3. INTRODUCCIÓN
• Procesos patológicos cuya característica común es
hiponatremia 2ª a retención de agua libre.
• Incapacidad para suprimir la secreción de ADH, elevada
en relación a la osmolalidad del plasma.
• El origen de la ADH puede ser la neurohipófisis, tejidos
neoplásicos o inflamatorios.
9. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Diagnóstico de exclusión
MAYORES MENORES / OPCIONALES
1. Test de sobrecarga de agua (-)
1. Na plasmático < 135 mEq/l
2. Niveles ADH elevados
2. Osm plasmática < 280 mOsm/kg
3. Uricemia < 4 mg/dl, EFNa > 1%
3. Normovolemia 4. Respuesta a restricción hídrica
4. Na orina > 40 meq/l
Na(o) + K(o) > Na(p)
5. Osm orina > 100 mOsm/kg
6. Ausencia de uso de diuréticos
7. Exclusión de hipotiroidismo e
insuficiencia suprarrenal
Janicic N. Endocrinol Metab Clin North Am 2003
11. FRECUENCIA HIPONATREMIA Y SIADH
• La hiponatremia es la alteración electrolítica más frecuente.
• El SIADH es la causa más frecuente de hiponatremia.
• 4-11% de pacientes ambulatorios tienen hiponatremia.
• 15-30% de pacientes hospitalizados tienen hiponatremia
en el momento del ingreso.
> 50% en pacientes con HSA.
≈ 2.5% de pacientes Na < 125.
• ≈ 15% de pacientes desarrollan la hiponatremia durante
el ingreso.
14. SINTOMATOLOGÍA DE HIPONATREMIA
• Los síntomas por hiponatremia suelen ser sutiles y difíciles de tratar.
• Las manifestaciones dependen del grado y velocidad de instauración.
• La hiponatremia aguda y grave (Na<125) produce edema cerebral.
Cordoba J et al. Metab Brain Dis 2010
15. SINTOMATOLOGÍA DE HIPONATREMIA
• Los síntomas por hiponatremia suelen ser sutiles y difíciles de tratar.
• Las manifestaciones dependen del grado y velocidad de instauración.
• La hiponatremia aguda y grave (Na<125) produce edema cerebral.
• La hiponatremia leve (>125) o crónica se ha considerado “asintomática”.
16. ¿HIPONATREMIA LEVE = ASINTOMÁTICA?
n=15 pacientes
con SIADH
128
128 138
T 672 ± 182 615 ± 184 <0.001
Decaux G. Am J Med 2006
17. RIESGO DE CAÍDAS POR HIPONATREMIA
• 122 pacientes con hiponatremia moderada (126 ± 5) vs 244 controles.
• > 33% de pacientes con SIADH.
Na 130 Na 139
Na 126 Na 136
Na 124 Na 135
Renneboog B. Am J Med 2006
18. RIESGO DE CAÍDAS POR HIPONATREMIA
• 122 pacientes con hiponatremia moderada (126 ± 5) vs 244 controles.
• > 33% de pacientes con SIADH.
Controles
(n=244)
Hiponatremia Consumo de alcohol
Antes Después p Antes Después p
[Na] 138±2 0.6±0.2 0
T 569±168 495±159 0.001 425±150 400±147 0.001
% (nº) OR (IC 95%) Renneboog B. Am J Med 2006
19. RIESGO DE CAÍDAS POR HIPONATREMIA
• 122 pacientes con hiponatremia moderada (126 ± 5) vs 244 controles.
• > 33% de pacientes con SIADH.
• Incidencia de caídas era 10 veces mayor en hiponatremia.
Hiponatremia Consumo de alcohol
Antes Después p Antes Después p
[Na] 128±3 [OH] 0.6±0.2
T 569±168 495±159 0.001 400±147 0.001
Renneboog B. Am J Med 2006
21. HIPONATREMIA Y OSTEOPOROSIS
• Modelo animal en ratas con SIADH:
Hiponatremia leve (3 meses) se asocia a ↓DMO en 30%.
Se correlaciona con ↑ actividad osteoclástica.
