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17 éme congrès national 13 Octobre 2021.
Mohamed Amine KHALFAOUI, MD
medaminekhalfaoui@gmail.com
#FOAMed
Unité de Néphrologie-Hémodialyse et Transplantation rénale
Hôpital universitaire international Cheikh Khalifa, Casablanca, Maroc
Les inhibiteurs de la pompe à proton et
risque d’insuffisance rénale chronique
Conflit d’intérêts
Aucun conflit d’intérêts à déclarer!
Introduction
• Parmi les médicaments les plus largement prescrits à travers le monde
pour traiter le RGO ou les pathologies ulcéreuses gastroduodénales
• Ils bloquent l’enzyme H+ / K+ ATPase et diminuent la production acide
de la cellule pariétale gastrique
• Très efficaces et réputés à faible toxicité ce qui explique leur utilisation
en constante augmentation
• Dans certains pays, la vente des IPP peut se faire sans ordonnance
médicale expliquant en partie cette large utilisation parfois inadéquate
• Si les IPP sont généralement bien tolérés, certains effets indésirables
sont possibles, parfois banals (céphalées, vertiges, diarrhée, constipation,
réactions cutanées) mais aussi plus rarement sévères (insuffisance hépatique,
syndrome de Stevens-Johnson, fractures de hanche, colites à Clostridium difficile…)
Les familles des inhibiteurs de
la pompe à protons (IPP)
Lansoprazole
1991
Pantoprazole
1994
Rabéprazole
1998
Esoméprazole
2000
Oméprazole
1987
Dexlansoprazole
2007
Forgacs, 336, 2018 BMJ
La consommation des IPP dans le monde
Prise continue prolongée le plus souvent
Lanas A, Am J Gastroenterol.2016
La consommation d’anti-sécrétoires (principalement d’IPPs)
augmente de façon régulière
Prise continue prolongée le plus souvent
La consommation des IPP au Maroc
IMS Health, Moroccan Data 2017
La consommation des IPP au Maroc
IMS Health, Moroccan Data 2013
La consommation des IPP chez l’IRC
• Prévalence de l'utilisation des médicaments sur ordonnance dans l’insuffisance rénale
chronique stade 3a à 5
Tuttle K , JAMA. 2019;2(12):e1918169
La consommation des IPP chez l’IRC
• Prévalence de l'utilisation des médicaments sur ordonnance dans l’insuffisance rénale
chronique stade 3a à 5
Vers la surutilisation des IPP ?
• Jusqu'à 68% des patients hospitalisés n'avaient pas d'indication
appropriée pour un traitement par IPP dans des pays développés
• Prescription inappropriée des IPP notée (en milieu hospitalier):
- États-Unis (65%)
- Australie (63%)
- Nouvelle-Zélande (40%)
- Italie (68%)
- Irlande (33%)
Pharmacy Practice 2015 Jul-Sep;13(3):633.
Les effets secondaires des inhibiteurs de
la pompe à protons (IPP)
Les organes touchés par les IPPs
Les effets secondaires des inhibiteurs de
la pompe à protons (IPP)
Les organes touchés par les IPPs
Les effets secondaires des IPP
Proton-pump inhibitors: understanding the complications and risks. Malfertheiner P et al.
Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017 Dec;14(12):697-710.
Les effets secondaires des IPP
Proton-pump inhibitors: understanding the complications and risks. Malfertheiner P et al.
Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017 Dec;14(12):697-710.
Indications des IPPs
Prescription d’un médicament anti-ulcéreux
• Recommandations de bonne pratique :
- Adulte: novembre 2007 + (enfant: juin 2008)
- Basées sur la revue de la littérature:
1. supériorité anti-sécrétoire des IPP (par rapport aux anti-
H2) sont recommandés en première intention
2. Prescription d’IPP ne peut se faire sans endoscopie
préalable +++ sauf 2 situations:
• RGO typique, au moins hebdomadaire, chez le patient < 60 ans, sans
signe d’alarme
• En prévention des lésions induites par les AINS chez les malades > 65
ans ou ayant des facteurs de risque
RBPM SNFGE 2007
IPP et insuffisance rénale aiguë
IPP et insuffisance rénale aiguë
IPP et insuffisance rénale aiguë
IPP et insuffisance rénale aiguë
Néphrites interstitielles aigues:
• 1992: possible lien entre NIA et Oméprazole a été proposé
• Depuis, d’autres molécules de cette famille ont été incriminées: le
Pantoprazole, l’Esoméprazole, le Lansoprazole et le Rabéprazole
Il s’agit donc d’un effet de classe thérapeutique plutôt que de celui lié
à un agent particulier
IPP et insuffisance rénale aiguë
• Étude « cas-témoins », sur une cohorte de plus de 500 000 patients sans
histoire de NIA qui ont débuté un nouveau traitement par IPP pendant une
période d’observation de 4 ans
• L’utilisation d’un IPP durant cette période a été associée à un risque
significativement accru de NIA, en comparaison à d’anciens utilisateurs d’IPP
IPP et insuffisance rénale aiguë
M-L Blank et al. KI 2017 86, 837–844
IPP et insuffisance rénale aiguë
Desbuissons G, et al. IPP et rein.Néphrol ther 2017
- Principales caractéristiques des séries de NIA aux IPP:
IPP et insuffisance rénale aiguë
Desbuissons G, et al. IPP et rein.Néphrol ther 2017
- Principales caractéristiques des séries de NIA aux IPP:
IPP et insuffisance rénale aiguë
Desbuissons G, et al. IPP et rein.Néphrol ther 2017
- Principales caractéristiques des séries de NIA aux IPP:
