Este documento presenta información sobre el tratamiento de infecciones causadas por levaduras. Resume la epidemiología de especies de Candida como C. albicans, C. glabrata y C. parapsilosis en diferentes regiones geográficas. También discute factores como la especie involucrada, la sensibilidad a antifúngicos, la toxicidad y la remoción de fuentes en la elección del tratamiento. Finalmente, revisa las recomendaciones de guías sobre el tratamiento empírico y dirigido de candidemia.

1. Tratamiento de infecciones producidas por
hongos levaduriformes. Treatment of
infections caused by yeast.
María Cecilia Dignani.
Médica Infectóloga.
MN 74706
Comisión Infecciones en el Paciente
Inmunocomprometido.
SADI
(Sociedad Argentina de Infectología)

2. Qué levaduras nos interesan más?
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3. Levaduras temas de este taller
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4. Candidiasis
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5. Epidemiología Candidiasis
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6. Epidemiología local de Candida
45
N: 39 N: 43 N: 47
30
%
15
0
Rodero L 1999 Mujica MT 2004 Giusiano G 2006
C. albicans C. tropicalis C. parapsilosis
C. krusei C. glabrata Otras
Rodero L, et al. Rev Argent Microbiol. Jul-Sep 1999;31(3):114-119; Mujica MT et al. Rev Argent Microbiol. Jul-Sep
2004;36(3):107-112; Giusiano G et al .Mycoses. Jan 2006;49(1):49-54.
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7. Epidemiología de Candida en Latinoamérica
N: 712 N: 1.565
45
30
%
15
0
Colombo AL 2006 Pfaller MA 2007
C. albicans C. tropicalis C. parapsilosis
C. krusei C. glabrata Otras
Colombo AL, J Clin Microbiol. Aug 2006;44(8):2816-2823; Pfaller MA et al, Clin Microbiol Rev. Jan
2007;20(1):133-163.
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8. Epidemiología de Candida en Latinoamérica
Estudio multicéntrico desde el laboratorio. 6 países Latinoamérica. N = 521
cepas. Predominio de C. parapsilosis. 2010-2012.
Córdoba S. y col. ICAAC 2012. Abstract M-327.
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9. Especies de Candida en EEUU
Estudio poblacional. Atlanta. N = 1198 cepas. Aumento de C. glabrata y
disminución de C. albicans de 1992 a 2008.
Lockhart SR y col. JCM, 2012.
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10. Especies de Candida en EEUU
Estudio poblacional. Baltimore. N = 1131 cepas. Aumento de C. glabrata y C.
parapsilosis y disminución de C. albicans de 1992 a 2008.
Lockhart SR y col. JCM, 2012.
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11. Por qué candidemia por distintas
especies?
• Colonización por > 1 especie de Candida
– Hasta 44%
• sanos, oncohematológicos, diabéticos, HIV,
cáncer orofaríngeo y geriátricos
• Transmisión interhumana
– Manos
– Equipamiento médico
Dignani MC, Solomkin J, Anaisse EJ. Candida. In: Anaisse EJ, McGinnis MR, Pfaller MA, editors. Clinical Mycology: Churchill
Livingstone; 2009. p. 197-230.
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12. Entonces…
• C. albicans sigue siendo la especie
predominante como etiología de hemocultivos,
pero...
• La sumatoria de las incidencias de especies no-
albicans pueden equiparar o superar a la
incidencia de C. albicans…
• O sea que en la práctica cuando tenemos uan
candidemia debemos pensar que al probabilidad
albicans no albicans es…
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13. C. albicans C. no albicans
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14. Candida mortalidad y
tratamiento
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15. Mortalidad actual de candidiasis
• Revisión cuantitativa de 7 estudios comparativos de antifungicos
para tratamiento de candidiasis
• 1915 pacientes
• Mortalidad global 31,4%
• Aumento de mortalidad
– > edad (OR 1,01; IC 95% 1.00-1.02; P = 0.02)
– APACHE II score (OR 1,11; IC 95%, 1,08-1,14; P = 0,0001)
– Tratamiento inmunosupresor (OR, 1,69; IC 95%, 1,18-2,44; P =0,001)
– Candida tropicalis (OR 1,64; IC 95%, 1,11-2,39; P =0,01)
• Menor mortalidad
– Remoción de CVC (OR 0,50; IC 95%, 0,35-0,72; P =0,0001)
– Tratamiento con equinocandinas (OR 0,65; IC 95%, 0,45-0,94; P =
0,02)
Andes DR y col. CID. 2012;54:1110-22
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16. Candidemia: Importante actuar rápido y bien
Referencia Tratamiento Riesgo de mortalidad OR IC 95%
Morrell M, 2005 Después de 12h 2.09 1.5 – 2.8
Garey KW, 2006 Día 0 Mortalidad 14%
Día 3 o más Mortalidad 42%
Labelle AJ, 2008 Inadecuado En hospital : 3.31 1.8 - 6
En UCI: 9.22 2.15 - 19.8
Patel GP, 2009 Candidemia + shock
Antes de 15h Supervivencia 80%
Después de 15h Supervivencia 21%
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17. Retraso en inicio de tratamiento antifúngico en pacientes
hospitalizados con candidemia aumenta significativamente
en la mortalidad.
