PFS en oncología

EFECTO DE LOS TRATAMIENTOS
ONCOLÓGICOS ACTUALES EN LA
SUPERVIVENCIA LIBRE DE
ENFERMEDAD ONCOLÓGICA
Mauricio Lema Medina MDClínica de Oncología Astorga / Clínica SOMA, Medellín

Conflictos de interés: Mauricio Lema
• Speaker para:
• Boehringer-Ingelheim
• BMS
• Novartis
• MSD
• Amarey / Genomic Health

Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga / Clínica SOMA
Medellín
Inspirado en: Michael Bierut, 2013, Logo para Mohawk Fine Papers

RECIST
- Definifición -
Sumatoria de diámetro
mayor de lesiones diana
>-30% - <+20%
SD: Enfermedad estable
≥+20% (de la menor
sumatoria previa, ≥5 mm)
PD: Progressive Disease
Desaparición de todas las
lesiones tumorales.
CR: Complete Response
≤-30%
PR: Partial Response
Lesión nueva, u
obvia progresión
en enfermedad no
medible
Requiere confirmación a las 4 semanas

Qué es respuesta?
Respuesta es todo lo que no sea progresión…

10
INFOGRAPHICS | TEMPLATE
PFS
Lo bueno?
Presente
FDA, EMA…
Yuuuuppppi!
RECIST…
Influencia directa (y casi exclusiva)
del tratamiento administrado
Aceptado por entidades regulatorias
Causa euforia en médicos y
pacientes
Desenlace fácil de medir

RECIST
- Definifición -
>-30% - <+20%
lesiones tumorales.
≤-30%
Lesión nueva, u
obvia progresión
en enfermedad no
medible

PFS
(Progression-Free Survival):
8 semanas
Caso 1

RECIST
- Definifición -
Cambio de tratamiento?
Sí
100
%
Ensayo Clínico
Caso 1

RECIST
- Definifición -
Sí
100
%
Ensayo Clínico
Sí
100
%
Vida real
Caso 1

4 cm
4 cm
2 cm
RECIST DE BASE: 4 + 4 = 8
Máximo 2 lesiones medibles por órgano…
Caso 2

RECIST
- Definifición -
>-30% - <+20%
lesiones tumorales.
≤-30%
Lesión Basal
H1 4
H2 4
Sumatoria 8
Lesión nueva, u
obvia progresión
en enfermedad no
medible

3.5 cm
3.5 cm
2 cm
RECIST: 3.5 + 3.5 = 7/8 = -12.5%
A las 8 semanas…
Caso 2

3.5 cm
3.5 cm
2 cm
RECIST: 3.5 + 3.5 = 7/8 = -12.5%
Enfermedad estable
A las 8 semanas…
Caso 2

RECIST
- Definifición -
>-30% - <+20%
lesiones tumorales.
≤-30%
Lesión Basal +8 sem
H1 4 3.5
H2 4 3.5
Sumatoria 8 7
Delta (%) -12.5
SD
Lesión nueva, u
obvia progresión
en enfermedad no
medible

2.9 cm
2 cm
2 cm
RECIST: 2.9 + 2 = 4.9/8 = -38.75%
A las 16 semanas…
Caso 2

RECIST
- Definifición -
>-30% - <+20%
lesiones tumorales.
≤-30%
Lesión Basal +8
sem
+16
sem
H1 4 3.5 2.9
H2 4 3.5 2
Sumatoria 8 7 4.9
Delta (%) -12.5 -38.7
SD PR
Lesión nueva, u
obvia progresión
en enfermedad no
medible

2.9 cm
2 cm
2 cm
RECIST: 2.9 + 2 = 4.9/8 = -38.75%
Respuesta parcial (PD)
A las 16 semanas…
Caso 2

3.3 cm
2.09 cm
2 cm
RECIST: 3.3 + 2.09 = 5.39/4.9 = +10%
A las 24 semanas…
Caso 2

RECIST
- Definifición -
>-30% - <+20%
lesiones tumorales.
≤-30%
Lesión Basal +8
sem
+16
sem
+24
sem
H1 4 3.5 2.9 3.3
H2 4 3.5 2 2.09
Sumatoria 8 7 4.9 5.39
Delta (%) -12.5 -38.7 +10
SD PR PR
Lesión nueva, u
obvia progresión
en enfermedad no
medible

3.3 cm
2.09 cm
2 cm
RECIST: 3.3 + 2.09 = 5.39/4.9 = +10%
Respuesta parcial (PR)
A las 24 semanas…
Caso 2

3.8 cm
2.1 cm
2 cm
RECIST: 3.8 + 2.1 = 5.9/4.9 = +20.4%
A las 32 semanas…
Caso 2

RECIST
- Definifición -
>-30% - <+20%
lesiones tumorales.
≤-30%
Lesión Basal +8
sem
+16
sem
+24
sem
+32
sem
H1 4 3.5 2.9 3.3 3.5
H2 4 3.5 2 2.09 2.09
Sumatoria 8 7 4.9 5.39 5.9
Delta -12.5 -38.7 +10 +20.4
SD PR PR PD
Lesión nueva, u
obvia progresión
en enfermedad no
medible