IPP et insuffisance rénale aiguë
Caractéristiques de la NIA médiée par les IPP sont :
• 60% des cas sont des femmes
• Le temps minimum d’exposition à l’IPP est de 2 semaines
• Le temps moyen de traitement avant le diagnostic est de 13 semaines,
avec un temps moyen de récupération de 35,5 semaines
• Le pronostic est généralement bon (une récupération complète et
rapide est observée dans la plupart des cas)
• Le recours à la dialyse est cependant rare
• Le risque de développer une IRA est plus élevé chez les personnes
âgées, plus susceptibles aux effets indésirables médicamenteux en
raison notamment de leurs multiples comorbidités et leur
polymédication
Desbuissons G, et al. IPP et rein.Néphrol ther 2017
IPP et insuffisance rénale aiguë
• Contrairement aux NIA induites par les ATB , celles médiées par les IPP
sont moins symptomatiques et présentent rarement les symptômes
classiques qui sont la fièvre, le rash cutané et l’hyperéosinophilie
• Moins de 50 % des patients font de la fièvre, moins de 10 % un rash, et
une hyperéosinophilie n’est constatée que dans environ un tiers des cas
• Le diagnostic biologique est celui d’une IRA à diurèse conservée avec
leucocyturie stérile, puis l’éosinophilurie et moins souvent l’hématurie
• La biopsie révèle un infiltrat interstitiel cellulaire diffus de lymphocytes et
d’éosinophiles ( On peut également identifier des macrophages)
Desbuissons G, et al. IPP et rein.Néphrol ther 2017
Nochaiwong S,. Nephrol Dial Transplant 2017
IPP et insuffisance rénale aiguë
Nochaiwong S,. Nephrol Dial Transplant 2017
IPP et insuffisance rénale aiguë
Cette méta-analyse réalisée sur plus de 2 millions de patients
a démontré une association entre l’utilisation des IPP et un
risque majoré d’IRA de 61 % en moyenne
NIA sous
diagnostiqué
Passage de
l’IRA à l’IRC ?
Pas de
symptomes
classiques
Tableau
clinique
atypique
Polymédiaction
De l’IRA à l’IRC ?
IPP et insuffisance rénale chronique
Études choisies sur l'association des IPP et le
risque d’IRC
Ziyad Al-Ali 10.1053 . ajkd.2020
Études choisies sur l'association des IPP et le
risque d’IRC
Ziyad Al-Ali 10.1053 . ajkd.2020
Études choisies sur l'association des IPP et le
risque d’IRC
Ziyad Al-Ali 10.1053 . ajkd.2020
IPP & insuffisance rénale chronique
Lazarus et al. PPI use and the risk of CKD. JAMA Intern Med 2016;176:238-4
• Etude sur la survenue d’IRC dans une cohorte importante (cohorte
Atherosclerosis Risk in Communities « ARIC » dont 10 482 patients
avec un eDFG > 60 mL/min) suivis régulièrement (13,9 années) avec
des visites de routine
• Le diagnostic d’IRC ou d’IRA était établi sur les codages retranscrits
lors des séjours en hospitalisation
• La prise de médicaments (IPP, anti-H2 ou aucun médicament à visé
gastrique) était recueillie par interrogatoire téléphonique régulier
IPP & insuffisance rénale chronique
Lazarus et al. PPI use and the risk of CKD. JAMA Intern Med 2016;176:238-4
IPP & insuffisance rénale chronique
• La prévalence de l’utilisation d’IPP a énormément
augmenté pendant le suivi:
5 % en 1996 - 1999
jusqu’à 25 % au dernier suivi à la fin de 2011
Lazarus et al. PPI use and the risk of CKD. JAMA Intern Med 2016;176:238-4
• L’incidence de l’IRC de:
- 14,2 pour 1000 personnes-année chez les utilisateurs d’IPP
- 10,7 pour 1000 personnes-année chez les non-utilisateurs
• Le risque relatif de développer une IRC avec un
traitement par IPP était de 1,45 (IC 95 % 1,11-1,90)
dans l’analyse univariée
IPP & insuffisance rénale chronique
Lazarus et al. PPI use and the risk of CKD. JAMA Intern Med 2016;176:238-4
• Les patients ont été divisés en deux sous-groupes : simple prise
et double prise d’IPP
• La double prise d’IPP était associée à un risque plus élevé de
survenue de l’IRC (HR : 1,46, IC 95 % 1,28–1,67 vs. HR : 1,15, IC
95 % 1,09–1,21), suggérant un effet dose
• Les utilisateurs d’anti-H2, utilisés comme contrôles négatifs et
prescrits pour les mêmes indications que les IPP, n’avaient pas
d’augmentation du risque de survenue de l’IRC
DOUTE sur le caractère causal de la relation IPP/IRC
IPP & insuffisance rénale chronique
Lazarus et al. PPI use and the risk of CKD. JAMA Intern Med 2016;176:238-4
IPP & insuffisance rénale chronique
J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016.
IPP & insuffisance rénale chronique
• L’association entre la survenue d’IRC, la progression de la
MRC et la survenue d’IRC stade 5 dans une cohorte de
patients suivis pendant 5 ans et débutant un traitement par
IPP (173 321 patients) ou par anti-H2 (20 270 patients)
• Les deux groupes étaient assez similaires :
- Âge (56,8 vs. 55,4 ans),
- Diabète (41,72 vs. 44,02 %),
- Hypertension artérielle (78,9 vs. 78,02 %)
- Maladie cardiovasculaire (41,43 vs. 41,73 %)
J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016.
IPP & insuffisance rénale chronique
J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016.
IPP & insuffisance rénale chronique
J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016.
