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Un bref historique de la maladie de Lyme
et un examen des essais cliniques réalisés
aux États-Unis
Centre de recherche sur les maladies transmises par les
tiques et la maladie de Lyme de l’Université Columbia
Brian A. Fallon, M.D.
Changements apportés à la suite de la
discussion
 À la diapositive 6: Suppression d’une phrase
sur les antibiotiques et remplacement par ce
qui suit : « Dr Alan Barbour a développé une
culture et un test sérologique pour la maladie
de Lyme ».
 À la diapositive 8: Correction de la date du
troisième essai clinique (remplacement de
2007 par 2008).
 Ajout d’un addenda de trois diapositives à la
fin: les diapositives 44 à 46.
Divulgation du corps professoral/
de l’animateur
 Membre du corps professoral : Brian A. Fallon, M.D.
 Liens avec des intérêts commerciaux :
 Subventions/aide à la recherche : Oxford Immunotec, Inc.
 Bureau des conférenciers/honoraires : Aucun
 Honoraires d’expert-conseil : Aucun
 Atténuation du biais :
 Dans mon exposé, je ne mentionnerai aucun des produits mis
au point par Oxford Immunotec, Inc.
Plan de la discussion
 Épidémiologie de la maladie de Lyme
 Étude sur l’encéphalopathie de la maladie de
Lyme de l’Université Columbia
 Autres essais cliniques réalisés aux États-Unis
 Étude récente aux Pays-Bas
 Considérations relatives aux nouvelles lignes
directrices
5
•Deux principaux pionniers
•Ères historiques (une opinion personnelle)
•1976-1990 Découverte et ouverture
•1990-2008 Définitions étroites et repli
•2008-Maintenant Intérêt renouvelé pour la
découverte et exploration
6
Dr Willy Burgdorfer
• On a longtemps soupçonné qu’un virus transmis par
les tiques causait la maladie de Lyme.
• En 1982, un « chirurgien des tiques » (entomologiste
médical) de la Suisse a découvert que ce n’était pas
un virus après tout. En examinant le tube digestif
moyen de tiques de Long Island, il a découvert des
spirochètes et a établi un lien entre elles et la
maladie de Lyme.
• En raison de cette découverte :
• le spirochète a été nommé en son honneur
« Borrelia burgdorferi »
• Dr Alan Barbour a développé une culture et un
test sérologique pour la maladie de Lyme
• l’érythème chronique migrant européen et les
variantes neurologiques ont été confirmés
comme étant la maladie de Lyme
« La chance sourit à celui qui est prêt. »
7
Dr Allen Steere
• Il a décrit les tout premiers cas de la maladie de
Lyme, reliant l’érythème migrant et les cas d’arthrite
chez les enfants
• Il a effectué une recherche sur le rôle de l’auto-
immunité
• Il a cerné le risque génétique (HLA-DR4)
• Il a décelé la présence d’un auto-antigène
(facteur de croissance des cellules endothéliales)
• Il a signalé : que ce ne sont pas tous les cas qui
répondent aux critères de surveillance des CDC
(environ 20 % ne répondent pas aux critères)
• Il a signalé : que les antibiotiques ne mènent pas
toujours à une guérison
• Arthrite de Lyme réfractaire aux antibiotiques
• Pression intracrânienne Cécité
• Il a signalé : que les déficits de circulation
sanguine au cerveau attribuables à la maladie
de Lyme (tomographie monophotonique
d’émission) sont réversibles
8
Un bref historique de la maladie de Lyme…
3000 avant notre ère 1980 1990 2000 2010 2015
Lyme,
Connecticut
« La
maladie de
Lyme : La
NOUVELLE
grande
imitatrice »
Essais cliniques
relatifs à la maladie
de Lyme
2001, 2003, 2008
Critère à
deux volets
des CDC
Grappe de cas
inexpliqués
d’arthrite juvénile
Découverte de la
présence d’un
spirochète dans
une tique
Homme de l’ère
de glace : ADN
de la maladie de
Lyme
>300 000 nouveaux
diagnostics par année
Séquençage
du génome
de Bb
Critère à
deux volets
des CDC
Biologie des
systèmes –
« -omiques »
Persistance de
Borrelia
burgdorferi (Bb)
dans les
modèles
animaux
Centre de recherche sur les maladies transmises par les tiques et la
maladie de Lyme de l’Université Columbia
Cinq études randomisées
contrôlées par placebo
 Deux études portant spécialement sur les symptômes
 Université Columbia – Déficit cognitif persistant après la maladie de
Lyme (2008)
 Stonybrook – Fatigue persistante après la maladie de Lyme (2003)
 Deux études hétérogènes des symptômes
 New England Medical Center – Symptômes persistants après la
maladie de Lyme (2001) – études de cohortes séropositives et
séronégatives
 Une étude des symptômes hétérogènes des patients qui
ont peut-être eu la maladie de Lyme par le passé
 Étude réalisée aux Pays-Bas (2016)
Étude sur l’encéphalopathie après le traitement
de la maladie de Lyme de l’Université Columbia
OBJECTIFS :
 Évaluer la structure du cerveau (IRM) et son fonctionnement
(tomographie par émission de positons [TEP])
 Métabolisme par TEP au fluorodésoxyglucose
 Circulation sanguine par TEP avec oxygène-15 (avant et après
l’hypercapnie)
 Évaluer l’amélioration au chapitre de la réponse au
traitement sur une période de dix semaines – ceftriaxone
par intraveineuse par rapport au placebo par intraveineuse
 Mesures primaires – cognition/mémoire
 Mesures secondaires – fatigue, douleur, fonctionnement physique
Ces patients respectaient les critères très
conservateurs du syndrome post-Lyme
 Âge : De 18 à 65 ans
 Patients atteints de la maladie de Lyme :
 Maladie de Lyme bien documentée par le passé selon la
surveillance par les CDC des critères de surveillance clinique et
de laboratoire
 Avant le traitement à la ceftriaxone par voie intraveineuse
pendant au moins trois semaines
