Presentazione al congresso di Oncologia Integrata all'Università Politecnica delle Marche - Ancona 24 Giugno 2017

1. Dott. Maurizio Salamone
Biologo, Responsabile scientifico Metagenics Italia srl
e malattie oncologiche
Ancona 24 Giugno 2017
Università Politecnica delle Marche

2. Rachitismo carenziale
(raro ma in aumento nei paesi europei).
Con 25(OH) < 10 ng/ml
Causa : mancata formazione
del metabolita attivo per:
Deficit nutrizionale
Malassorbimento
Mancata fotoesposizione
Malatie epatiche croniche
Malattie renali croniche
Terapia anticonvulsivante

3. A.Windaus venne invitato nel 1925 dal fisiologo americano
Alfred Hess a New York per collaborare nello studio della
vitamina antirachitica
La struttura della vitamina D venne identificata nel 1930 da
A.Windaus
A.Windaus
A.F. Hess
Si è dovuto però attendere sino agli anni 70 con Kodicek (1974) e De Luca e Schnoes (1976)
per comprendere i meccanismi di attivazione metabolica della Vit.D.

4. Il recettore per 1,25-OH colecalciferolo è espresso
ubiquitariamante nell’organismo
Norman AW, Am J Clin Nutr, 2008

6. Recettore per
1,25-dihydroxyvitamin VDR receptor
Norman AW, Am J Clin Nutr, 2008
RFLPs
Fok1
Bsm1,
Taq1
Apa1
Cdx2,
poly (A)
Bgl1

7. Polimorfismi del VDR receptor e cancro colorettale
Norman AW, Am J Clin Nutr, 2008
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007 December ;
16(12): 2752–2755. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-2611.

8. Vitamina D – Ormone D
Pleiotropina D Agente epigenetico D
Colecalciferolo vero e proprio
• Precursore inattivo non idrossilato
Calcidiolo o 25(HO)Vit D3.
• Forma inattiva
• Usata per la misurazione dei valori sierici
Calcitriolo o 1,25(HO) Vit.D3
• Forma Biologicamente attiva

10. Calcitriolo o 1,25(HO) Vit.D3
• Forma Biologicamente attiva
• Attività ORMONALE
ATTIVITA’ APP. MUSCOLO-SCHELETRICO
•Aumento assorbimento intestinale di Ca
• Promozione sintesi di osteocalcina
• Attivazione degli osteoclasti attraverso RANKL
•Produzione di proteine muscolari
•Attivazione del trasporto del calcio a livello del reticolo
sarcoplasmatico
ATTIVITA’ SU SISTEMA IMMUNITARIO E CRESCITA
CELLULARE
• Regolazione paracrina della crescita cellulare (compresa
quella tumorale)
•Attivazione (Vit D dipendente dei linfociti B)

11. 25(OH)D=25-idrossivitamina D; 1,25(OH)2D=1,25-diidrossivitamina D
Cute (80%)
Fegato
Rene
Dieta (~20%)
Vitamina D3
Vitamina D2
Intestino Osso
ProD3  PreD3  Vitamina D3
25(OH)D
1,25(OH)2D
PTH (+)
Sole
(+) Basso PO2–
4
Garantisce un
assorbimento
ottimale di
calcio e fosforo Garantisce una
mineralizzazione
ottimaleMantiene concentrazioni ottimali di calcio e
fosforo sierici
Funzioni metaboliche Funzioni neuromuscolari
Promuove la
differenziazione
cellulare
modificato da Holick MF Osteoporos Int 1998
Metabolismo della vitamina D