• L’incidence de survenue de l’IRC :
- 3,7 pour 1000 personnes-année ( utilisateurs d’IPP)
- 2,6 pour 1000 personnes-année ( utilisateurs d’anti-H2)
• Les patients du groupe IPP présentaient :
- Un RR d’avoir un dédoublement de la créatinine de 1,5 (HR : 1,53 ; IC 95 %
1,42–1,65)
- Un RR pour développer une IRC stade 5 de 2 (HR : 1,96 ; IC 95 % 1,21–3,18)
• Il existait un risque graduel entre la durée d’exposition (groupe recevant des
IPP entre 1 à 3 mois, 3 à 6 mois, 6 mois à 1 an et 1 à 2 ans pour les événements
suivants : survenue de l’IRC, dédoublement de la créatinine, survenue de l’IRC
stade 5
IPP & insuffisance rénale chronique
J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016.
• Environ 45 % des atteintes rénales chroniques étaient liées
aux épisodes d’IRA, suggérant que dans plus de 50 % des
cas, l’atteinte rénale chronique était liée à d’autres
mécanismes!
• Ceci soulève l’hypothèse que le développement de l’IRC
sous IP soit lié à d’autres mécanismes que les NIA/IRA et
leurs séquelles?!
• Cependant, il est probable que de nombreux épisodes d’IRA
étaient trop insidieux pour être détectés
IPP & insuffisance rénale chronique
J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016.
• Bases de données nationales du ministère des Anciens Combattants
• Cohorte de 144 032 utilisateurs
125 596 sous IPP
18 436 sous Anti-Histaminique H2
• Plus de 5 ans de suivie
Kidney International 2017 91, 1482-1494
IPP & insuffisance rénale chronique
Par rapport aux utilisateurs d’anti-histaminique H2, les
utilisateurs d'IPPs avaient un risque accru de:
• Un eDFG inférieur à 60 ml / min / 1,73 m2 (rapport de risque 1,19
(19%); IC à 95% 1,15-1,24), IRC (1,26; 1,20 - 1,33)
• Baisse du eDFG de plus de 30% (1,22; 1,16 - 1,28), et IRCT ou baisse
du eDFG de plus de 50% (1,30; 1,15 - 1,48)
IPP & insuffisance rénale chronique
Kidney International 2017 91, 1482-1494
IPP & insuffisance rénale chronique
Kidney International 2017 91, 1482-1494
Mais……
• Il s’agissait, pour toutes, d’études cas–témoins rétrospectives, ce qui inclut un nombre de biais
important
• À Titre d’exemple, dans l’étude de Lazarus et al., les patients de la cohorte ARIC recevant des IPP
présentaient significativement plus d’hypertension artérielle, de maladie vasculaire et recevaient plus
souvent un traitement antihypertenseur et des diurétiques que les patients ne recevant pas d’IPP [62].
• Dans ces études de registres, il n’y a par exemple pas d’ajustement sur le niveau de pression artérielle,
mais simplement sur le fait ou non d’être hypertendu, ce qui représente une limite importante sur
l’interprétation des analyses multivariées.
• Enfin, la possibilité de l’existence de facteurs influençant la prescription d’IPP qui puissent avoir un rôle
dans la progression de l’IRC n’a été analysée à aucun moment. On peut évoquer, entres autres,
l’influence de la fragilité´ chez les personnes âgé es ou de l’anémie, qui peuvent parfois inciter les
praticiens à la prescription « facile » des IPP ou de prescription associée d’antiagrégant plaquettaire
ou/e d’anticoagulant ; facteurs qui peuvent en soi avoir un impact sur la progression de l’IRC
• Même si l’on ne peut affirmer la causalité des IPP dans ce type d’étude, le fait de démontrer, dans deux
études [62,64], l’absence de lien IRC/anti-H2 pour des indications et des populations similaires plaide
pour la toxicité rénale des IPP
Limites …
• Des études, essentiellement observationnelles +++
• Les patients à qui ont été prescrits les IPP peuvent donc
potentiellement être plus à risque d’effets secondaires
néphrologiques pour des raisons indépendantes des IPP
• Aucune étude n’a le niveau d’évidence suffisant pour établir, à elle
seule, une relation de causalité
• Les mécanismes potentiels des atteintes rénales induites sont
hypothétiques
L’arrivée de l’étude COMPASS
• Essai multicentrique (580 centres dans 33 pays) en double aveugle, randomisé, contrôlé
par placebo & SPONSORISE évaluant des patients atteints d'une maladie vasculaire
stable
• Les participants ont été randomisés pour reçevoir:
- Rivaroxaban 2,5 mg 2 fois /jr + Aspirine 100 mg 1 fois /jr
- Rivaroxaban 5 mg 2 fois /jr seule
- Aspirine 100 mg 1 fois /jr seule
• Critères de jugement: décès cardiovasculaire, d'accident vasculaire cérébral ou
d'infarctus du myocarde dans ces 3 bras
• Tous les participants qui ne prenaient pas déjà un IPP au départ (64 %) ont été
randomisés pour recevoir soit du Pantoprazole à 40 mg, soit un placebo correspondant
une fois par jour
• La partie Pantoprazole de l'essai s'est poursuivie comme prévu pendant 3 ans
COMPASS Study
Gastroenterology 2019;157:682–691
Résultats
Gastroenterology 2019;157:682–691
Résultats
Gastroenterology 2019;157:682–691
Limites …
• Effet recherché ne figure pas dans le critère de jugement
principale
• Une seule molécule testée: Pantoprazol 40 mg
• Pas de données sur la sruvenue des épisodes d’IRA
• Durée de suivie limitée à 3 ans