 Déficit de mémoire (un écart-type sous la moyenne) confirmé
par un test cognitif
 Résultat actuellement positif au test par transfert Western
(anticorps IgC) à notre laboratoire de référence
 Témoins en santé : Respect des critères liés à l’âge, au
sexe et à l’éducation
Étude sur l’encéphalopathie chronique de la maladie de Lyme
de l’Université Columbia
(Fallon et coll., Neurology, 2008)
Données de référence Semaine 12 – Résultat principal Semaine 24 – Durabilité
TEP/IRM
Tests
neuropsychologiques
Autodéclaration
Examen neurologique
et rhumatismal
Analyse de sang – gamme
des lipides
Début des dix semaines
de placebo par
intraveineuse
ou de ceftriaxone par
intraveineuse
TEP/IRM
Neuropsychologie
Autodéclaration
Examen rhumatismal
Analyse de sang
Fin des dix semaines
de ceftriaxone ou de
placebo par
intraveineuse
TEP/IRM
Neuropsychologie
Autodéclaration
Examen rhumatismal
Analyse de sang
Aucun traitement entre
les semaines 11 et 24
Fin de l’étude à
double insu
Taille de l’échantillon d’entrée de
l’étude finale
 Total : 55
 37 patients atteints de la maladie de Lyme : 23 avec ceftriaxone
par intraveineuse/14 avec placebo par intraveineuse
 Témoins en santé : 18
– Tous les témoins étaient séronégatifs pour l’infection à
Borrelia burgdorferi
– Tous les témoins n’avaient aucun antécédent de maladie de
Lyme ni de maladie semblable
 Parmi les 3 700 patients évalués, seuls 1 % ont été inscrits
 Pourquoi? Critères conservateurs nécessitant :
– Un déficit cognitif
– Résultat actuellement positif au test par transfert Western (anticorps IgC)
– Au moins trois semaines d’antibiotiques par intraveineuse
Les 37 patients inscrits avaient reçu de nombreux
traitements aux antibiotiques par le passé
 Âge moyen de 45,1 ans, 59 % de femmes
 Délai entre les symptômes et le traitement : 1,2 an
 Quantité de traitement antérieur : Considérable
 Quantité moyenne de traitement préalable par
intraveineuse : 2,3 mois
 Quantité moyenne de traitement préalable par voie
orale : 7,7 mois
Il s’agit d’un échantillon particulièrement chronique
– moins susceptible de bénéficier d’un nouveau
traitement
Données de référence cliniques
 Cognitif : Déficits légers-modérés
 Mémoire verbale, mémoire de travail, fluidité verbale
 Psychiatrique : Dépression et anxiété (légères
seulement)
 Symptômes systémiques débilitants :
 DOULEUR – Comparable à la douleur post-opératoire
 FATIGUE – Comparable à celle des patients atteints de
sclérose en plaques
 INCAPACITÉ PHYSIQUE – Comparable aux patients atteints
d’une insuffisance cardiaque congestive
Résultats de laboratoire de base
pour le liquide céphalorachidien
 Liquide céphalorachidien (n = 33) :
 Peu d’anomalies courantes :
– Effet sur les globules blancs (2), protéine (4), bandes oligoclonales (aucun)
 Anticorps contre Borrelia burgdorferi du liquide céphalorachidien :
– 66,7 % de résultats positifs à l’essai d’immuno-absorption enzymatique
et 84,8 % de résultats positifs pour le transfert Western (anticorps IgG)
– 0 % de résultats positifs pour le transfert Western (anticorps IgG)
– 12 % de résultats positifs concernant l’indice d’anticorps intrathécaux –
sonicat de cellules entières
 Résultat positif pour la réaction de polymérisation en chaîne : Aucun à l’aide
de la réaction de polymérisation en chaîne à base d’OspA
 Résultat positif de culture : 1 échantillon (faux positif)
(Fallon et coll., Neurology, 2008)
Changement significatif dans la cognition au fil du temps pour trois groupes p = 0,04) :
10 semaines d’utilisation de médicaments ou de placebo par intraveineuse par
rapport aux témoins en santé – La réaction, ensuite une rechute quand la personne
cesse de prendre des antibiotiques
Week
z-score
0 12 24
-0.7
0.0
0.7
Cognitive Index (z-scores)
Control
Placebo
Drug
TémoinsTémoins
en santé
Médicament ou placebo p = 0,053
Semaine 0 Semaine 12 Semaine 24
RÉSULTATS PRIMAIRES – CHANGEMENT COGNITIF
(Fallon et coll., Neurology, 2008)
La gravité de base est essentielle pour détecter l’effet
d’un traitement. La réaction au traitement est soutenue.
FATIGUE DOULEUR
FONCTIONNEMENT
PHYSIQUE
RÉSULTATS SECONDAIRES
Fallon et coll., The Open Neurology Journal, 2012
Y a-t-il des biomarqueurs objectifs
qui différencient
les patients atteints de la maladie de
Lyme des témoins?
Circulation sanguine cérébrale dans son ensemble : y a-t-il
une différence au chapitre de la capacité de vasodilatation
entre les patients et les témoins? Oui
 Le groupe des patients a montré une
capacité réduite au chapitre de
l’amélioration de la circulation sanguine
par rapport au groupe témoin.
Augmentation de 8,2 % chez les patients
par rapport à une augmentation de 28,1 % dans
le groupe témoin, p < 0,02
 Les résultats semblent indiquer un
compromis vasculaire chez les patients.
Circulation au repos
Après le CO2
Fallon et coll., JAMA Psychiatry, 2009
0
10
20
30
Patients Controls
Pourcentage
d’augmentation
de la circulation
sanguine au
cerveau
Imagerie au fluorodésoxyglucose : y a-t-il des différences
métaboliques régionales entre les patients et les témoins? Oui.
 Les patients montrent de
grandes concentrations de
cas de métabolisme réduit,
principalement dans les
zones pariétale et
temporelle.
 Ces zones de métabolisme
réduit étaient également
des zones où la circulation
sanguine était réduite.
Fallon et coll., JAMA Psychiatry, 2009
Quelles variables n’étaient pas associées à la réaction
à un nouveau traitement avec des antibiotiques?