N=157
Morrell M, et al. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(9):3640–3645.
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18. Retraso en inicio de tratamiento con fluconazol en
pacientes hospitalizados con candidemia aumenta
significativamente en la mortalidad.
N=230
P=0.0009
Garey KW, et al. CID 2006;43:25–31.
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19. Retraso en inicio de tratamiento antifúngico en pacientes
con shock septico por Candida aumenta significativamente
en la mortalidad.
• 224 pacientes con shock
septico x Candida
• Tratamiento y control de la
fuente en las 1ras 24h:
Mortalidad 53% vs 97%
(P=<0,001)
• Retraso de tratamiento
OR 33.7
• Falta de control de la
fuente: OR 77.4
Kollef M, y col. CID. 2012;54:1739-46.
19
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20. Hay que actuar rápido
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21. Qué tratamiento elegir
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22. Tener en cuenta
• Especie
• Sensibilidad antifúngica
• Toxicidad
• Remoción de fuente si aplica
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23. Candida: % Resistencia a antifúngicos
N=2329 C. albicans C. Glabrata C. Tropicalis C. Parapsilosis C. Krusei
cepas 877 671 242 390 32
AMB ------- -------- -------- -------- --------
FLU 2,3 11,9 6,2 4,1 Res.
VORI 0,9 ------- 2,5 0,8 0
POSA ------- ------- -------- --------- --------
CASPO 0,5 2,4 0,8 0 0
ANIDULA 0,3 2,7 0 0,3 0
Nuevos puntos de corte de resistencia (CLSI, Clinical and Laboratory Standards Institute 24h)
R FLUCO R VORI R CASPO y ANIDULA
MIC >8: albicans, MIC >1: albicans, MIC >1: albicans,
tropicalis, parapsilosis tropicalis, parapsilosis tropicalis, krusei
MIC > 64: glabrata MIC >2: krusei MIC >8: parapsilosis
Lockhart SR, JCM, 2012.
MIC >0,5: glabrata
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24. Puntos de corte para llamar una cepa
resitente in vitro
Varían según el método
CLSI = Clinical and Laboratory Standards
Institute (EEUU)
vs
EUCAST = European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing (Europa)
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25. • DI: Datos insuficientes para establecer un punto de corte
• 1: Se considera una CIM elevada para AMB ≥2µg/mL para la CLSI.
• R: Resistente.
• AMB: Anfotericina B; FCZ: Fluconazol, VCZ: Voriconazol; PCZ: Posaconazol; CAS:
Caspofungina; AND: Anidulafungina.
Esta diapositiva es cortesía del Dr Javier Afeltra, Htal Ramos Mejía, CABA.

26. A tener en cuenta al elegir tratamiento
• No hay puntos de corte de sensibilidad para
– Voriconazol y C. glabrata
– Posaconazol y C. krusei
• Según CLSI la Resistencia global en 2.329 cepas fue:
– Fluconazol: 7,3%
• >glabrata, >tropicalis, >dublinensis, >parapsilosis, >albicans
– Voriconazol: 1%
• >tropicalis, >albicans, > parapsilosis
• Mortalidad de candidemia por C glabrata es mayor con
FLUCO (37%) que con equinocandinas (24%) P=<0,05
(N=64).
Lockhart SR, JCM, 2012; Fresco G. y col. ICAAC 2012. Abstract M-323.
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27. Qué dicen guías y consensos
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28. Tratamiento de candidemia
/candidiasis
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29. Antes de saber la especie
Anfo B convencional solamente en áreas de recursos limitados
Pappas PG, CID, 2009
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30. Antes de saber la especie
Maertens J, BMT, 2011.