3.8 cm
2.1 cm
2 cm
RECIST: 3.5 + 2.09 = +20.4%
Enfermedad en progresión (PD)
A las 32 semanas…
Caso 2

PFS
Tiempo sin progresión…
(CR/PR/SD)

PFS
32 semanas

RECIST
- Definifición -
>-30% - <+20%
lesiones tumorales.
≤-30%
Lesión Basal +8
sem
+16
sem
+24
sem
+32
sem
H1 4 3.5 2.9 3.3 3.5
H2 4 3.5 2 2.09 2.09
Sumatoria 8 7 4.9 5.39 5.9
Delta -12.5 -38.7 +10 +20.4
SD PR PR PD
Lesión nueva, u
obvia progresión
en enfermedad no
medible

RECIST
- Definifición -
Lesión Basal +8
sem
+16
sem
+24
sem
+32
sem
H1 4 3.5 2.9 3.3 3.5
H2 4 3.5 2 2.09 2.09
Sumatoria 8 7 4.9 5.39 5.9
Delta -12.5 -38.7 +10 +20.4
SD PR PR PD
Sí
100
%
Ensayo Clínico

RECIST
- Definifición -
Lesión Basal +8
sem
+16
sem
+24
sem
+32
sem
H1 4 3.5 2.9 3.3 3.5
H2 4 3.5 2 2.09 2.09
Sumatoria 8 7 4.9 5.39 5.9
Delta -12.5 -38.7 +10 +20.4
SD PR PR PD
Sí
100
%
Ensayo Clínico
Sí
50%
No
50%
Vida Real

3.8 cm
2.1 cm
2 cm
RECIST: 3.5 + 2.09 = 5.59/4.9 = +20.4%
A las 32 semanas…
Caso 2
Supongamos que
continuó con el
tratamiento…

5 cm
3 cm
2 cm
RECIST: 5 + 3 = … PD
A las 40 semanas…
Caso 2
Supongamos que
continuó con el
tratamiento…

RECIST
- Definifición -
Sí
100
%
Ensayo Clínico
Sí
100
%
Vida real
Caso 2

PFS
32 semanas
TTF
40 semanas

4 cm 2 cm
Caso 3
4 cm
Sumatoria basal: 4 + 4
GIST

4 cm 2 cm
Caso 3
4 cm
6 cm
2 cm
5 cm
Sumatoria basal: 4 + 4 RECIST: 6 + 5 = +72% - PD
Tejido necrótico…
PROGRESIÓN????
Agentes antiangiogénicos, TKIs:
Bevacizumab
Imatinib
Sunitinib
Pazopanib
GIST

Pre-imatinib Post-imatinib
Degeneración quísitica
GIST

4 cm 2 cm
Caso 3
4 cm
6 cm
2 cm
5 cm
Sumatoria basal: 4 + 4 RECIST: 6 + 5 = +72% - PD
Choi: PR
Tejido necrótico…
GIST

Otras dificultades para asignar respuesta (y
PFS)
• Evaluación de las lesiones no target
• Evaluación de las lesiones no medibles
• Derrames pleurales
• Ascitis
• Metástasis óseas (…la mayoría)
• Definición de criterios de respuesta para ganglios linfáticos
• Eje corto
• Definición de criterios de respuesta para linfomas
• Criterios de Cheson
• Intersubjetividad de la evaluación
• Evaluación por el investigador vs evaluación central
• Otras que no recuerdo…

57
PFS
Lo bueno?
Presente
FDA, EMA…
Yuuuuppppi!
RECIST…
Influencia directa (y casi exclusiva)
del tratamiento administrado
Aceptado por entidades regulatorias
Causa euforia en médicos y
pacientes
Desenlace fácil de medir

58
PFS
Lo malo?
Invest vs Central
Pobre correlación con el desenlace
importante: OS
Desenlace NO tan fácil de medir
Implicaciones no siempre OBVIAS…

59
Vivir más
Vivir mejor

Qué nos dice el PFS sobre el
OS (supervivencia global)?