 Présence de titres positifs pour d’autres infections
(Anaplasma, Babesia, Bartonella)
 Résultat positif au test par transfert Western (anticorps IgM) pour
la maladie de Lyme
 Importance des cellules tueuses naturelles CD57
 Résultat positif pour les auto-anticorps antinucléaires, la
protéine C réactive ou la vitesse de sédimentation globulaire
 Anomalies du liquide céphalorachidien : protéines, globules
blancs, essai d’immuno-absorption enzymatique, transfert Western
(anticorps IgG)
La quantité d’antibiotiques administrés préalablement par voie
intraveineuse ou orale n’a pas été associée à une réceptivité au
traitement à la ceftriaxone par intraveineuse
Une plus grande gravité a été associée à une probabilité
accrue d’amélioration grâce à des antibiotiques
 Pire déficit cognitif
 Douleur et fatigue plus importantes et
fonctionnement physique réduit
 Un plus grand nombre d’articulations
douloureuses à l’examen rhumatismal
 Un plus grand nombre de zones anormales
à l’examen neurologique
Points forts et limites de l’étude sur
l’encéphalopathie de la maladie de Lyme (NINDS)
 Points forts :
 Patients rigoureusement définis
 Méthodes quantitatives d’évaluation
 Excellente conservation de l’étude
 Témoins assortis sur les plans de l’âge, du sexe et
de l’éducation
 Points faibles :
 Échantillon de petite taille – très insuffisant pour
montrer les différences en matière de traitement
 La cognition n’était pas le plus grave problème
Questions et recommandation
Un échantillon moins réfractaire au traitement aurait-il obtenu
de meilleurs résultats?
Quelles sont les autres thérapies plus sécuritaires n’incluant
pas d’antibiotiques qui pourraient améliorer la réponse du
patient au traitement? Nous avons un besoin urgent pour
ces thérapies.
Quel a été le mécanisme? Antimicrobien? Glutamate?
Les études cliniques devraient mettre l’accent sur des
populations plus homogènes recrutées pour le degré de
gravité – fatigue, douleur, dysfonctionnement physique.
D’autres études randomisées
contrôlées par placebo et financées par
les National Institutes of Health ont été
menées aux États-Unis sur le
syndrome de Lyme post-traitement
Étude STOP-LD (Krupp, Neurology, 2003)
Klempner et coll. (New England Journal of
Medecine, 2001)
Étude STOP-LD (Krupp et coll., Neurology, 2003)
 Un total de 55 patients souffrant d’une fatigue
persistante après avoir reçu un traitement pour
la maladie de Lyme et ayant déjà reçu au moins
trois semaines de traitement aux antibiotiques
 La gravité de la fatigue pour tous les sujets
inscrits devait être au moins « modérée » sur
l’échelle de gravité de la fatigue
Méthodologie de l’étude STOP-LD
 Trois principales mesures des résultats
(fatigue, temps de réaction, liquide
céphalorachidien OspA), mais une seule – la
fatigue – où les patients étaient uniformément
touchés
 Affectation aléatoire à un traitement par
intraveineuse d’un mois à la ceftriaxone ou au
placebo, suivi de cinq mois sans traitement
 Point final principal : 6 mois
Principaux résultats de
l’étude Stop-LD
 Aucune amélioration du temps
de réaction, mais les déficits
étaient relativement bénins, ce
qui a peut-être contribué à
l’absence d’effet du traitement.
 Aucune réduction de l’antigène
OspA, mais seulement 16 % des
patients présentaient ce
marqueur au départ… ce n’était
pas une mesure utile des
résultats.
% des répondants souffrant
de fatigue
64%
18,5%
p < 0,001
Amélioration importante des résultats
primaires pour la fatigue
Étude STOP-LD (Krupp, Neurology, 2003)
Un résultat positif au test par transfert Western
(anticorps IgG) est devenu un biomarqueur de la
réaction au traitement: 80 % par rapport à 13 %
Les patients ayant obtenu un résultat positif
au test par transfert Western (anticorps IgG)
se sentaient mieux (p < 0,01)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
IgG WB + IgG Wb -
Drug
Placebo
13 %
La thérapie intraveineuse antérieure n’a
pas conféré de résultats
significativement pires
0
10
20
30
40
50
60
70
80
No prior
IV
Had Prior
IV
Drug
Placebo
(Étude STOP-Lyme, Stonybrook, Krupp, Neurology, 2003)
80%
Comparaison de deux études sur le syndrome
de Lyme post-traitement – % des répondants souffrant
de fatigue après six mois
0
20
40
60
80
100
Krupp:%Pts Improved on Fatigue Scale
IV antibiotic IV placebo
0
20
40
60
80
100
Fallon:%Improved on Fatigue Scale
IV antibiotic IV placebo
StonyBrook : 1 mois de
ceftriaxone par intraveineuse
Université Columbia : 10 semaines
de ceftriaxone par intraveineuse
Les lignes directrices proéminentes à l’échelle mondiale
pour le traitement du syndrome de Lyme post-traitement
contredisent les résumés ci-haut.
 Infectious Disease Society of America :
« Le traitement aux antibiotiques ne s’est pas
avéré utile. »
 British infection Association :
« Les études portant sur des traitements
antimicrobiens prolongés de patients atteints
du syndrome de Lyme post-traitement n’ont
pas démontré d’avantage soutenu. »
Autres désaccords
 Fédération européenne des sociétés de
neurologie :
« Les essais réalisés aux États-Unis ont
démontré qu’un traitement antimicrobien
prolongé supplémentaire est inefficace
pour traiter le syndrome de Lyme post-
traitement. »
Alors, pourquoi ces précieuses constatations ne
sont-elles pas prises en considération?
Importance de l’effet : Modérée à élevée
Fallon, Open Neurology, 2012
Étude du syndrome de Lyme post-
traitement réalisée par Klempner
 129 patients séropositifs et séronégatifs
 Inscrits en fonction d’un rapport d’altération de la
capacité fonctionnelle, mais aucun seuil de gravité ni
aucune mesure de la gravité n’ont été utilisés pour
l’inscription.
 Affecté au hasard pour :
 30 jours de ceftriaxone par intraveineuse + 60 jours de
doxycycline par voie orale
 30 jours de placebo par intraveineuse + 60 jours de placebo par
voie orale
Klempner et coll., NEJM, 2001
Résultats après six mois
Klempner et coll., NEJM, 2001
 Principaux résultats :
 Aucune différence dans les résultats
fonctionnels entre le médicament et le
placebo d’après l’évaluation à l’aide de la
mesure SF-36.
 Résultats secondaires :
 Aucune différence dans les changements
liés à la cognition ou à la dépression.