• Essai sponsorisé (industrie pharmaceutique)
IPP et insuffisance rénale chronique
1 seul essai controlé
et randomisé
Plusieurs études
observationnelles
Autres effets néphrotoxiques des IPP
directe & indirecte
Observation médicale
• Mr. A 56 ans consulte pour une hypomagnésémie et une hypokaliémie
• Crises de tétanies, avec sensation de malaise généralisé et nausées à intervalles
réguliers (1 ou 2 par trimestre) associées à une hypomagnésémie
• Antécédents: HTA, CMI et RGO depuis 7 ans
• Cliniquement : des crampes, des nausées, une grande asthénie…
• Traitement : 2 antihypertenseurs (pas de diurétiques ), 6 grammes de KCl par jour,
300 mg de magnésium, Aspirine, de l’Oméprazole
Au bilan:
1. Hypomagnésémie profonde
2. La fraction d’excrétion du magnésium (FE Mg)
3. Perte rénale du potassium du à l’hypomagnésémie chronique
A l’entrée, le magnésium a (0,15 mmol / l). La FE du Mg est inférieure à 2% traduisant une réponse rénale adaptée
Les IPP & hypomagnésemie
Les IPP & hypomagnésemie
Les IPP & hypomagnésemie
Forest & aldoi:10.1371/journal.pone.0112558.g00
Les IPP & hypomagnésemie
Misra et al. BMC Nephrology (2015) 16:136
Misra et al. BMC Nephrology (2015) 16:136
Les IPP & hypomagnésemie
• Histogramme des taux de magnésium sérique chez les utilisateurs d'IPP par rapport
aux non-utilisateurs
Les IPP & hypomagnésemie
• Les IPP interagissent avec le transporteur du Mg++ au niveau de
l’entérocyte, TRPM6 en diminuant son activité
• Chez certains personnes, les IPP peuvent entraîner une
hypomagnésémie plus ou moins profonde surtout si des
diurétiques sont associés
• Il faut penser devant toute hypomagnésémie à regarder s'il n'y a
pas une prise d'IPP, et chez un patient prenant un IPP avec des
signes neuro-musculaires, il faut doser le Mg++ sanguin
N Engl J Med 2006; 355:1834-1836
Jackson MA, et al. Gut gutjnl-2015-310861 1
IPP & le microbiote
IPP & le microbiote
• Mécanismes supposé́s pour expliquer l’IRC sous IPP
• Il est démontré que le microbiote intestinal peut étre modifié chez les
utilisateurs chroniques d’IPP
• Certaines molécules issues du microbiote ont un impact dans la
progression de la maladie rénale chronique comme le triméthylamine
N-oxide (TMAO)
• Les diarrhées à Clostridum ( dont la survenue est plus fréquente chez
les utilisateurs d’IPP ) peuvent provoquer une accumulation de p-
cresol, dont la transformation en p-Cresyl sulfate a été associé́ e à la
progression de l’IRC et aux événements cardiovasculaires
Jackson MA, et al. Gut gutjnl-2015-310861 1
IPP & la sénescence vasculaire
American Heart Association 10.1161/CIRCRESAHA.116.308807
IPP & sénescence vasculaire
• Hypothèse qui peut expliquer le lien IPP/IRC, mais aussi le risque
d’événement cardiovasculaire et de démence est la potentielle toxicité́
directe des IPP sur la cellule endothéliale
• Quelques données in vivo ont mis en avant le risque accru de sénescence de
la cellule endothéliale lors d’un traitement par IPP confirmé par la culture
des lignées de cellules endothéliales humaines dans des milieux contenant
une concentration d’ésoméprazole cliniquement pertinente
• Cet effet sur la dysfonction endothéliale pourrait s’ajouter aux
conséquences délètères de l’hypomagnésémie sur la cellule endothéliale
American Heart Association 10.1161/CIRCRESAHA.116.308807
Ce n'est pas tout !
Mécanisme de l’hyponatrémie
induite par les IPP
 Hypothèse 1:
• Action antidiurétique
propre ou
potentialisatrice d’une
sécrétion réactionnelle
d’ADH dans des
circonstances
favorisantes
• Cette hypothèse est
confortée par
l’hématocrite diminué
chez les patients
étudiés sous IPP
 Hypothèse 2:
• Les conséquences du blocage
des pompes H+/K+ ATPase, le
blocage de l’éjection active des
protons de la cellule pariétale
vers la lumière stomacale
• Un passage passif augmenté des
protons vers le milieu
extracellulaire accompagné
d’une entrée de Na+
• Baisse du Na+ dans le milieu
extracellulaire
Desbuissons G, et al. IPP et rein.Néphrol 2017
Mécanismes simplifiés de la néphrotoxicité des IPP
Desbuissons G, et al. IPP et rein.Néphrol 2017
Solution :
Toujours se poser la question, est ce que
l’IPP est necessaire chez mon patient ?
Un algorithme pour la déprescription des
inhibiteurs de la pompe à protons
Ziyad Al-Ali 10.1053 . ajkd.2020
Conclusion
• Les IPP sont une classe des anti-ulcéreux largement prescrites
• La pharmacologie des IPP montre une bonne biodisponibilité orale, un
métabolisme protéique hépatique P450 CYP2C19, et une excrétion réanle
des métabolites inactifs
• Les IPP provoquent très rarement une hyponatrémie
• Les IPP provoquent une hypomagnésimie avec une perte de Mg++ gastro-
intestinale
• La NIA est une complication des IPP (idiosyncrasique) et doit être évoquée
chez les patients présentant une insuffisance rénale aigue inexpliquée
• L'IRC associé à l’exposition aux IPP peut être le résultat d'une NIA-IPPs
induite méconnue (spéculation) ou d'une néphrotoxicité actuellement
méconnue (sénescence endothéliale, microbiote?)
