Maladie de toute une vie Fréquente : 1/100 à 1/200 Maladie générale et systémique Diagnostic par tests biologiques Seul Traitement: RSG Nouvelles thérapeutiques

1. Maladie cœliaque et sensibilité
au gluten non cœliaque
Pr Nawal Kanouni
Hépato-gastroentérologue
www.hepatogastroenenterologie-rabat.ma

2. Désordres liés au Gluten

3. Qu’est-ce qu’est la maladie cœliaque?
Maladie de l’enfant
Peu fréquente : 1/3000
Entéropathie chronique
Biopsie intestinale indispensable
Régime sans gluten toute la vie
Vision classique
Maladie de toute une vie
Fréquente : 1/100 à 1/200
Maladie générale et systémique
Diagnostic par tests biologiques
Seul Traitement: RSG
Nouvelles thérapeutiques ?
Nouvelles perspectives

4. Fréquente : 0,2 à 3%
Sex-ratio F/H : 2
Touchant tous les âges de la vie 2 pics de fréquence :
Dans l’enfance
Bimodale à l’âge adulte
entre 20 et 40 ans
20 % chez les > 60 ans
Formes latentes et silencieuses
3 à 7 cas non diagnostiqués / 1 MC diagnostiquée
La fréquence de la maladie cœliaque serait-elle sous estimée?
Alimentary Pharmacology & Therapeutics
Volume 38, Issue 3, pages 226-245, 18 JUN 2013 DOI: 10.1111/apt.12373
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apt.12373/full#apt12373-fig-0001

5. Importance des formes familiales: RR 10 /population générale
Concordance
Parent au 1er degré : 10%
Jumeaux : 75%
Autosomique dominante à pénétrance incomplète
Patients cœliaques HLA DQ2/DQ8 90-99% 97,8 % Maroc
Patients non cœliaques DQ2/DQ8 30% 30,6% Maroc
VPN DQ2-DQ8- pour la maladie cœliaque de 99%
La maladie cœliaque est une maladie génétique
Arq Bras Cir Dig. 2015 Jul-Sep; 28(3): 183–185.
doi: 10.1590/S0102-67202015000300009
DQ2 dans plus de 83% et DQ8 dans 13,6% au Maroc

6. L’histoire familiale augmente le risque de développer la maladie
cœliaque chez les sujets HLA DQ2/DQ2
Carin Andrén Aronsson, Pediatrics. 2015 Feb; 135(2): 239–245.doi: 10.1542/peds.2014-1787

7. Risque génétique cumulé de survenue de maladie cœliaque

8. Rôle de l’environnement
Allaitement maternel et âge d’introduction du gluten
(A. Carlsson, Scand J Gastroenterol 2006)
Infections virales (rotavirus)?
Induction de pathologie cœliaque chez patients traités par IFNα
Adenovirus type 12, VHC,
Rôle de infections gastrointestinales
Rotavirus, Campylobacter jejuni, Giardia
Stene LC, Am J Gastroenterol 2006
Plot, L. et al. Ann. NY Acad. Sci. 1173, 670–674 2009

9. After breast-feeding
Impact de l’âge d’introduction du gluten
Olsson et al. Pediatrics 2008

10. Risque accru de MC chez des sujets prédisposés
4-6 mois : RR = 1
< 4 mois : RR = 5,1
> 7 mois : RR = 1,54
Jill M. Norris et al JAMA. 2005;293(19):2343-2351
L’âge d’introduction du gluten
4-7 mois, Sous allaitement maternel

11. Le puzzle physiopathologique

12. Susceptibilité
génétique
HLA DQ2/DQ8
Gènes hors HLA
Contrôle de la
réponse immunitaire
Modulation des
cytokines
Expression de la
maladie
Facteurs environnementaux
Allaitement maternel
Date d’introduction du gluten
Quantité de gluten
Perméabilité intestinale
Date de naissance
Infection virale
Auto
Ag