Commentaires sur cette
étude négative
 Point fort de cette étude : taille de
l’échantillon
 Limites de cette étude :
 Hétérogénéité de l’échantillon de patients
– Non inscrits en fonction du « seuil de gravité »
 L’analyse statistique n’a pas été rajustée en
fonction des différences dans la gravité de
base quant à l’altération de la capacité
fonctionnelle.
Essai randomisé d’un traitement à long terme pour les
symptômes attribuables à la maladie de Lyme
Berende et coll., New England Journal of Medicine, avril 2016
 280 patients des Pays-Bas présentant des symptômes.
 Seul le tiers présentait des marqueurs cliniques objectifs de la maladie de Lyme
antérieure.
 Les deux tiers avaient peut-être eu
 des symptômes non spécifiques associés à la maladie de Lyme avec un
résultat positif au test de dépistage des anticorps IgM ou IgG.
 Faux positifs? Infection passée, au lieu d’une infection en cours?
 11 % des cas n’ont jamais été traités pour la maladie de Lyme.
 Tous les participants ont reçu deux semaines de ceftriaxone par
intraveineuse, plus
 Groupe 1 : 12 semaines de comprimés oraux de placebo,
 Groupe 2 : 12 semaines de comprimés oraux de doxycycline,
 Groupe 3 : 12 semaines de clarithromycine et d’hydroxychloroquine par voie orale
(« Biaxin et Plaquenil »)
Résultats des essais réalisés aux Pays-Bas
 Tous les groupes ont vu une amélioration
considérable du fonctionnement physique.
 Cependant, comme il n’y avait pas de placebo pendant les
deux premières semaines, cette étude ne peut pas indiquer
si un « nouveau » traitement aux antibiotiques a été utile
ou non.
 Aucun bienfait n’a été observé avec un traitement
prolongé aux antibiotiques au-delà des deux
premières semaines de CFTX par intraveineuse.
 Cela a été déterminé par la note pour le résumé de la
composante physique de la mesure SF-36.
La principale critique quant à cet essai est le
nombre considérable de limites de conception
 L’échantillon était beaucoup trop hétérogène.
 Les patients n’étaient pas inscrits selon la gravité de l’altération des
fonctions physiques.
 Il est possible que certains patients n’aient pas déjà eu la maladie de
Lyme :
 Pour un tiers des participants, il n’y a pas de certitude d’antécédents de
maladie de Lyme
 Pour le deux tiers des participants, il n’y a aucune preuve clinique objective
indiquant qu’ils ont déjà eu la maladie de Lyme.
 Par conséquent, cette étude ne peut que conclure que le traitement
prolongé aux antibiotiques n’a pas amélioré l’état physique fonctionnel –
à l’aide de ces antibiotiques – des personnes susceptibles – ou non –
d’avoir déjà eu la maladie de Lyme.
L’« efficacité » par rapport à la
« recommandation clinique »
 Étude Krupp sur la fatigue :
 Les résultats ont montré que le traitement est
efficace, mais le traitement par intraveineuse n’est
pas recommandé en raison des risques associés
aux antibiotiques par intraveineuse.
 Étude de Fallon sur l’encéphalopathie :
 Les résultats ont montré des bienfaits non
soutenus sur la mesure des principaux résultats en
matière de cognition; le traitement par
intraveineuse n’a donc pas été recommandé pour
l’amélioration durable de la cognition.
Conclusions
 Les comités des lignes directrices doivent
inclure un énoncé indiquant qu’il a été démontré
qu’un nouveau traitement à la ceftriaxone par
intraveineuse réduit la fatigue associée au
syndrome de Lyme post-traitement dans
2 essais réalisés aux États-Unis.
 Des traitements qui ont moins d’effets
secondaires sont nécessaires.
 D’autres traitements sont nécessaires pour les
personnes qui ne tirent plus de bénéfices des
antibiotiques.
Je vous remercie de votre attention
www.columbia-lyme.org
Centre de recherche sur les maladies
transmises par les tiques et la maladie
de Lyme de l’Université Columbia
L’addenda a été ajouté par le Dr Fallon après la conférence étant donné la discussion sur son article
Méthodes :
Des échantillons sanguins ont été prélevés auprès de deux groupes:
a) des patients symptomatiques déjà traités ayant des antécédents
de la maladie de Lyme
b) des personnes en bonne santé qui n’ont pas d’antécédents connus
de la maladie de Lyme
Chaque échantillon a été divisé en quatre et envoyé à l’aveuglette à
quatre laboratoires : un laboratoire universitaire, un laboratoire
commercial, et deux laboratoires spécialisés dans la maladie de
Lyme.
Questions
 Est-ce qu’il y a une différence dans les laboratoires
quant à la probabilité de détecter un échantillon
comme positif?
 Est-ce que deux laboratoires conviennent que le
même échantillon est positif?
 Est-ce que certains tests donnent davantage de
résultats faux positifs que d’autres tests (p. ex. ELISA,
transfert Western [anticorps IgM], transfert Western
[anticorps IgG])?
 Est-ce que les critères d’interprétation « internes » du
laboratoire sont meilleurs que les critères du CDC?
Conclusions (Fallon et al., CID, 2014)
 Le laboratoire universitaire, le laboratoire commercial et les laboratoires
spécialisés dans la maladie de Lyme avaient un rendement comparable
lorsque les critères du CDC ont été appliqués pour les tests ELISA et le
transfert Western (anticorps IgG).
 Les critères « internes » pour l’interprétation des transferts Western n’étaient
pas utiles et pourraient porter à confusion, car le taux de résultats positifs (si
un résultat, y compris le fait d’avoir obtenu des résultats positifs pour les
transferts Western [anticorps IgM] ou [anticorps IgG]) dépassait 50 % parmi
les personnes en bonne santé qui n’avaient pas d’antécédents de la maladie
de Lyme.
 Le test par transfert Western (anticorps IgG) et le test ELISA du peptide C6
avaient une bonne spécificité dans tous les laboratoires, mais ce n’était pas le
cas pour le test par transfert Western (anticorps IgM), lequel avait généré trop
de faux positifs.
En raison du taux élevé de discordance entre les laboratoires, les cliniciens pourraient
envisager d’envoyer un échantillon de sérum à un deuxième laboratoire si la maladie de
Lyme est fortement soupçonnée sur le plan clinique, si la personne a été exposée à une
région où la maladie de Lyme est endémique et si le test de laboratoire sélectionné a une
spécificité élevée.