“ … Il faut cependant rester prudent avant d’entériner
comme un fait réel le lien entre MRC et utilisation d’IPP
car des facteurs confondants existent possiblement!”
Merci!
Merci à notre grand maître !

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IPP et maladie rénale chroniques

  • 1. 17 éme congrès national 13 Octobre 2021. Mohamed Amine KHALFAOUI, MD medaminekhalfaoui@gmail.com #FOAMed Unité de Néphrologie-Hémodialyse et Transplantation rénale Hôpital universitaire international Cheikh Khalifa, Casablanca, Maroc Les inhibiteurs de la pompe à proton et risque d’insuffisance rénale chronique
  • 2. Conflit d’intérêts Aucun conflit d’intérêts à déclarer!
  • 3. Introduction • Parmi les médicaments les plus largement prescrits à travers le monde pour traiter le RGO ou les pathologies ulcéreuses gastroduodénales • Ils bloquent l’enzyme H+ / K+ ATPase et diminuent la production acide de la cellule pariétale gastrique • Très efficaces et réputés à faible toxicité ce qui explique leur utilisation en constante augmentation • Dans certains pays, la vente des IPP peut se faire sans ordonnance médicale expliquant en partie cette large utilisation parfois inadéquate • Si les IPP sont généralement bien tolérés, certains effets indésirables sont possibles, parfois banals (céphalées, vertiges, diarrhée, constipation, réactions cutanées) mais aussi plus rarement sévères (insuffisance hépatique, syndrome de Stevens-Johnson, fractures de hanche, colites à Clostridium difficile…)
  • 4. Les familles des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Lansoprazole 1991 Pantoprazole 1994 Rabéprazole 1998 Esoméprazole 2000 Oméprazole 1987 Dexlansoprazole 2007 Forgacs, 336, 2018 BMJ
  • 5. La consommation des IPP dans le monde Prise continue prolongée le plus souvent Lanas A, Am J Gastroenterol.2016 La consommation d’anti-sécrétoires (principalement d’IPPs) augmente de façon régulière Prise continue prolongée le plus souvent
  • 6. La consommation des IPP au Maroc IMS Health, Moroccan Data 2017
  • 7. La consommation des IPP au Maroc IMS Health, Moroccan Data 2013
  • 8. La consommation des IPP chez l’IRC • Prévalence de l'utilisation des médicaments sur ordonnance dans l’insuffisance rénale chronique stade 3a à 5 Tuttle K , JAMA. 2019;2(12):e1918169
  • 9. La consommation des IPP chez l’IRC • Prévalence de l'utilisation des médicaments sur ordonnance dans l’insuffisance rénale chronique stade 3a à 5
  • 10. Vers la surutilisation des IPP ? • Jusqu'à 68% des patients hospitalisés n'avaient pas d'indication appropriée pour un traitement par IPP dans des pays développés • Prescription inappropriée des IPP notée (en milieu hospitalier): - États-Unis (65%) - Australie (63%) - Nouvelle-Zélande (40%) - Italie (68%) - Irlande (33%) Pharmacy Practice 2015 Jul-Sep;13(3):633.
  • 11. Les effets secondaires des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Les organes touchés par les IPPs
  • 12. Les effets secondaires des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Les organes touchés par les IPPs
  • 13. Les effets secondaires des IPP Proton-pump inhibitors: understanding the complications and risks. Malfertheiner P et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017 Dec;14(12):697-710.
  • 14. Les effets secondaires des IPP Proton-pump inhibitors: understanding the complications and risks. Malfertheiner P et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017 Dec;14(12):697-710.
  • 16. Prescription d’un médicament anti-ulcéreux • Recommandations de bonne pratique : - Adulte: novembre 2007 + (enfant: juin 2008) - Basées sur la revue de la littérature: 1. supériorité anti-sécrétoire des IPP (par rapport aux anti- H2) sont recommandés en première intention 2. Prescription d’IPP ne peut se faire sans endoscopie préalable +++ sauf 2 situations: • RGO typique, au moins hebdomadaire, chez le patient < 60 ans, sans signe d’alarme • En prévention des lésions induites par les AINS chez les malades > 65 ans ou ayant des facteurs de risque RBPM SNFGE 2007
  • 17. IPP et insuffisance rénale aiguë
  • 18. IPP et insuffisance rénale aiguë
  • 19. IPP et insuffisance rénale aiguë
  • 20. IPP et insuffisance rénale aiguë Néphrites interstitielles aigues: • 1992: possible lien entre NIA et Oméprazole a été proposé • Depuis, d’autres molécules de cette famille ont été incriminées: le Pantoprazole, l’Esoméprazole, le Lansoprazole et le Rabéprazole Il s’agit donc d’un effet de classe thérapeutique plutôt que de celui lié à un agent particulier
  • 21. IPP et insuffisance rénale aiguë • Étude « cas-témoins », sur une cohorte de plus de 500 000 patients sans histoire de NIA qui ont débuté un nouveau traitement par IPP pendant une période d’observation de 4 ans • L’utilisation d’un IPP durant cette période a été associée à un risque significativement accru de NIA, en comparaison à d’anciens utilisateurs d’IPP
  • 22. IPP et insuffisance rénale aiguë M-L Blank et al. KI 2017 86, 837–844
  • 23. IPP et insuffisance rénale aiguë Desbuissons G, et al. IPP et rein.Néphrol ther 2017 - Principales caractéristiques des séries de NIA aux IPP:
  • 24. IPP et insuffisance rénale aiguë Desbuissons G, et al. IPP et rein.Néphrol ther 2017 - Principales caractéristiques des séries de NIA aux IPP:
  • 25. IPP et insuffisance rénale aiguë Desbuissons G, et al. IPP et rein.Néphrol ther 2017 - Principales caractéristiques des séries de NIA aux IPP:
  • 26. IPP et insuffisance rénale aiguë Caractéristiques de la NIA médiée par les IPP sont : • 60% des cas sont des femmes • Le temps minimum d’exposition à l’IPP est de 2 semaines • Le temps moyen de traitement avant le diagnostic est de 13 semaines, avec un temps moyen de récupération de 35,5 semaines • Le pronostic est généralement bon (une récupération complète et rapide est observée dans la plupart des cas) • Le recours à la dialyse est cependant rare • Le risque de développer une IRA est plus élevé chez les personnes âgées, plus susceptibles aux effets indésirables médicamenteux en raison notamment de leurs multiples comorbidités et leur polymédication Desbuissons G, et al. IPP et rein.Néphrol ther 2017
  • 27. IPP et insuffisance rénale aiguë • Contrairement aux NIA induites par les ATB , celles médiées par les IPP sont moins symptomatiques et présentent rarement les symptômes classiques qui sont la fièvre, le rash cutané et l’hyperéosinophilie • Moins de 50 % des patients font de la fièvre, moins de 10 % un rash, et une hyperéosinophilie n’est constatée que dans environ un tiers des cas • Le diagnostic biologique est celui d’une IRA à diurèse conservée avec leucocyturie stérile, puis l’éosinophilurie et moins souvent l’hématurie • La biopsie révèle un infiltrat interstitiel cellulaire diffus de lymphocytes et d’éosinophiles ( On peut également identifier des macrophages) Desbuissons G, et al. IPP et rein.Néphrol ther 2017
  • 28. Nochaiwong S,. Nephrol Dial Transplant 2017 IPP et insuffisance rénale aiguë
  • 29. Nochaiwong S,. Nephrol Dial Transplant 2017 IPP et insuffisance rénale aiguë Cette méta-analyse réalisée sur plus de 2 millions de patients a démontré une association entre l’utilisation des IPP et un risque majoré d’IRA de 61 % en moyenne
  • 30. NIA sous diagnostiqué Passage de l’IRA à l’IRC ? Pas de symptomes classiques Tableau clinique atypique Polymédiaction De l’IRA à l’IRC ?
  • 31. IPP et insuffisance rénale chronique
  • 32. Études choisies sur l'association des IPP et le risque d’IRC Ziyad Al-Ali 10.1053 . ajkd.2020
  • 33. Études choisies sur l'association des IPP et le risque d’IRC Ziyad Al-Ali 10.1053 . ajkd.2020
  • 34. Études choisies sur l'association des IPP et le risque d’IRC Ziyad Al-Ali 10.1053 . ajkd.2020
  • 35. IPP & insuffisance rénale chronique Lazarus et al. PPI use and the risk of CKD. JAMA Intern Med 2016;176:238-4
  • 36. • Etude sur la survenue d’IRC dans une cohorte importante (cohorte Atherosclerosis Risk in Communities « ARIC » dont 10 482 patients avec un eDFG > 60 mL/min) suivis régulièrement (13,9 années) avec des visites de routine • Le diagnostic d’IRC ou d’IRA était établi sur les codages retranscrits lors des séjours en hospitalisation • La prise de médicaments (IPP, anti-H2 ou aucun médicament à visé gastrique) était recueillie par interrogatoire téléphonique régulier IPP & insuffisance rénale chronique Lazarus et al. PPI use and the risk of CKD. JAMA Intern Med 2016;176:238-4
  • 37. IPP & insuffisance rénale chronique • La prévalence de l’utilisation d’IPP a énormément augmenté pendant le suivi: 5 % en 1996 - 1999 jusqu’à 25 % au dernier suivi à la fin de 2011 Lazarus et al. PPI use and the risk of CKD. JAMA Intern Med 2016;176:238-4
  • 38. • L’incidence de l’IRC de: - 14,2 pour 1000 personnes-année chez les utilisateurs d’IPP - 10,7 pour 1000 personnes-année chez les non-utilisateurs • Le risque relatif de développer une IRC avec un traitement par IPP était de 1,45 (IC 95 % 1,11-1,90) dans l’analyse univariée IPP & insuffisance rénale chronique Lazarus et al. PPI use and the risk of CKD. JAMA Intern Med 2016;176:238-4
  • 39. • Les patients ont été divisés en deux sous-groupes : simple prise et double prise d’IPP • La double prise d’IPP était associée à un risque plus élevé de survenue de l’IRC (HR : 1,46, IC 95 % 1,28–1,67 vs. HR : 1,15, IC 95 % 1,09–1,21), suggérant un effet dose • Les utilisateurs d’anti-H2, utilisés comme contrôles négatifs et prescrits pour les mêmes indications que les IPP, n’avaient pas d’augmentation du risque de survenue de l’IRC DOUTE sur le caractère causal de la relation IPP/IRC IPP & insuffisance rénale chronique Lazarus et al. PPI use and the risk of CKD. JAMA Intern Med 2016;176:238-4
  • 40. IPP & insuffisance rénale chronique J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016.
  • 41. IPP & insuffisance rénale chronique • L’association entre la survenue d’IRC, la progression de la MRC et la survenue d’IRC stade 5 dans une cohorte de patients suivis pendant 5 ans et débutant un traitement par IPP (173 321 patients) ou par anti-H2 (20 270 patients) • Les deux groupes étaient assez similaires : - Âge (56,8 vs. 55,4 ans), - Diabète (41,72 vs. 44,02 %), - Hypertension artérielle (78,9 vs. 78,02 %) - Maladie cardiovasculaire (41,43 vs. 41,73 %) J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016.
  • 42. IPP & insuffisance rénale chronique J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016.
  • 43. IPP & insuffisance rénale chronique J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016.