13. Transglutaminases : l’ Auto Ag :
Dieterich W., et al. 1997 Nature Med 3 : 797-801
Bruce S.E., Bjarnason I.,
Peters T.J. 1985. Clin Science 68 : 573-579
Sécrétées en sous-épithélial digestif
Sécrète le TGF β , Facteur de croissance des entérocytes
Modifient la gliadine: gliadine déamidé
Augmentation de l’affinité pour DQ 2/8
Formation du complexe tTG- gliadine
tTg2 augmentées chez les cœliaques
Cible des auto-AC anti-endomysium

14. Susceptibilité
génétique
HLA DQ2/DQ8
Gènes hors HLA
Contrôle de la
réponse immunitaire
Modulation des
cytokines
Expression de la
maladie
Facteurs environnementaux
Allaitement maternel
Date d’introduction du gluten
Quantité de gluten
Perméabilité intestinale
Date de naissance
Infection virale

15. Dans lamina propria: Activation CD 4
IL 21 et TNFα
Apoptose entérocytaire
Activation Macrophage et fibroblastes :
libération MMP13
Destruction de la matrice
Afflux du «cocktail» lymphocytes T CD3
Meresse, B. et al. Immunity 21, 357–366 (2004), Hüe, S. et al.. Immunity 21, 367–377 (2004)
Hoare HL, et al. J Mol Biol. 2008 Apr 11;377(5):1297-303..
Dans épithélium : Activation CD8
Expansion oligoclonale des TCRαβ+ CD8+ CD103+
NK CD94 →IL15
Augmentation de MICA et MICB sur les entérocytes
Destruction des entérocytes

16. Le spectre clinique de la maladie cœliaque s’est
élargie!

17. La forme classique jusqu’en 1990
London, - 1938
Diarrhée
Douleur abdominale
Malabsorption
Ne représente plus que 10-20 %

18. Bottero et al., Am J Gastroenterol 1999
Années 2000: Émergence des formes atypiques: 80 %
Colite microscopique 15%

19. Amélioration des symptômes sous régime sans gluten (RSG)
Syndrome de l’intestin irritable

20. Cardiomyopathie dilatée
Lymphome
Hépatopathie
Anémie
Ostéopénie
Poly arthralgie
Diabète
Troubles neurologiques
Troubles reproduction
Intestin irritable
Maladies auto-immunes
Apparentés
Maladie cœliaque, la grande imitatrice
50 % des adultes

21. Potentielle 1/300
Dermatite herpétiforme
K. E. Evans & D. S. Sanders, 2011
La maladie cœliaque: l’épidémie cachée

22. Elévation des transaminases 15-61%
évolution favorable sous RSG
Stéatose: évolution favorable sous RSG
Cirrhose biliaire primitive(CBP): Ac anti-M2
Plus rares:
Hépatite auto-immune
Cholangite sclérosante primitive
Atteinte hépatique au cours de la maladie cœliaque

23. Macules érythémateuse > papule
urticaire > vésicules tendues
Prurit sévère
Distribution symétrique
Absence de symptômes GI 90%
Atrophie villositaire 75%
Réaction immunitaire croisée entre les transglutaminases tissulaires de la
muqueuse digestive et celles de la jonction dermo- épidermique.
La plupart des dermatite herpétiforme ont une
maladie cœliaque. L’inverse, n’est pas vrai

24. Ulcération aphthoïde
Hypoplasie émail dentaire

25. Hippocratisme digital 20% des MC
Lichen
Pyoderma gangrenosum
Association possible avec la maladie de Crohn
Acta Endoscopica
June 2003, Volume 33, Issue 3, pp 385–388 | Cite as

26. Atteinte neurologique
La maladie cœliaque
Y avez-vous pensé?

27. Neuropathie périphérique
Epilepsie
Migraine
Calcifications intracérébrales
Autisme?
RSG: résultats variables
Atteintes Neurologiques