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  • 1. Collaborer pour accélérer l’impact socialCollaborer pour accélérer l’impact socialCollaborer pour accélérer l’impact socialCollaborer pour accélérer l’impact socialCollaborer pour accélérer l’impact socialCollaborer pour accélérer l’impact socialCollaborer pour accélérer l’impact socialCollaborer pour accélérer l’impact socialCollaborer pour accélérer l’impact socialCollaborer pour accélérer l’impact social Un bref historique de la maladie de Lyme et un examen des essais cliniques réalisés aux États-Unis Centre de recherche sur les maladies transmises par les tiques et la maladie de Lyme de l’Université Columbia Brian A. Fallon, M.D.
  • 2. Changements apportés à la suite de la discussion  À la diapositive 6: Suppression d’une phrase sur les antibiotiques et remplacement par ce qui suit : « Dr Alan Barbour a développé une culture et un test sérologique pour la maladie de Lyme ».  À la diapositive 8: Correction de la date du troisième essai clinique (remplacement de 2007 par 2008).  Ajout d’un addenda de trois diapositives à la fin: les diapositives 44 à 46.
  • 3. Divulgation du corps professoral/ de l’animateur  Membre du corps professoral : Brian A. Fallon, M.D.  Liens avec des intérêts commerciaux :  Subventions/aide à la recherche : Oxford Immunotec, Inc.  Bureau des conférenciers/honoraires : Aucun  Honoraires d’expert-conseil : Aucun  Atténuation du biais :  Dans mon exposé, je ne mentionnerai aucun des produits mis au point par Oxford Immunotec, Inc.
  • 4. Plan de la discussion  Épidémiologie de la maladie de Lyme  Étude sur l’encéphalopathie de la maladie de Lyme de l’Université Columbia  Autres essais cliniques réalisés aux États-Unis  Étude récente aux Pays-Bas  Considérations relatives aux nouvelles lignes directrices
  • 5. 5 •Deux principaux pionniers •Ères historiques (une opinion personnelle) •1976-1990 Découverte et ouverture •1990-2008 Définitions étroites et repli •2008-Maintenant Intérêt renouvelé pour la découverte et exploration
  • 6. 6 Dr Willy Burgdorfer • On a longtemps soupçonné qu’un virus transmis par les tiques causait la maladie de Lyme. • En 1982, un « chirurgien des tiques » (entomologiste médical) de la Suisse a découvert que ce n’était pas un virus après tout. En examinant le tube digestif moyen de tiques de Long Island, il a découvert des spirochètes et a établi un lien entre elles et la maladie de Lyme. • En raison de cette découverte : • le spirochète a été nommé en son honneur « Borrelia burgdorferi » • Dr Alan Barbour a développé une culture et un test sérologique pour la maladie de Lyme • l’érythème chronique migrant européen et les variantes neurologiques ont été confirmés comme étant la maladie de Lyme « La chance sourit à celui qui est prêt. »
  • 7. 7 Dr Allen Steere • Il a décrit les tout premiers cas de la maladie de Lyme, reliant l’érythème migrant et les cas d’arthrite chez les enfants • Il a effectué une recherche sur le rôle de l’auto- immunité • Il a cerné le risque génétique (HLA-DR4) • Il a décelé la présence d’un auto-antigène (facteur de croissance des cellules endothéliales) • Il a signalé : que ce ne sont pas tous les cas qui répondent aux critères de surveillance des CDC (environ 20 % ne répondent pas aux critères) • Il a signalé : que les antibiotiques ne mènent pas toujours à une guérison • Arthrite de Lyme réfractaire aux antibiotiques • Pression intracrânienne Cécité • Il a signalé : que les déficits de circulation sanguine au cerveau attribuables à la maladie de Lyme (tomographie monophotonique d’émission) sont réversibles
  • 8. 8 Un bref historique de la maladie de Lyme… 3000 avant notre ère 1980 1990 2000 2010 2015 Lyme, Connecticut « La maladie de Lyme : La NOUVELLE grande imitatrice » Essais cliniques relatifs à la maladie de Lyme 2001, 2003, 2008 Critère à deux volets des CDC Grappe de cas inexpliqués d’arthrite juvénile Découverte de la présence d’un spirochète dans une tique Homme de l’ère de glace : ADN de la maladie de Lyme >300 000 nouveaux diagnostics par année Séquençage du génome de Bb Critère à deux volets des CDC Biologie des systèmes – « -omiques » Persistance de Borrelia burgdorferi (Bb) dans les modèles animaux Centre de recherche sur les maladies transmises par les tiques et la maladie de Lyme de l’Université Columbia
  • 9. Cinq études randomisées contrôlées par placebo  Deux études portant spécialement sur les symptômes  Université Columbia – Déficit cognitif persistant après la maladie de Lyme (2008)  Stonybrook – Fatigue persistante après la maladie de Lyme (2003)  Deux études hétérogènes des symptômes  New England Medical Center – Symptômes persistants après la maladie de Lyme (2001) – études de cohortes séropositives et séronégatives  Une étude des symptômes hétérogènes des patients qui ont peut-être eu la maladie de Lyme par le passé  Étude réalisée aux Pays-Bas (2016)