61
TREMELIMUMABMELANOMA
Phase III
Usual care
Metastatic
Melanoma
Tremelimumab
Ribas A, JCO, 2013
R
Anti-CTLA4

62
TREMELIMUMABMELANOMA
Phase III
Usual care
Metastatic
Melanoma
Tremelimumab
Ribas A, JCO, 2013
R
Anti-CTLA4

63
IPILIMUMABMELANOMA
Phase III
DTIC
Metastatic
Melanoma
Ipilimumab
Hodi SF, NEJM, 2010
R
Anti-CTLA4

64
IPILIMUMABMELANOMA
Phase III
DTIC
Metastatic
Melanoma
Ipilimumab
Hodi SF, NEJM, 2010
R
Anti-CTLA4

65
Estudio PFS OS Veredicto
Tremelimumab +++ - -
Ipilimumab - +++ +
ANTI-CTLA4-MELANOMA

Inspirado en: Josef Albers, 1967, Homenaje al cuadrado
KN-189

Key Eligibility
Criteria
Untreated stage IV
nonsquamous NSCLC
No sensitizing EGFR
or ALK alteration
ECOG PS 0 or 1
Provision of a sample
for PD-L1 assessment
No symptomatic brain
metastases
No pneumonatisi
requiring systemic
steroids
Placebo (normal saline) +
Pemetrexed 500 mg/m2 +
Carboplatin AUC 5 OR
Cisplatin 75 mg/m2
Q3W for 4 cycles
Pembrolizumab 200 mg +
Pemetrexed 500 mg/m2 +
Carboplatin AUC 5 OR
Cisplatin 75 mg/m2
Q3W for 4 cycles
Pembrolizumab 200 mg Q3W for
up to 31 cycles
+
Pemetrexed
500 mg/m2 Q3W
Placebo (normal saline)
for up to 31 cycles
+
Pemetrexed
500 mg/m2 Q3W
Pembrolizumab
200 mg Q3W
for up to 35 cycles
R
2:1
On PD
Gandhi, AACR, 2018
KEYNOTE-189

Arm B
Atezolizumab +
Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
4 or 6 cycles
Atezolizumab
+
Bevacizumab
Arm C (control)
Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
4 or 6 cycles
Bevacizumab
Key Eligibility Criteria
Untreated stage IV or
recurrent non-
squamous NSCLC
Chemotherapy-naïve
ECOG PS 0 or 1
Provision of a sample
for PD-L1 and
biomarker assessment
R
1:1:1
Reck, ESMO, 2017
IMpower150

Reck, ESMO, 2017
Only wild-type

Reck, NEJM, 2018
Only wild-type

Key Eligibility Criteria
Untreated stage IV
NSCLC
No sensitizing EGFR
or ALK alteration
ECOG PS 0 or 1
PD-L1 ≥ 1%
No symptomatic brain
metastases
No significant
glucocorticoid or
immunosuppressive
therapy
Platinum-based chemotherapy
Q3W for 4 x 6 cycles
Pembrolizumab 200 mg
Q3W for 35 cycles
Pemetrexed maintenance,
allowed
R
1:1
Mok, Lancet, 2019
KEYNOTE-042

Mok, Lancet, 2019
PD-L1 ≥50%

Mok, Lancet, 2019
PD-L1 ≥20%

Mok, Lancet, 2019
PD-L1 ≥1-49%

Mok, Lancet, 2019
PFS PD-L1 ≥1%
OS PD-L1 ≥1%
PFS PD-L1 ≥1-49%
OS PD-L1 ≥1-49%
PFS PD-L1 ≥50%
OS PD-L1 ≥50%
KN-042

Surrogate threshold efect based
on a meta-analysis for the predictive value
of progression-free survival for overall
survival in hormone receptor-positive,
HER2-negative metastatic breast cancer
Lux MP, Breast Cancer Research and Treatment (2019)

BOLERO2
(Eve + Exe) PALOMA1
(Palbociclib)
TAMRAD
(Eve + Tam)

MONALEESA-7 Study Design
Presented By Sara Hurvitz at 2019 ASCO Annual Meeting

Tripathy D, Lancet Oncol, 2018

Overall Survival
Presented By Sara Hurvitz at 2019 ASCO Annual Meeting

IMpassion130 Study Design
Presented By Peter Schmid at 2019 ASCO Annual Meeting

Primary PFS Analysis in the ITT and PD-L1 IC+ Subgroup

OS in ITT Population

OS in PD-L1+ Population

98
IMpassion150 PFS OS Veredicto
Overall 0.80 0.86 (NS) -
PD-L1 IC+ 0.62 0.71 +
ANTI-PD-L1-TNBC
Schmid PA, Proc ASCO, 2019

99
OLAPARIB-OVARIANCA
Moore K, NEJM, 2018

101
PFS
Lo malo?
Futuro incierto
FDA, EMA…
Cuidado!
Invest vs Central
Pobre correlación con el desenlace
importante: OS
Entidades regulatorias esperan
OS…
Falsa sensación de seguridad…
Desenlace NO tan fácil de medir
No siempre
alineado con
los objetivos
del manejo
paliativo en
oncología:
vivir más y
mejor

102
Esta no es la
charla que creí
que iba a
dar… llena de
información…
Esta terminó
siendo la charla
que debía ser…
menos info,
algo de
sabiduría

103
CONCLUSIONES
PFS
POCO CONFIABLE
Si HR menor de >0.6
POCO CONFIABLE
POCO CONFIABLE
MUY USADO EN
ONCOLOGÍA
En inmuno-oncología
(pseudoprogresión)
En terapia dirigida,
antiangiogénica

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