12. Nuove evidenze sulla idrossilazione extra-renale
• La scoperta che molti tessuti e cellule del corpo hanno recettori e un sistema
enzimatico capace di idrossilare la 25(OH)D ha portato nuove conoscenze sulla
funzione della vitamina D
• la vitamina D ha un ruolo nel mantenere una immunità innata e nel prevenire
malattie come il diabete e il cancro, malattie autoimmuni, malattie infettive e
cardiovascolari
25(OH) D Sierica
EXTRA-RENALE RENALE
1,25(OH)2 D
Effetti Autocrini e paracrini
1,25(OH)2 D
Effetti Endocrini
CalciotropiciNon calciotropici
80-95% del consumo
metabolico di vit D/day
Adattato da: Heaney et Al. Am. J. Nutr, 2003

14. Fonti alimentari
di
In Italia i cibi non sono quasi
mai arricchiti di Vit D.
Il contributo alimentare di Vit
D è irrisorio se confrontato
alle necessità metaboliche e
all’apporto endogeno dopo
una esposizione ai raggi solari.
< 20%

15. La fonte principale di vitamina D è
costituita dai raggi UV B solari.
L’esposizione delle braccia e delle gambe al sole per 5’- 10’ a metà giornata nei
primi mesi estivi fornisce circa 3000 IU di vit. D₂ a un soggetto di carnagione
chiara.
Per questi motivi si raccomanda la ragionevole esposizione ai raggi solari e
l’utilizzo di Vit. D come supplemento per soddisfare il fabbisogno dell’organismo
Gli individui con pelle più alto contenuto di melanina hanno
semplicemente bisogno di più tempo alla luce del sole per produrre
la stessa quantità di vitamina D di individui con basso contenuto di
melanina.

16. % di fototrasformazione dopo 3 ore di esposizione solare
nei diversi mesi dell’anno
0
2
4
6
8
10
12
Gen Feb Mar Apr Mag Giu Lug Ago Sett Nov Dic
Mesi dell'anno
%difototrasformazione

17. Stagione,latitudine, ora della giornata.
Oltre i 35° di latitudine nord, un riferimento può essere Lampedusa ,la Vit.D che
può essere sintetizzata da Novembre a Febbraio è poca o nulla
Utilizzo di filtri solari
Ridotta sintesi di Vit. D del 92,5% con SPF 8; del99% con SPF 15.
Il fabbisogno di Vit.D varia dai 1500 UI/die( adulti sani) ai 2.300
UI/die (anziani).
L’alimentazione in Italia fornisce in media 300UI/die per cui quando
l’esposizione solare è virtualmente assente occorrono supplementi per
1.200-2000UI/die

18. A che serve la Vit. D ?
Effetti epigenetici su oltre 2000 geni
Effetti
extrascheletrici
Modulazione
della risposta
immunitaria
Modulazione della
duplicazione
cellulare
Calcemia
Fosforemia
Endotelio
Aging Infiammazione
Effetti muscolo
scheletrici
Metabolismo
osseo
Assorbimento
del calcio
Trofismo
muscolare

19. Are there other natural substances with sinergistig activity ?
Effetti epigenetici su oltre 2000 geni
Effetti
extrascheletrici
Modulazione
della risposta
immunitaria
Modulazione
della duplicazione
cellulare
Calcemia
Fosforemia
Endotelio
Aging Infiammazione
Effetti muscolo
scheletrici
Metabolismo
osseo
Assorbimento
del calcio
Trofismo
muscolare
Curcumina
Acidi grassi ῳ3
Brassicacee
EGCG, Ac Alfa lipoico
Ca, Mg, AA, Fe, Zn, Se
Vitamine gruppo B
Vit. K
Vit. C,
Echinacea
Curcumina
ῳ3, Vit B,

20. PLEIOTROPISMO ed AZIONE EPIGENETICA:
Azione su oltre 2.100 geni con effetti scheletrici ed extra-scheletrici
(1)
(1) Heaney et Al. Am. J. Nutr, 2003
(2) Vitamin D for Health: A Global Perspective Arash Hossein-nezhad, Michael F. Holick Mayo Clinic proceedings.
Mayo Clinic 1 July 2013 (volume 88 issue 7 Pages 720-755 DOI: 10.1016/j.mayocp.2013.05.011)