  • 10. Étude sur l’encéphalopathie après le traitement de la maladie de Lyme de l’Université Columbia OBJECTIFS :  Évaluer la structure du cerveau (IRM) et son fonctionnement (tomographie par émission de positons [TEP])  Métabolisme par TEP au fluorodésoxyglucose  Circulation sanguine par TEP avec oxygène-15 (avant et après l’hypercapnie)  Évaluer l’amélioration au chapitre de la réponse au traitement sur une période de dix semaines – ceftriaxone par intraveineuse par rapport au placebo par intraveineuse  Mesures primaires – cognition/mémoire  Mesures secondaires – fatigue, douleur, fonctionnement physique
  • 11. Ces patients respectaient les critères très conservateurs du syndrome post-Lyme  Âge : De 18 à 65 ans  Patients atteints de la maladie de Lyme :  Maladie de Lyme bien documentée par le passé selon la surveillance par les CDC des critères de surveillance clinique et de laboratoire  Avant le traitement à la ceftriaxone par voie intraveineuse pendant au moins trois semaines  Déficit de mémoire (un écart-type sous la moyenne) confirmé par un test cognitif  Résultat actuellement positif au test par transfert Western (anticorps IgC) à notre laboratoire de référence  Témoins en santé : Respect des critères liés à l’âge, au sexe et à l’éducation
  • 12. Étude sur l’encéphalopathie chronique de la maladie de Lyme de l’Université Columbia (Fallon et coll., Neurology, 2008) Données de référence Semaine 12 – Résultat principal Semaine 24 – Durabilité TEP/IRM Tests neuropsychologiques Autodéclaration Examen neurologique et rhumatismal Analyse de sang – gamme des lipides Début des dix semaines de placebo par intraveineuse ou de ceftriaxone par intraveineuse TEP/IRM Neuropsychologie Autodéclaration Examen rhumatismal Analyse de sang Fin des dix semaines de ceftriaxone ou de placebo par intraveineuse TEP/IRM Neuropsychologie Autodéclaration Examen rhumatismal Analyse de sang Aucun traitement entre les semaines 11 et 24 Fin de l’étude à double insu
  • 13. Taille de l’échantillon d’entrée de l’étude finale  Total : 55  37 patients atteints de la maladie de Lyme : 23 avec ceftriaxone par intraveineuse/14 avec placebo par intraveineuse  Témoins en santé : 18 – Tous les témoins étaient séronégatifs pour l’infection à Borrelia burgdorferi – Tous les témoins n’avaient aucun antécédent de maladie de Lyme ni de maladie semblable  Parmi les 3 700 patients évalués, seuls 1 % ont été inscrits  Pourquoi? Critères conservateurs nécessitant : – Un déficit cognitif – Résultat actuellement positif au test par transfert Western (anticorps IgC) – Au moins trois semaines d’antibiotiques par intraveineuse
  • 14. Les 37 patients inscrits avaient reçu de nombreux traitements aux antibiotiques par le passé  Âge moyen de 45,1 ans, 59 % de femmes  Délai entre les symptômes et le traitement : 1,2 an  Quantité de traitement antérieur : Considérable  Quantité moyenne de traitement préalable par intraveineuse : 2,3 mois  Quantité moyenne de traitement préalable par voie orale : 7,7 mois Il s’agit d’un échantillon particulièrement chronique – moins susceptible de bénéficier d’un nouveau traitement
  • 15. Données de référence cliniques  Cognitif : Déficits légers-modérés  Mémoire verbale, mémoire de travail, fluidité verbale  Psychiatrique : Dépression et anxiété (légères seulement)  Symptômes systémiques débilitants :  DOULEUR – Comparable à la douleur post-opératoire  FATIGUE – Comparable à celle des patients atteints de sclérose en plaques  INCAPACITÉ PHYSIQUE – Comparable aux patients atteints d’une insuffisance cardiaque congestive
  • 16. Résultats de laboratoire de base pour le liquide céphalorachidien  Liquide céphalorachidien (n = 33) :  Peu d’anomalies courantes : – Effet sur les globules blancs (2), protéine (4), bandes oligoclonales (aucun)  Anticorps contre Borrelia burgdorferi du liquide céphalorachidien : – 66,7 % de résultats positifs à l’essai d’immuno-absorption enzymatique et 84,8 % de résultats positifs pour le transfert Western (anticorps IgG) – 0 % de résultats positifs pour le transfert Western (anticorps IgG) – 12 % de résultats positifs concernant l’indice d’anticorps intrathécaux – sonicat de cellules entières  Résultat positif pour la réaction de polymérisation en chaîne : Aucun à l’aide de la réaction de polymérisation en chaîne à base d’OspA  Résultat positif de culture : 1 échantillon (faux positif) (Fallon et coll., Neurology, 2008)
  • 17. Changement significatif dans la cognition au fil du temps pour trois groupes p = 0,04) : 10 semaines d’utilisation de médicaments ou de placebo par intraveineuse par rapport aux témoins en santé – La réaction, ensuite une rechute quand la personne cesse de prendre des antibiotiques Week z-score 0 12 24 -0.7 0.0 0.7 Cognitive Index (z-scores) Control Placebo Drug TémoinsTémoins en santé Médicament ou placebo p = 0,053 Semaine 0 Semaine 12 Semaine 24 RÉSULTATS PRIMAIRES – CHANGEMENT COGNITIF (Fallon et coll., Neurology, 2008)
  • 18. La gravité de base est essentielle pour détecter l’effet d’un traitement. La réaction au traitement est soutenue. FATIGUE DOULEUR FONCTIONNEMENT PHYSIQUE RÉSULTATS SECONDAIRES Fallon et coll., The Open Neurology Journal, 2012
  • 19. Y a-t-il des biomarqueurs objectifs qui différencient les patients atteints de la maladie de Lyme des témoins?