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31. Antes de saber la especie
Ullman AJ y col. 2011.
http://www.antmedical.com/docs/3117EW16_Handout_Candida_Guidelines.pdf
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32. Coincidencias y diferencias
• Equinocandinas • Fluconazol
• Anfo liposomal – 2/3 de elección si el
(Ambisome®) paciente está estable y sin
historia de azoles
• Voriconazol (sin
– 1/3 lo recomienda en forma
exposición a azoles) marginal
• Anfo B convencional • Anfo B convencional
NUNCA primera línea – 1/3 CONTRAINDICADA
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33. Recomendación IDSA 2009
Si candidiasis por C. glabrata o C.
krusei dosis de Anfotericina B hasta
1 mg/kg/día necesarias
(C. albicans 0.5 a 0.7 mg/kg/día )
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34. Toxicidad de Anfotericina B desoxicolato:
Datos de estudios randomizados de tratamiento
empírico en neutropenia febril.
Mediana de
aparición
(0.8 mg/kg/d)
4 - 11 días
(Rango 1-15)
White MH, et al. Clin Infect Dis 1998; Walsh TJ, et al. NEJM, 1999; Boogaerts M, et al. Annals of Int. Med, 2001;
Subira M, et al. European J Haematol, 2004.
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35. La toxicidad de Anfotericina B
desoxicolato puede llevar a….
Prolongación de la estadía en
internación
y/o
Mayor mortalidad
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36. Insuficiencia renal y mortalidad
 Estudio prospectivo  Riesgo de nefrotoxicidad se
– 418 (adultos) duplica con 10 días de Tx
– Oncohematológicos
– Tratados con polienos  Pacientes CON toxicidad
– 20 hospitales europeos
renal vs SIN toxicidad
 390 pacientes: función renal
basal normal – Prolongación promedio de
 Anfotericina B desoxicolato hospitalización 8.6 días.
(Anfo B )
– 63%  Toxicidad renal severa
 Anfotericina lipídica
– 37% – Predictor significativo de
mortalidad (0R 6.3, IC 95% 2.7-
14.5)
Ullmann AJ et al., CID, 2006.
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37. Equinocandinas contra C.
parapsilosis:
Mayor CIM que contra las otras
especies de Candida
Eventual significancia clínica
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38. Rol de SIRS y score APACHE II
COMO DEFINIMOS ENFERMEDAD
MODERADA O SEVERA?
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39. SIRS*
(Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica)
Definición: Presencia de 2 ó mas de los siguientes criterios:
– Fiebre (>38°C) ó Hipotermia (<36°C)
– Taquicardia (FC > 90 x min)
– Taquipnea (FR > 20 x min ó pC02 <32 mmHg)
– Leucocitosis (>12.000) ó Leucopenia (<4000) ó > 10%
de neutrófilos inmaduros
En neutropénicos fácil llegar a un SIRS de 2 o 3 por estar en general
taquicárdicos por anemia
* ACCP/SCCM Consensus Conference, Crit Care Med, 1992.
Conference,
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40. Evolución del SIRS
SIRS + Infección
SEPSIS
25% admisión general
50% UCI
(Brun-Buisson C. Intensive Care Med. 2000)
SEPSIS SEVERA + HIPOTENSION a pesar de adecuada
reposición de soluciones + anomalías de la perfusión
SHOCK SEPTICO
SEPSIS + DISFUNCIÓN ORGÁNICA,
hipoperfusión ó hipotensión
SEPSIS SEVERA
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41. Relación sepsis/mortalidad
 Mortalidad global 28 días.
– Shock Séptico: 40 - 60%
– Sepsis severa: 20 - 40%
– Sepsis: 20%
– SIRS: 10%
Brun-Buisson C. Intensive Care Med. 2000.
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42. SIRS y Candidemia
 4 años vigilancia (1998-2002)
 60 candidemias
– 8% sepsis severa
– 27% shock séptico
– Mayor SIRS entre 3-7 días de candidemia
– En sobrevivientes
• Duración promedio SIRS: 9-10 días
• En bacteriemia por Estafilococo aureus: 6-14 días
Wisplinghoff H et al, Clin Microbiol Infect, 2006.
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43. SIRS y Candidemia
 Predictores independientes de mortalidad
– Mortalidad global en internación
• Desarrollo de sepsis severa o shock (RR 2.4)
• APACHE II score > 25 (RR 1.2)
– Mortalidad a los 7 días de Candidemia
• APACHE II score > 25 (RR 1.5)
Wisplinghoff H et al, Clin Microbiol Infect, 2006.