21. Vitamina D e sistema immunitario (1)
Endocrinol Metab Clin North Am. 2010 Jun;39(2):365-79, Vitamin D and the immune system: new
perspectives on an old theme. Hewison M
Effects of vitamin D on
innate and adaptive
immunity
Schematic representation of
the principal innate and
adaptive immune responses
to a pathogenic challenge,
and the positive or negative
regulation of these
responses by vitamin D. TLR,
toll like receptor; DC,
dendritic cell, M ,
macrophage; T-cell, T-
lymphocyte; cyto T-cell,
cytotoxic T-cell; B-cell, B-
lymphocyte; Treg, regulatory
T-cell

22. Vitamina D e sistema immunitario
Miller J, Gallo RL. Vitamin D and innate immunity, Dermatol. Therapy, 2010; 23:13-22

24. L'omeostasi calcemica è sotto il controllo
• PTH
• Vitamina D
• Calcitonina
• Ph
• Fosforemia
• Apporto di Calcio con la nutrizione
L'omeostasi della fosforemia
 Regolata dalla funzione renale

25. Vit D e testosterone (free and total) nell’uomo
1362 uomini
Proporz. Diretta fino a 75/85 nmol/l
Nessuna stagionalità

26. Valutazione dello status della Vitamina D
Lo status della vitamina D è valutato misurando la 25(OH) D sierica
La 25(OH) D sierica è la principale forma circolante e di deposito della vitamina D
EMIVITA 3 SETTIMANE
APPORTO
DIETETICO
PRODUZIONE
ENDOGENA
POOL
CIRCOLANTE
E DI DEPOSITO
25(OH) D sierica
La concentrazione allo stato di equilibrio riflette le concentrazioni di Vit. D
provenienti dalla dieta e dalla produzione endogena per un arco che va da
diverse settimane ad alcuni mesi

27. Possiamo misurare i valori di Vit.D?
Interpretazione dei livelli ematici di 25(OH)D (1)
Misurare anche PTH !!!

28. Stato della Vitamina D
in Italia
Kuchuk et al, JBMR, 2009
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Mesi invernali Mesi non invernali
%con25OHD<30nmo/l
Casa
Istituti
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%con25OHD<30nmol/l
infebbraio-marzo
Rossini et al, It J Min Elect Metab, 1990
Isaia et al, Osteoporos Int, 2003

29. Adami et al Bone 2009
Adami et al Bone 2008 & Isaia et al OI 2003
Prevalenza della carenza di Vit D in Italia
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
<25nmol/l <35 nmol/l <50nmol/l <60 nmol/l <75 nmol/l
PrevalencePercent Italy Elderly Italy Young
Severe vitamin D deficiency is found in > 50% of elderly subjects and
inadequate levels in >95%.
Inadequate 25OHD values are found in > 50% of young “healthy”
subjects.

30. Adami et al Bone, 2008
0
10
20
30
40
50
60
<5 5-10 . >10
serum 25 OH-vitamin D, ng/mL
Parathyroid
Hormone
pg/ml
Calcium intake, mg/d
<550
550-900
>900
Esigenza di maggiori concentrazioni di 25OHD
In condizioni di carente introito di Calcio

31. Vit. D in Gravidanza
• Sempre piu’ evidenze dimostrano che la carenza di vitamina D in
gravidanza ha effetti negativi sia sulla madre che sul neonato (1)
• Un deficit di calcio e vitamina D in utero e nell’infanzia ostacola il picco di
deposito di calcio nelle ossa.
• In gravidanza la prevenzione della carenza di vitamina D deve essere fatta
come nelle donne non gravide (2). Le linee guida più recenti raccomandano
la somministrazione di 600 UI/die di vitamina D. (3)
1) Adami “Linee Guida su prevenzione e trattamento dell’ipovitaminosi D con colecalciferolo” Reumatismo 2011
2) Specker B. Vitamin D requirements during pregnancy. Am J Clin Nutr 2004; 80 (6 suppl): 1740S-7S.
3) Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, Editors; Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium;
Institute of Medicine. ISBN: 0-309-16395-1, 482 pages. National Academics Press 2010