  • 20. Circulation sanguine cérébrale dans son ensemble : y a-t-il une différence au chapitre de la capacité de vasodilatation entre les patients et les témoins? Oui  Le groupe des patients a montré une capacité réduite au chapitre de l’amélioration de la circulation sanguine par rapport au groupe témoin. Augmentation de 8,2 % chez les patients par rapport à une augmentation de 28,1 % dans le groupe témoin, p < 0,02  Les résultats semblent indiquer un compromis vasculaire chez les patients. Circulation au repos Après le CO2 Fallon et coll., JAMA Psychiatry, 2009 0 10 20 30 Patients Controls Pourcentage d’augmentation de la circulation sanguine au cerveau
  • 21. Imagerie au fluorodésoxyglucose : y a-t-il des différences métaboliques régionales entre les patients et les témoins? Oui.  Les patients montrent de grandes concentrations de cas de métabolisme réduit, principalement dans les zones pariétale et temporelle.  Ces zones de métabolisme réduit étaient également des zones où la circulation sanguine était réduite. Fallon et coll., JAMA Psychiatry, 2009
  • 22. Quelles variables n’étaient pas associées à la réaction à un nouveau traitement avec des antibiotiques?  Présence de titres positifs pour d’autres infections (Anaplasma, Babesia, Bartonella)  Résultat positif au test par transfert Western (anticorps IgM) pour la maladie de Lyme  Importance des cellules tueuses naturelles CD57  Résultat positif pour les auto-anticorps antinucléaires, la protéine C réactive ou la vitesse de sédimentation globulaire  Anomalies du liquide céphalorachidien : protéines, globules blancs, essai d’immuno-absorption enzymatique, transfert Western (anticorps IgG) La quantité d’antibiotiques administrés préalablement par voie intraveineuse ou orale n’a pas été associée à une réceptivité au traitement à la ceftriaxone par intraveineuse
  • 23. Une plus grande gravité a été associée à une probabilité accrue d’amélioration grâce à des antibiotiques  Pire déficit cognitif  Douleur et fatigue plus importantes et fonctionnement physique réduit  Un plus grand nombre d’articulations douloureuses à l’examen rhumatismal  Un plus grand nombre de zones anormales à l’examen neurologique
  • 24. Points forts et limites de l’étude sur l’encéphalopathie de la maladie de Lyme (NINDS)  Points forts :  Patients rigoureusement définis  Méthodes quantitatives d’évaluation  Excellente conservation de l’étude  Témoins assortis sur les plans de l’âge, du sexe et de l’éducation  Points faibles :  Échantillon de petite taille – très insuffisant pour montrer les différences en matière de traitement  La cognition n’était pas le plus grave problème
  • 25. Questions et recommandation Un échantillon moins réfractaire au traitement aurait-il obtenu de meilleurs résultats? Quelles sont les autres thérapies plus sécuritaires n’incluant pas d’antibiotiques qui pourraient améliorer la réponse du patient au traitement? Nous avons un besoin urgent pour ces thérapies. Quel a été le mécanisme? Antimicrobien? Glutamate? Les études cliniques devraient mettre l’accent sur des populations plus homogènes recrutées pour le degré de gravité – fatigue, douleur, dysfonctionnement physique.
  • 26. D’autres études randomisées contrôlées par placebo et financées par les National Institutes of Health ont été menées aux États-Unis sur le syndrome de Lyme post-traitement Étude STOP-LD (Krupp, Neurology, 2003) Klempner et coll. (New England Journal of Medecine, 2001)
  • 27. Étude STOP-LD (Krupp et coll., Neurology, 2003)  Un total de 55 patients souffrant d’une fatigue persistante après avoir reçu un traitement pour la maladie de Lyme et ayant déjà reçu au moins trois semaines de traitement aux antibiotiques  La gravité de la fatigue pour tous les sujets inscrits devait être au moins « modérée » sur l’échelle de gravité de la fatigue
  • 28. Méthodologie de l’étude STOP-LD  Trois principales mesures des résultats (fatigue, temps de réaction, liquide céphalorachidien OspA), mais une seule – la fatigue – où les patients étaient uniformément touchés  Affectation aléatoire à un traitement par intraveineuse d’un mois à la ceftriaxone ou au placebo, suivi de cinq mois sans traitement  Point final principal : 6 mois
  • 29. Principaux résultats de l’étude Stop-LD  Aucune amélioration du temps de réaction, mais les déficits étaient relativement bénins, ce qui a peut-être contribué à l’absence d’effet du traitement.  Aucune réduction de l’antigène OspA, mais seulement 16 % des patients présentaient ce marqueur au départ… ce n’était pas une mesure utile des résultats. % des répondants souffrant de fatigue 64% 18,5% p < 0,001 Amélioration importante des résultats primaires pour la fatigue Étude STOP-LD (Krupp, Neurology, 2003)
  • 30. Un résultat positif au test par transfert Western (anticorps IgG) est devenu un biomarqueur de la réaction au traitement: 80 % par rapport à 13 % Les patients ayant obtenu un résultat positif au test par transfert Western (anticorps IgG) se sentaient mieux (p < 0,01) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 IgG WB + IgG Wb - Drug Placebo 13 % La thérapie intraveineuse antérieure n’a pas conféré de résultats significativement pires 0 10 20 30 40 50 60 70 80 No prior IV Had Prior IV Drug Placebo (Étude STOP-Lyme, Stonybrook, Krupp, Neurology, 2003) 80%
  • 31. Comparaison de deux études sur le syndrome de Lyme post-traitement – % des répondants souffrant de fatigue après six mois 0 20 40 60 80 100 Krupp:%Pts Improved on Fatigue Scale IV antibiotic IV placebo 0 20 40 60 80 100 Fallon:%Improved on Fatigue Scale IV antibiotic IV placebo StonyBrook : 1 mois de ceftriaxone par intraveineuse Université Columbia : 10 semaines de ceftriaxone par intraveineuse
  • 32. Les lignes directrices proéminentes à l’échelle mondiale pour le traitement du syndrome de Lyme post-traitement contredisent les résumés ci-haut.  Infectious Disease Society of America : « Le traitement aux antibiotiques ne s’est pas avéré utile. »  British infection Association : « Les études portant sur des traitements antimicrobiens prolongés de patients atteints du syndrome de Lyme post-traitement n’ont pas démontré d’avantage soutenu. »
  • 33. Autres désaccords  Fédération européenne des sociétés de neurologie : « Les essais réalisés aux États-Unis ont démontré qu’un traitement antimicrobien prolongé supplémentaire est inefficace pour traiter le syndrome de Lyme post- traitement. »
  • 34. Alors, pourquoi ces précieuses constatations ne sont-elles pas prises en considération? Importance de l’effet : Modérée à élevée Fallon, Open Neurology, 2012
  • 35. Étude du syndrome de Lyme post- traitement réalisée par Klempner  129 patients séropositifs et séronégatifs  Inscrits en fonction d’un rapport d’altération de la capacité fonctionnelle, mais aucun seuil de gravité ni aucune mesure de la gravité n’ont été utilisés pour l’inscription.  Affecté au hasard pour :  30 jours de ceftriaxone par intraveineuse + 60 jours de doxycycline par voie orale  30 jours de placebo par intraveineuse + 60 jours de placebo par voie orale Klempner et coll., NEJM, 2001
  • 36. Résultats après six mois Klempner et coll., NEJM, 2001  Principaux résultats :  Aucune différence dans les résultats fonctionnels entre le médicament et le placebo d’après l’évaluation à l’aide de la mesure SF-36.  Résultats secondaires :  Aucune différence dans les changements liés à la cognition ou à la dépression.
