. Pour avoir ce diaporama http://goo.gl/ObSNFD

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