32. Il dosaggio di vitamina D viene espresso in milligrammi di colecalciferolo (1 mg di
colecalciferolo corrisponde a 40 unità internazionali, UI).
Il colecalciferolo rappresenta la migliore soluzione per la
supplementazione di Vit. D a causa della sua lunga emivita e
della sua forma inattiva

33. Immagazzinamento corporeo della Vit.D:
qual’è il range di sicurezza nella supplementazione di Vit. D?
La Vitamina D viene immagazinata nel grasso corporeo dal quale viene lentamente
rilasciata nella circolazione;
Il principale metabolita circolante e di deposito è la 25(OH)D – Biologicamente inattivo
•Ampio range terapeutico
•Sicurezza d’uso fino a 100.000 U.I. ogni 4 mesi (American Food and Nutrition
Board);
•Sicurezza d’uso fino a 2.000 U.I. al giorno (limite massimo per l’American Food and
Nutrition Board);
•Sicurezza d’uso fino a 2.000 U.I. al giorno anche senza monitorare i livelli ematici di
(25(OH)D); (*)
(*) Adami “Linee Guida su prevenzione e trattamento dell’ipovitaminosi D con colecalciferolo” Reumatismo 2011

34. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of vitamin D.
EFSA Journal 2012;10(7):2813. [45 pp.] doi:10.2903/j.efsa.2012.2813. Available online: www.efsa.europa.eu/efsajournal
Scientific Opinion on the Tolerable Upper
Intake Level of vitamin D1
EFSA Panel on Dietetic Products,
Nutrition and Allergies (NDA)
In two studies in men, intakes between 234 and 275 μg/day were not associated with
hypercalcaemia, and a no observed adverse effect level (NOAEL) of 250 μg/day was established
Upper Intake Level of vitamin D
μg U.I.
Infants (0-1) 25 μg 1.000
Children (1-10) 50 μg 2.000
Adolescents (11-17) 100 μg 4.000
Adults 100 μg 4.000
Pregnant women 100 μg 4.000
Qual’è l’apporto giornaliero massimo sicuro di Vit D

35. Effetti della supplementazione di Vit. D
sui livelli di 25(OH)D

36. Quanta Vit. D abbiamo bisogno ?
Rachitismo Osteomalacia
Cancro Malattie cardiovascolari
Diabete Obesità Ipertensione e Sdr .Metabolica
Malattie neuropsicologiche
Malattie infettive
Dolori neuromuscolari
Malattie autoimmuni
Altro

37. Qual è il “nostro” Fabbisogno?

38. Perchè
sviluppiamo
carenza
di Vit.D ?
-Latitudini olltre 35° e mesi invernali riducono la produzione endogena di Vit.D;
-Uno schermo solare protezione 30 riduce fino al 90% la produzione di Vit. D;
- Il grasso corporeo sequestra la Vit. D fabbisongo > 5 volte maggiori negli obesi);
- Meno UV atttivi nelle aree urbane a causa di effetto schermo di O3 e i Nox;
- Celiachia e MICI riducono drasticamente l’assorbimento di Vit. D dagli alimenti;

39. Integrazione e trattamento
Adatta a chiunque
(Non è rivolta a persone con patologie o fattori di rischio)
Non richiede l’intervento di un medico
Non richiede esami di laboratorio
Non presenta (generalmente) rischi di eventi avversi
Non adatto a chiunque
(E’ rivolta a persone con patologie o fattori di rischio)
Richiede l’intervento di un medico
Richiede spesso esami di laboratorio per la diagnosi
Viene valutato il rapporto rischio/beneficio del trattamento

41. Come possiamo curare
l’Ipovitaminosi D?
Somministrando Vitamina D, in modo da
riempire un secchio vuoto mantenendolo,
poi, pieno nel tempo!!
http://www.reumatismo.org/index.php/reuma/article/viewFile/reumatismo.2011.129/510