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44. Candidemia, score APACHE II y mortalidad.
Referencia Score APACHE II Mortalidad
Viudes A, 2002 > 15 Predice mortalidad
N:145
Bader MS, 2004 ≥ 23 OR 8.3
N:87
Wisplinghoff H, 2006 > 25 OR 1.44 7 días
N:60 OR 1.21 Internado
Cheng YR, 2006 Vivos: 15±7 OR 1.2
N: 91 Muertos:23±7
Garey KW, 2006 Vivos 15±6 OR 1.13
N:230 Muertos 21±8
Colombo A, 2007 Vivos: 12 OR 1.16
N: 282 Muertos: 21
Labelle AJ, 2008 Vivos : 12±6 (ICU: 14±6)
N:245 Muertos : 19±7
(ICU: 21±6)
Patel GP, 2009 ≥ 31 52% mortalidad
N:31 < 31 20% mortalidad

45. ENTONCES…..CÓMO DEFINIMOS
“ENFERMEDAD MODERADA-
SEVERA” FRENTE A UN
PACIENTE CON CANDIDEMIA…?
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46. Candidemia: Enfermedad
moderada a severa
•Candidemia en UCI
Presentación clínica en el
Día 1 de Candidemia ENFERMEDAD MODERADA
A SEVERA
• SIRS ≥ 4
• Sepsis Severa
• Disfunción de Órganos aún sin SIRS
• Score APACHE II ≥ 15
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47. Candidemia UTI
Falla de órgano
Exposición previa
Sepsis severa
a azoles Enfermedad moderada o severa Shock
APACHE II ≥15
SI NO Se conoce especie
C. albicans
C. parapsilosis”
Equinocandinas* NO SI C. tropicalis
Caspofungina
Anidulafungina
Polienos**
QT prolongado&&
Anfo B liposomal C. krusei
Hepatopatía
(Ambisome®) C. glabrata severa&
ABCL (Abelcet®)
SI
Falla multiorgánica Considerar NO
Ciclosporina*** SI posibilidad de
Hepatopatía severa&
Anidulafungina&&&
Fluconazol
NO Cualquier Voriconazol puede considerarse en caso de candidemia que
no sea por C. Glabrata, sin exposición previa a azoles, 47
equinocandina cuando haya necesidad de cubrir hongos miceliales.

48. Leyendas del cuadro anterior
• * Caspofungina y anidulafungina son consideradas en las guías
internacionales como equivalentes en eficacia.
• ** La anfotericina B desoxicolato solamente se sugiere en caso de ausencia
de otra alternativa efectiva debido a su alta toxicidad, morbilidad, y costo a
largo plazo. Se sugiere anfotericina liposomal (Ambisome®) por haber
mayor evidencia que para ABCL (Abelcet®) en el tratamiento de
candidasis.
• *** Clase C (puntaje 10-15) de la clasificación Child-Pugh de Severidad de
Enfermedad Hepática
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49. Catéter venoso central (CVC) en caso de
candidemia
• Si bien la literatura es controvertida respecto a la necesidad de
retirar el CVC durante el episodio de candidemia especialmente en
pacientes neutropénicos donde el origen de la misma es el tracto
digestivo, actualmente la evidencia a favor de retirar el CVC tiende
a ser algo mayor mostrando una menor mortalidad si el CVC es
retirado dentro de las primeras 24h de la candidemia.
• Es sugerencia de esta comisión retirar los CVC que sean pasibles
de ser retirados en todo episodio de candidemia excepto que este
hecho tenga un riesgo que sobrepase los beneficios.
Nucci M, Anaissie E. CID. 2010; 51:295-303.
Kollef M, y col. CID. 2012;54:1739-46
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50. Trichosporon
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51. Trichosporon
• Levadura oportunista
• Serie de 2984 HC (+) levaduras en 12
años en un centro de cáncer (1998-2010)
– 41 levaduras No Candida No Cryptococo
• 51% Rhodotorula
• 20% Trichosporon
• 20% Saccharomyces
• 5% otros
Chitasombat MN y col, J Infect, 2012.
Octubre 2012 SADI. Dignani MC. Levaduras. 51

52. Tratamiento trichosporon
• 63 pacientes en Japón, retrospectivo
• Voriconazol: 13/20 (65%) vivos
• No voriconazol: 11/43 (26%) vivos
I. TokimatsuI y col. ICAAC 2012. Abstract M-324.
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53. Gracias.
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