Normonatremia Normonatremia
DMO Tinción
TRAP
Hiponatremia Hiponatremia
Verbalis JG. J Bone Miner Res 2010
22. HIPONATREMIA Y OSTEOPOROSIS
• En 5598 pacientes con hiponatremia leve (133 ± 0.2):
9048 controles (Na =141.4 ± 0.1).
T-score<-2.5 en cadera: OR = 2.85 (IC 95% 1.03 – 7.86).
• Riesgo de fractura de cadera 4 veces mayor con Na =131.
2.85 Hiponatremia 2.87
Normonatremia
Verbalis JG. J Bone Miner Res 2010
Kengne FG. Q J Med 2008
23. COSTES DE LA HIPONATREMIA
• n=167299 pacientes; seguimiento=3 años:
Hiponatremia 1274 (0.8%)
Normonatremia 162829 (97.3%)
Hipernatremia 3196 (1.9%)
Riesgo de ingreso es 2.5 veces mayor en hiponatremia.
Modelo multivariante
6 meses
Coste total 41.2% (30.3 – 53.0) Edad
Coste ingresado 76.4% (55.0 – 100.7) Género
Región
12 meses
Comorbilidades
Coste total 45.7% (34.2 – 58.2)
Tratamientos
Coste ingresado 95.6% (73.3 – 120.8)
Shea AM. J Am Soc Nephrol 2008
24. MORTALIDAD ASOCIADA A HIPONATREMIA
• Estudio retrospectivo de 98411 pacientes hospitalizados:
20% hiponatremia: 15% al ingreso; 5% adquirida en el hospital.
≈ 38% SIADH probable.
Riesgo mayor en enfermedad CV, cáncer metastásico y
ortopedia.
C
OR = 1.47 (IC 1.33 – 1.62)
OR = 1.38 (IC 1.32 – 1.46)
OR = 1.25 (IC 1.21 – 1.30)
Waikar SS. Am J Med 2009
25. MORTALIDAD ASOCIADA A HIPONATREMIA
• Estudio retrospectivo de 98411 pacientes hospitalizados:
20% hiponatremia: 15% al ingreso; 5% adquirida en el hospital.
≈ 38% SIADH probable.
Riesgo mayor en enfermedad CV, cáncer metastásico y
ortopedia.
• Mortalidad 2 veces mayor en hiponatremia adquirida.
Extra-H Intra-H p
(n=38) (n=36)
[Na] 120 ± 4 122 ± 4 n.s.
Tiempo hasta tratamiento (d) 1.0 ± 2.6 <0.01
Hoorn EJ. Nephrol Dial Transplant 2006
26. MORTALIDAD ASOCIADA A HIPONATREMIA
• Mortalidad 2 veces mayor en hiponatremia adquirida.
• Retraso en el tratamiento corrector.
Extra-H
(n=38)
Hoorn EJ. Nephrol Dial Transplant 2006
27. MORTALIDAD ASOCIADA A HIPONATREMIA
• Estudio restrospectivo con 45693 pacientes con hiponatremia:
Mortalidad: 6%.
Los exitus tenían un índice Charlson mayor: 5.5 vs 1.8.
Chawla A. Clin J Am Soc Nephrol 2011
Hoorn EJ. Clin J Am Nephrol 2011
30. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
1. Tratamiento “de choque” de hiponatremia aguda
2. Corregir causas desencadenantes de SIADH
3. Tratamiento a largo plazo de SIADH persistente
32. CORRECCIÓN CAUSA DESENCADENANTE
♂ 63 años con astenia – Na 114 mEq/l, sin edemas ni deshidratación
Osm(p) 260 mOs/kg, Osm (o) 435 mOsm/kg
Función tiroidea, renal y adrenal normales = SIADH
A los 3 meses, nivel sensitivo C5 y ↓ agudeza visual (Na normal)
Nakajima H. Case Rep Neurol 2011
33. CORRECCIÓN CAUSA DESENCADENANTE
♂ 63 años con astenia – Na 114 mEq/l, sin edemas ni deshidratación
Osm(p) 260 mOs/kg, Osm (o) 435 mOsm/kg
Función tiroidea, renal y adrenal normales = SIADH
A los 3 meses, nivel sensitivo C5 y ↓ agudeza visual (Na normal)
Ac anti-aquaporina 4 (+) ≈ NEUROMIELITIS ÓPTICA
Nakajima H. Case Rep Neurol 2011
35. OPCIONES TERAPÉUTICAS
1. Suero salino hipertónico – “Reagudizaciones”
2. Restricción hídrica
3. ↑ Carga de solutos: sal, proteínas, urea
4. Furosemida
5. Antagonistas del receptor de vasopresina (vaptanes)
36. RESTRICCIÓN HÍDRICA
• Incremento lento de la natremia.