28. Diabète de type1: HLA-DQ2 en commun avec MC.
Prévalence de MC 3-5%.
12%
Thyroïdites avec hypo ou hyperthyroïdie 3-10%
Maladie d’Addison: plus rare
Endocrinopathies

29. Oligo-arthrites inflammatoires précèdent les signes digestifs
parfois mieux sous RSG
Ostéopénie, ostéoporose, ostéomalacie 40% des cas
amélioration incomplète sous RSG
hypocalcémie
ne dépend pas de l’ancienneté de la maladie
Amélioration sous RSG
souffrent de carence en Vit D >50% des MC

30. Infertilité, Fausses couches
Dyspareunie
Petit poids de naissance
Amélioration sous RSG

31. Anémie
Par carence martiale: 5 % des causes inexpliquées
Mieux sous RSG
Par carence en Vit B9, B12
Déficit en Ig A
5-7%
⇒intérêt anticorps Ig G
Mieux sous RSG
⇒thrombose
Y penser aussi devant des anomalies biologiques

32. Maladies auto-immunes : 5-30%
Diabète de type I 8%
Thyroïdite,
Syndrome de Gougerot-Sjögren,
Polyarthrite rhumatoïde,
Cirrhose biliaire primitive ou hépatite AI
Infertilité, malabsorption de fer
Apparentée 1er
et 2ème
degrés 4.5% et 2.6%
Syndrome de Down 5-12%
Syndrome de Turner 4-8%
Populations groupes à risque
Dube, et al 2005
Collin P gastroenterology 2005 Apr;128(4 Suppl 1):S104Fasano et al., 2003
Screening systématique? même en l’absence de symptômes

33. Biopsies intestinales: 4-6
avant le RSG +++++
après début RSG
Anticorps :
anti endomysium (Ig A)
anti gliadine (Ig A/ G)
anti transglutaminase
anti gliadine déaminé
Typage HLA DQ2/8: VPN 99%
Les outils diagnostic

34. – Augmentation des lymphocytes (CD3+, CD8+) Marsh 1
• épithélium
• lamina propria
– Hypertrophie des cryptes Marsh 2
– Atrophie villositaire Marsh 3
3a partielle, 3b subtotale, 3c totale
4-6 biopsies duodénales (D3-D4) incluant 1 biopsie du bulbe
MC séronégative et atrophie villositaire
AV partielle 30% -40%
AV totale 5% –10%

35. De plus, le grade histologique peu proportionnel à
l’expression clinique de la maladie
Patients avec peu de symptômes digestifs stade 2 ou 3
Patients avec stade 1 peuvent aussi avoir symptômes!

36. Microscopie confocale Cellvizio®
Trovato et al, Gastrointestinal Endoscopy 2007;65:1096-99
Avenir: sans biopsies ?
Magnification x 1000

37. Vidéocapsule, VPP 100%: si AV sévère
Capsule si biopsie impossible ou peu contributive

38. Quels anticorps ?
Hill ID. Gastroenterology 2005, Green P, Cellier C. NEJM 2007
AC anti gliadine IgA AC anti EMA AC anti transglutaminase IgA
1980 1990 2000
AC anti gliadine déamidé
Faux-négatifs si déficit en IgA ( 2- 3 %)

39. Physiologique chez l’ enfants < 2 ans
Adultes cœliaques 3-5%
Population générale 1 /700
(2/3 des cas asymptomatiques)
Déficit en Ig A et maladie cœliaque RR=10
Doser les IgG
.
Déficit en Ig A et risque de maladies atopiques à IgE nul
Le déficit en Ig A dans la maladie cœliaque

40. Algorithme diagnostic chez l’adulte
Suspicion clinique
Sans RSG
Basse Haute
Ac anti transglutaminase IgA
Ou
AC anti endomysium IgA +
AC anti peptides dsaminés de la
gliadine anti DPG IgA ou IgG
Tous les AC
négatifs
Pas de
Maladie
cœliaque
Un AC positif
Biopsie
intestinale
Biopsie
intestinale
Ac anti transglutaminase IgA
Ou
AC anti endomysium IgA
Sérologie+ histologie positives:
maladie cœliaque
© World Gastroenterology Organisation, 2012