  • 37. Commentaires sur cette étude négative  Point fort de cette étude : taille de l’échantillon  Limites de cette étude :  Hétérogénéité de l’échantillon de patients – Non inscrits en fonction du « seuil de gravité »  L’analyse statistique n’a pas été rajustée en fonction des différences dans la gravité de base quant à l’altération de la capacité fonctionnelle.
  • 38. Essai randomisé d’un traitement à long terme pour les symptômes attribuables à la maladie de Lyme Berende et coll., New England Journal of Medicine, avril 2016  280 patients des Pays-Bas présentant des symptômes.  Seul le tiers présentait des marqueurs cliniques objectifs de la maladie de Lyme antérieure.  Les deux tiers avaient peut-être eu  des symptômes non spécifiques associés à la maladie de Lyme avec un résultat positif au test de dépistage des anticorps IgM ou IgG.  Faux positifs? Infection passée, au lieu d’une infection en cours?  11 % des cas n’ont jamais été traités pour la maladie de Lyme.  Tous les participants ont reçu deux semaines de ceftriaxone par intraveineuse, plus  Groupe 1 : 12 semaines de comprimés oraux de placebo,  Groupe 2 : 12 semaines de comprimés oraux de doxycycline,  Groupe 3 : 12 semaines de clarithromycine et d’hydroxychloroquine par voie orale (« Biaxin et Plaquenil »)
  • 39. Résultats des essais réalisés aux Pays-Bas  Tous les groupes ont vu une amélioration considérable du fonctionnement physique.  Cependant, comme il n’y avait pas de placebo pendant les deux premières semaines, cette étude ne peut pas indiquer si un « nouveau » traitement aux antibiotiques a été utile ou non.  Aucun bienfait n’a été observé avec un traitement prolongé aux antibiotiques au-delà des deux premières semaines de CFTX par intraveineuse.  Cela a été déterminé par la note pour le résumé de la composante physique de la mesure SF-36.
  • 40. La principale critique quant à cet essai est le nombre considérable de limites de conception  L’échantillon était beaucoup trop hétérogène.  Les patients n’étaient pas inscrits selon la gravité de l’altération des fonctions physiques.  Il est possible que certains patients n’aient pas déjà eu la maladie de Lyme :  Pour un tiers des participants, il n’y a pas de certitude d’antécédents de maladie de Lyme  Pour le deux tiers des participants, il n’y a aucune preuve clinique objective indiquant qu’ils ont déjà eu la maladie de Lyme.  Par conséquent, cette étude ne peut que conclure que le traitement prolongé aux antibiotiques n’a pas amélioré l’état physique fonctionnel – à l’aide de ces antibiotiques – des personnes susceptibles – ou non – d’avoir déjà eu la maladie de Lyme.
  • 41. L’« efficacité » par rapport à la « recommandation clinique »  Étude Krupp sur la fatigue :  Les résultats ont montré que le traitement est efficace, mais le traitement par intraveineuse n’est pas recommandé en raison des risques associés aux antibiotiques par intraveineuse.  Étude de Fallon sur l’encéphalopathie :  Les résultats ont montré des bienfaits non soutenus sur la mesure des principaux résultats en matière de cognition; le traitement par intraveineuse n’a donc pas été recommandé pour l’amélioration durable de la cognition.
  • 42. Conclusions  Les comités des lignes directrices doivent inclure un énoncé indiquant qu’il a été démontré qu’un nouveau traitement à la ceftriaxone par intraveineuse réduit la fatigue associée au syndrome de Lyme post-traitement dans 2 essais réalisés aux États-Unis.  Des traitements qui ont moins d’effets secondaires sont nécessaires.  D’autres traitements sont nécessaires pour les personnes qui ne tirent plus de bénéfices des antibiotiques.
  • 43. Je vous remercie de votre attention www.columbia-lyme.org Centre de recherche sur les maladies transmises par les tiques et la maladie de Lyme de l’Université Columbia
  • 44. L’addenda a été ajouté par le Dr Fallon après la conférence étant donné la discussion sur son article Méthodes : Des échantillons sanguins ont été prélevés auprès de deux groupes: a) des patients symptomatiques déjà traités ayant des antécédents de la maladie de Lyme b) des personnes en bonne santé qui n’ont pas d’antécédents connus de la maladie de Lyme Chaque échantillon a été divisé en quatre et envoyé à l’aveuglette à quatre laboratoires : un laboratoire universitaire, un laboratoire commercial, et deux laboratoires spécialisés dans la maladie de Lyme.
  • 45. Questions  Est-ce qu’il y a une différence dans les laboratoires quant à la probabilité de détecter un échantillon comme positif?  Est-ce que deux laboratoires conviennent que le même échantillon est positif?  Est-ce que certains tests donnent davantage de résultats faux positifs que d’autres tests (p. ex. ELISA, transfert Western [anticorps IgM], transfert Western [anticorps IgG])?  Est-ce que les critères d’interprétation « internes » du laboratoire sont meilleurs que les critères du CDC?
  • 46. Conclusions (Fallon et al., CID, 2014)  Le laboratoire universitaire, le laboratoire commercial et les laboratoires spécialisés dans la maladie de Lyme avaient un rendement comparable lorsque les critères du CDC ont été appliqués pour les tests ELISA et le transfert Western (anticorps IgG).  Les critères « internes » pour l’interprétation des transferts Western n’étaient pas utiles et pourraient porter à confusion, car le taux de résultats positifs (si un résultat, y compris le fait d’avoir obtenu des résultats positifs pour les transferts Western [anticorps IgM] ou [anticorps IgG]) dépassait 50 % parmi les personnes en bonne santé qui n’avaient pas d’antécédents de la maladie de Lyme.  Le test par transfert Western (anticorps IgG) et le test ELISA du peptide C6 avaient une bonne spécificité dans tous les laboratoires, mais ce n’était pas le cas pour le test par transfert Western (anticorps IgM), lequel avait généré trop de faux positifs. En raison du taux élevé de discordance entre les laboratoires, les cliniciens pourraient envisager d’envoyer un échantillon de sérum à un deuxième laboratoire si la maladie de Lyme est fortement soupçonnée sur le plan clinique, si la personne a été exposée à une région où la maladie de Lyme est endémique et si le test de laboratoire sélectionné a une spécificité élevée.