• Difícil adherencia a largo plazo.
• Impacto pequeño sobre [Na] ≈ 1-2 mEq/l.
• Iones en orina orientan sobre grado de restricción.
[Na(o) + K(o)] Ingesta hídrica recomendada
< 500 mL/día
Ellison DH. NEJM 2007
37. RESTRICCIÓN HÍDRICA vs TOLVAPTAN
• Estudio prospectivo, multicéntrico, randomizado, controlado, abierto.
• 28 pacientes euvolémicos o hipervolémicos con Na ≈ 129.
• Seguimiento = 65 días.
Tolvaptan
5.7 ± 3.2
Restricción hídrica
p=0.006
1.0 ± 3.2
Gheorghiade M. Am J Cardiol 2006
38. FUROSEMIDA (+ sal)
• Estudios escasos, de tamaño pequeño, sin grupo control.
• Inconveniente: furosemida induce natriuresis.
• Se debe asociar a dieta hipersódica para compensar
pérdida de electrolitos.
n = 9 pacientes
con SIADH
Días Na antes Na después p
Media ± DE 120.6 ± 2.8 <0.05
Decaux G. BMJ 1982
39. UREA ENTERAL
• Induce diuresis osmótica.
• Dosis de 30-60 g/día.
• Mala tolerancia oral por sabor y olor desagradables.
• Puede ser una opción por SNG en pacientes críticos (sin restricción).
n=50 pacientes
Urea
SIADH en UCI
Na
136 ± 5.0
130 ± 1.8 p < 0.05
Días Decaux G. Crit Care 2010
40. UREA vs VAPTANES
• Estudio prospectivo de 13 pacientes con SIADH crónico.
• Se comparó el efecto satavaptan (n=10) y tolvaptan (n=3) vs urea oral.
• Seguimiento = 24 meses (12 + 12 meses).
Soupart A. Clin J Am Soc Nephrol 2012
44. EFECTO DE VAPTANES
• Metanálisis de vaptanes en eu/hipervolemia
15 ensayos clínicos randomizados:
6 tolvaptan 2 SIADH
4 satavaptan 5 Hiponatremia hipervolémica
3 conivaptan 8 Mixto
2 lixivaptan
14/15 comparado contra placebo.
1/15 contra placebo + restricción hídrica.
5/15 estudios con restricción hídrica (en ambos brazos).
End-point 1º: normalización o ↑[Na] > 5-6 mEq/l en 5-7 días.
Rozen-Zvi. Am J Kid Dis 2010
45. EFECTO DE VAPTANES
• Metanálisis de vaptanes en eu/hipervolemia
Euvolémico
6.29 (5.28 – 7.30)
A favor placebo A favor vaptanes
Rozen-Zvi. Am J Kid Dis 2010
46. TOLVAPTÁN EN HIPONATREMIA
• Estudios SALT-1 y SALT-2
Multicéntricos, randomizados, doble-ciego, controlados vs placebo.
n=448 con hiponatremia euvolémica e hipervolémica (42% SIADH).
End-point 1º: cambio en AUC de [Na] a los 4 y 30 días.
Se excluyeron pacientes con Na < 120.
Tolvaptan 135.7 ± 5.0
Tolvaptan 135.9 ± 5.9
131.0 ± 6.2 Placebo 131.5 ± 5.7
Placebo
Schrier RW. NEJM 2006
47. TOLVAPTÁN EN HIPONATREMIA
• Calidad de vida en SALT-1 y SALT-2
Physical
Component
SF-12
Mental
Mental p=0.02
Component
Component
p=0.04
SF-12
SF-12
Placebo Tolvaptan
Schrier RW. NEJM 2006
48. TOLVAPTÁN EN HIPONATREMIA
• Seguridad en estudios SALT-1 y SALT-2
No hubo diferencias en efectos adversos graves.