  • 44. • L’incidence de survenue de l’IRC : - 3,7 pour 1000 personnes-année ( utilisateurs d’IPP) - 2,6 pour 1000 personnes-année ( utilisateurs d’anti-H2) • Les patients du groupe IPP présentaient : - Un RR d’avoir un dédoublement de la créatinine de 1,5 (HR : 1,53 ; IC 95 % 1,42–1,65) - Un RR pour développer une IRC stade 5 de 2 (HR : 1,96 ; IC 95 % 1,21–3,18) • Il existait un risque graduel entre la durée d’exposition (groupe recevant des IPP entre 1 à 3 mois, 3 à 6 mois, 6 mois à 1 an et 1 à 2 ans pour les événements suivants : survenue de l’IRC, dédoublement de la créatinine, survenue de l’IRC stade 5 IPP & insuffisance rénale chronique J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016.
  • 45. • Environ 45 % des atteintes rénales chroniques étaient liées aux épisodes d’IRA, suggérant que dans plus de 50 % des cas, l’atteinte rénale chronique était liée à d’autres mécanismes! • Ceci soulève l’hypothèse que le développement de l’IRC sous IP soit lié à d’autres mécanismes que les NIA/IRA et leurs séquelles?! • Cependant, il est probable que de nombreux épisodes d’IRA étaient trop insidieux pour être détectés IPP & insuffisance rénale chronique J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016.
  • 46. • Bases de données nationales du ministère des Anciens Combattants • Cohorte de 144 032 utilisateurs 125 596 sous IPP 18 436 sous Anti-Histaminique H2 • Plus de 5 ans de suivie Kidney International 2017 91, 1482-1494 IPP & insuffisance rénale chronique
  • 47. Par rapport aux utilisateurs d’anti-histaminique H2, les utilisateurs d'IPPs avaient un risque accru de: • Un eDFG inférieur à 60 ml / min / 1,73 m2 (rapport de risque 1,19 (19%); IC à 95% 1,15-1,24), IRC (1,26; 1,20 - 1,33) • Baisse du eDFG de plus de 30% (1,22; 1,16 - 1,28), et IRCT ou baisse du eDFG de plus de 50% (1,30; 1,15 - 1,48) IPP & insuffisance rénale chronique Kidney International 2017 91, 1482-1494
  • 48. IPP & insuffisance rénale chronique Kidney International 2017 91, 1482-1494
  • 49. Mais…… • Il s’agissait, pour toutes, d’études cas–témoins rétrospectives, ce qui inclut un nombre de biais important • À Titre d’exemple, dans l’étude de Lazarus et al., les patients de la cohorte ARIC recevant des IPP présentaient significativement plus d’hypertension artérielle, de maladie vasculaire et recevaient plus souvent un traitement antihypertenseur et des diurétiques que les patients ne recevant pas d’IPP [62]. • Dans ces études de registres, il n’y a par exemple pas d’ajustement sur le niveau de pression artérielle, mais simplement sur le fait ou non d’être hypertendu, ce qui représente une limite importante sur l’interprétation des analyses multivariées. • Enfin, la possibilité de l’existence de facteurs influençant la prescription d’IPP qui puissent avoir un rôle dans la progression de l’IRC n’a été analysée à aucun moment. On peut évoquer, entres autres, l’influence de la fragilité´ chez les personnes âgé es ou de l’anémie, qui peuvent parfois inciter les praticiens à la prescription « facile » des IPP ou de prescription associée d’antiagrégant plaquettaire ou/e d’anticoagulant ; facteurs qui peuvent en soi avoir un impact sur la progression de l’IRC • Même si l’on ne peut affirmer la causalité des IPP dans ce type d’étude, le fait de démontrer, dans deux études [62,64], l’absence de lien IRC/anti-H2 pour des indications et des populations similaires plaide pour la toxicité rénale des IPP
  • 50. Limites … • Des études, essentiellement observationnelles +++ • Les patients à qui ont été prescrits les IPP peuvent donc potentiellement être plus à risque d’effets secondaires néphrologiques pour des raisons indépendantes des IPP • Aucune étude n’a le niveau d’évidence suffisant pour établir, à elle seule, une relation de causalité • Les mécanismes potentiels des atteintes rénales induites sont hypothétiques
  • 52. • Essai multicentrique (580 centres dans 33 pays) en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo & SPONSORISE évaluant des patients atteints d'une maladie vasculaire stable • Les participants ont été randomisés pour reçevoir: - Rivaroxaban 2,5 mg 2 fois /jr + Aspirine 100 mg 1 fois /jr - Rivaroxaban 5 mg 2 fois /jr seule - Aspirine 100 mg 1 fois /jr seule • Critères de jugement: décès cardiovasculaire, d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde dans ces 3 bras • Tous les participants qui ne prenaient pas déjà un IPP au départ (64 %) ont été randomisés pour recevoir soit du Pantoprazole à 40 mg, soit un placebo correspondant une fois par jour • La partie Pantoprazole de l'essai s'est poursuivie comme prévu pendant 3 ans COMPASS Study Gastroenterology 2019;157:682–691
  • 55. Limites … • Effet recherché ne figure pas dans le critère de jugement principale • Une seule molécule testée: Pantoprazol 40 mg • Pas de données sur la sruvenue des épisodes d’IRA • Durée de suivie limitée à 3 ans • Essai sponsorisé (industrie pharmaceutique)
  • 56. IPP et insuffisance rénale chronique 1 seul essai controlé et randomisé Plusieurs études observationnelles
  • 57. Autres effets néphrotoxiques des IPP directe & indirecte