42. http://www.pacinimedicina.it/wp-
content/uploads/vitaminaD_brandi_michieliDM.pdf http://www.efsa.europa.eu/it/efsajourna
l/pub/2813

43. Bassi livelli di vit. D si associano ad aumentata
mortalità negli anziani
3 years follow-up
6 years follow-up
Johansson et al, Osteoporos Int, 2012

44. I Livelli di Vit. D sono correlati alla massa ossea e all’aumento del rischio di frattura del
femore e di frattura non vertebrali.
Tali eventi sono contrastati dalla supplementazione di almeno 800U/die di Vit. D
Serum 25 hydroxyvitamin D concentration and risk hip fracture.
Cauly JA, Lacroix AZ, Wu Let al.Ann Intern med 2008; 149:242-50
Vitamina D e Massa ossea

45. Association between low serum 25-hydroxy-vitamin D and depression in a large sample of healthy adults:
the Cooper Center Longitudinal StudyMayo Clinic Proceedings, 2011
La carenza di vitamina D è correlata allo
sviluppo di depressione
Livelli più alti di vitamina D erano associati ad un rischio minore
di depressione, al contrario, invece, di stati carenziali che sono
risultati associati a maggiore probabilità di depressione,
soprattutto nei soggetti che in passato avevano già sofferto di tale
malattia.
Ai pazienti coinvolti veniva somministrato un questionario per
valutare una possibile storia precedente di depressione e
venivano valutati i seguenti parametri:
• livelli sierici di 25(OH)D
•sintomi depressivi, misurati mediante indice di depressione
CES-D (Center for Epidemiologic Studies Depression
Scale; un punteggio uguale o superiore a 10 indica
depressione)

47. Un sottoespressione di VDR nelle cellule ippocampali
è stata dimostrata in pazienti con M. di Alzheimer.
In modelli animali si è dimostrata un aumento della
densità dei neuroni ippocampali.
Si è inoltre dimostrata la relazione tra ipovitaminosi D
e rallentamento della velocità di conduzione nervosa.
La carenza di vitamina D è correlata al declino
della fuzione cognitiva (Wilkins et al.)

48. Intossicazione da vitamina D:
• È rara
• Puo’ causare ipercalcemia e iperfosfatemia con dosi superiori a 10.000 U.I. /die

49. Vitamin D and Pain

51. Correlazione inversa tra radiazione solare e cancro prostatico negli USA
Hanchetteand Schwartz, Cancer 70:261-9, 1992

52. Correlazione tra latitudine e incidenza di alcuni tumori nel mondo
Moan J et al. PNAS 105: 668-673, 2008

53. Correlazione tra valori ematici di 25(OH)colecalciferolo
e tumori del colon retto
Gorham E., et al. J Steroid BiochemMol Biol. 97:179-94, 2005

57. Nature Reviews Cancer | AOP, published online 4 April 2014; doi:10.1038/nrc3691

58. Nature Reviews Cancer | AOP, published online 4 April 2014; doi:10.1038/nrc3691

67. J Clin Oncol 27:5439-5444. © 2009 by
American Society of Clinical Oncology

68. Il ripristino dei valori ottimali di Vit.D rappresenta un
obiettivo importante e a basso costo nel trattamento di
patologie acute e cronico degenerative e per il mantenimento
dello stato di salute.
La vitamina D esercita una dimostrata funzione di regolazione
nell’espressione genica di mediatori cellulari implicati nello
sviluppo e progressione dei tumori
Non esistono ancora evidenze definitive sull’efficacia
preventiva o di trattamento con Vit. D nel paziente oncologico.
Sono necessari ulteriori studi clinici di trattamento
Take home message

69. Contatti: msal37@gmail.com +39 3663461468
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Maurizio Salamone, biologist
Science Manager Metagenics Italia srl.