Tolvaptan se asoció a más sed, xerostomía y polaquiuria.
Tolvaptan Placebo
E 28% 29.5%
Schrier RW. NEJM 2006
49. TOLVAPTÁN EN HIPONATREMIA
• Seguridad en estudios SALT-1 y SALT-2
No hubo diferencias en efectos adversos signficativos.
Tolvaptan se asoció a más sed, xerostomía y polaquiuria.
Placebo p
Schrier RW. NEJM 2006
Efectos adversos graves 29.5% n.s.
50. TOLVAPTÁN EN SIADH
• Subanálisis de estudios SALT-1 y SALT-2
110 pacientes con SIADH randomizados a tolvaptan o placebo.
End-point 1º: cambio en AUC de [Na] a los 4 y 30 días.
Se excluyeron pacientes con Na < 120.
Tolvaptan
∆=8.07 ± 4.55
Placebo
∆=1.89 ± 4.13
Verbalis JG. Eur J Endocrinol 2011
51. TOLVAPTÁN EN SIADH
• Subanálisis de estudios SALT-1 y SALT-2
110 pacientes con SIADH randomizados a tolvaptan o placebo.
End-point 1º: cambio en AUC de [Na] a los 4 y 30 días.
Se excluyeron pacientes con Na < 120.
Calidad de vida Tolvaptan Placebo p
∆ PCS SF-12 3.64 ± 9.55 -0.16 ± 8.85 0.019
∆ MCS SF-12 5.47 ± 12.01 -0.45 ± 9.66
Verbalis JG. Eur J Endocrinol 2011
52. TOLVAPTAN A LARGO PLAZO
• Estudio SALTWATER
Estudio de extensión de SALT1 y 2, prospectivo, multicéntrico y abierto.
n = 111 pacientes, 58 con SIADH (52%).
Seguimiento ≈ 2 años.
Tolvaptan
Tolvaptan
(antes placebo)
Berl T. J Am Soc Nephrol 2010
53. TOLVAPTAN A LARGO PLAZO
• Estudio SALTWATER
Estudio de extensión de SALT1 y 2, prospectivo, multicéntrico y abierto.
n = 111 pacientes, 58 con SIADH (52%).
Seguimiento ≈ 2 años.
Complicación
Polaquiuria 10%
Berl T. J Am Soc Nephrol 2010
54. REDUCCIÓN DE ESTANCIA MEDIA Y COSTES
• Tolvaptan se asocia a una reducción del ≈20% en la
estancia media y del gasto hospitalario.
SALT-1 y SALT-2
R Tolvaptan Diferencia Diferencia
relativa
D 6.19 4.98 1.21 19.5%
Dasta DF. Hosp Pract (Minneap) 2012
55. PACIENTE IDEAL PARA TOLVAPTAN
1. SIADH crónico-persistente: neoplasia, insuficiencia
respiratoria crónica, idiopático.
2. Hiponatremia no inferior a 120 mEq/l.
3. Incapacidad para tolerar restricción hídrica.
4. Inestabilidad de la marcha-riesgo de caídas.
5. Riesgo de fracturas-osteoporosis.
6. Reingreso por recidiva de la hiponatremia.
56. CONCLUSIONES
• La hiponatremia es frecuente y el SIADH su 1ª causa.
• La hiponatremia crónica leve (125-135) se asocia a déficit
de atención, caídas, osteoporosis y fracturas, y podría
incrementar la mortalidad en la población general.
• En el SIADH, la restricción hídrica y la furosemida tienen un
efecto de baja intensidad.
• Los vaptanes son la opción terapéutica más específica en el
SIADH, ya que actúan directamente sobre la AQP-2.
• A pesar de mejorar los valores de sodio y la calidad de vida
en SIADH crónico no grave (Na>120), el tolvaptan no ha
demostrado un beneficio sobre la morbi-mortalidad.