  • 58. Observation médicale • Mr. A 56 ans consulte pour une hypomagnésémie et une hypokaliémie • Crises de tétanies, avec sensation de malaise généralisé et nausées à intervalles réguliers (1 ou 2 par trimestre) associées à une hypomagnésémie • Antécédents: HTA, CMI et RGO depuis 7 ans • Cliniquement : des crampes, des nausées, une grande asthénie… • Traitement : 2 antihypertenseurs (pas de diurétiques ), 6 grammes de KCl par jour, 300 mg de magnésium, Aspirine, de l’Oméprazole Au bilan: 1. Hypomagnésémie profonde 2. La fraction d’excrétion du magnésium (FE Mg) 3. Perte rénale du potassium du à l’hypomagnésémie chronique
  • 59. A l’entrée, le magnésium a (0,15 mmol / l). La FE du Mg est inférieure à 2% traduisant une réponse rénale adaptée
  • 60. Les IPP & hypomagnésemie
  • 61. Les IPP & hypomagnésemie
  • 62. Les IPP & hypomagnésemie Forest & aldoi:10.1371/journal.pone.0112558.g00
  • 63. Les IPP & hypomagnésemie Misra et al. BMC Nephrology (2015) 16:136
  • 64. Misra et al. BMC Nephrology (2015) 16:136 Les IPP & hypomagnésemie • Histogramme des taux de magnésium sérique chez les utilisateurs d'IPP par rapport aux non-utilisateurs
  • 65. Les IPP & hypomagnésemie • Les IPP interagissent avec le transporteur du Mg++ au niveau de l’entérocyte, TRPM6 en diminuant son activité • Chez certains personnes, les IPP peuvent entraîner une hypomagnésémie plus ou moins profonde surtout si des diurétiques sont associés • Il faut penser devant toute hypomagnésémie à regarder s'il n'y a pas une prise d'IPP, et chez un patient prenant un IPP avec des signes neuro-musculaires, il faut doser le Mg++ sanguin N Engl J Med 2006; 355:1834-1836
  • 66. Jackson MA, et al. Gut gutjnl-2015-310861 1 IPP & le microbiote
  • 67. IPP & le microbiote • Mécanismes supposé́s pour expliquer l’IRC sous IPP • Il est démontré que le microbiote intestinal peut étre modifié chez les utilisateurs chroniques d’IPP • Certaines molécules issues du microbiote ont un impact dans la progression de la maladie rénale chronique comme le triméthylamine N-oxide (TMAO) • Les diarrhées à Clostridum ( dont la survenue est plus fréquente chez les utilisateurs d’IPP ) peuvent provoquer une accumulation de p- cresol, dont la transformation en p-Cresyl sulfate a été associé́ e à la progression de l’IRC et aux événements cardiovasculaires Jackson MA, et al. Gut gutjnl-2015-310861 1
  • 68. IPP & la sénescence vasculaire American Heart Association 10.1161/CIRCRESAHA.116.308807
  • 69. IPP & sénescence vasculaire • Hypothèse qui peut expliquer le lien IPP/IRC, mais aussi le risque d’événement cardiovasculaire et de démence est la potentielle toxicité́ directe des IPP sur la cellule endothéliale • Quelques données in vivo ont mis en avant le risque accru de sénescence de la cellule endothéliale lors d’un traitement par IPP confirmé par la culture des lignées de cellules endothéliales humaines dans des milieux contenant une concentration d’ésoméprazole cliniquement pertinente • Cet effet sur la dysfonction endothéliale pourrait s’ajouter aux conséquences délètères de l’hypomagnésémie sur la cellule endothéliale American Heart Association 10.1161/CIRCRESAHA.116.308807
  • 70. Ce n'est pas tout !
  • 71.
  • 72. Mécanisme de l’hyponatrémie induite par les IPP  Hypothèse 1: • Action antidiurétique propre ou potentialisatrice d’une sécrétion réactionnelle d’ADH dans des circonstances favorisantes • Cette hypothèse est confortée par l’hématocrite diminué chez les patients étudiés sous IPP  Hypothèse 2: • Les conséquences du blocage des pompes H+/K+ ATPase, le blocage de l’éjection active des protons de la cellule pariétale vers la lumière stomacale • Un passage passif augmenté des protons vers le milieu extracellulaire accompagné d’une entrée de Na+ • Baisse du Na+ dans le milieu extracellulaire Desbuissons G, et al. IPP et rein.Néphrol 2017
  • 73. Mécanismes simplifiés de la néphrotoxicité des IPP Desbuissons G, et al. IPP et rein.Néphrol 2017
  • 74. Solution : Toujours se poser la question, est ce que l’IPP est necessaire chez mon patient ?
  • 75. Un algorithme pour la déprescription des inhibiteurs de la pompe à protons Ziyad Al-Ali 10.1053 . ajkd.2020
  • 76. Conclusion • Les IPP sont une classe des anti-ulcéreux largement prescrites • La pharmacologie des IPP montre une bonne biodisponibilité orale, un métabolisme protéique hépatique P450 CYP2C19, et une excrétion réanle des métabolites inactifs • Les IPP provoquent très rarement une hyponatrémie • Les IPP provoquent une hypomagnésimie avec une perte de Mg++ gastro- intestinale • La NIA est une complication des IPP (idiosyncrasique) et doit être évoquée chez les patients présentant une insuffisance rénale aigue inexpliquée • L'IRC associé à l’exposition aux IPP peut être le résultat d'une NIA-IPPs induite méconnue (spéculation) ou d'une néphrotoxicité actuellement méconnue (sénescence endothéliale, microbiote?)
  • 77. “ … Il faut cependant rester prudent avant d’entériner comme un fait réel le lien entre MRC et utilisation d’IPP car des facteurs confondants existent possiblement!” Merci!
  • 78. Merci à notre grand maître !