41. Algorithme diagnostic chez l’adulte
Suspicion clinique
Sans RSG
Basse Haute
Ac anti transglutaminase IgA
Ou
AC anti endomysium IgA +
AC anti peptides dsaminés de la
gliadine anti DPG IgA ou IgG
Tous les AC
négatifs
Pas de
Maladie
cœliaque
Un AC positif
Biopsie
intestinale
Biopsie
intestinale
Ac anti transglutaminase IgA
Ou
AC anti endomysium IgA
Sérologie et histologie négatives
Maladie coeliaque exclue
© World Gastroenterology Organisation, 2012

42. Algorithme diagnostic chez l’adulte
Suspicion clinique
Sans RSG
Basse Haute
Ac anti transglutaminase IgA
Ou
AC anti endomysium IgA +
AC anti peptides dsaminés de la
gliadine anti DPG IgA ou IgG
Tous les AC
négatifs
Pas de
Maladie
cœliaque
Un AC positif
Biopsie
intestinale
Biopsie
intestinale
Ac anti transglutaminase IgA
Ou
AC anti endomysium IgA
Sérologie positive histologie négative
Refaire une BJ à 1-2 ans
© World Gastroenterology Organisation, 2012

43. Algorithme diagnostic chez l’adulte
Suspicion clinique
Sans RSG
Basse Haute
Ac anti transglutaminase IgA
Ou
AC anti endomysium IgA +
AC anti peptides dsaminés de la
gliadine anti DPG IgA ou IgG
Tous les AC
négatifs
Pas de
Maladie
cœliaque
Un AC positif
Biopsie
intestinale
Biopsie
intestinale
Ac anti transglutaminase IgA
Ou
AC anti endomysium IgA
Sérologie négative histologie positive:
Rechercher d’autre causes d’atrophie villositaire
Si recherche négative
Traiter comme maladie cœliaque
© World Gastroenterology Organisation, 2012

44. Dosage des Ig A totales + Anti Transglutaminase Ig A :
Si négatives : stop !
Absence de maladie cœliaque
Si positives :
Dosage des Anti Endomysium Ig A + HLA DQ2 ET DQ8
Si AC tTg > 10 fois la normale
Si positifs : Pas de biopsies car maladie cœliaque
Si 1 ou les 2 négatifs : biopsie
Si AC tTg < 10 fois la normale : biopsie
ESPGHAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr : janvier 2012
ProCeDe, gastroenterology, July 2017
Procédure de diagnostic chez l’enfant suspect de maladie
cœliaque: Le triomphe de la biologie?

45. Symptômes compatibles avec une maladie cœliaque
Husby S. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54:136-60
+ -
> 10N < 10N
- +
-+
Faux négatif AC 9%
Faux négatif biopsie
Surveillance AC, HLA, Biopsie
MC
écartée

46. Rechercher une sprue réfractaire: 1-5% des MC
Jéjunite ulcéreuse, malnutrition sévère, lésions cutanées
Phénotype de la maladie cœliaque
LIE : CD3 +, CD8 +, CD 103+,TCR αβ +
Phénotype de la sprue réfractaire
Configuration monoclonal :
LIE : CD 3 +, CD8 -, CD 103 + TCR αβ -
Type I : LIE normaux lymphome T intestinal de bas grade
Type II :LIE anormaux
Lymphome cryptique(EATL)
Enteropathy-associated T-cell lymphoma CD30+
Devant une maladie cœliaque réfractaire au RSG:
Etude immuno-histochimique sur biopsie

47. Survie Maladie Cœliaque réfractaire
Al Toma et 2007
50% EATL
58% survival
Rubio Tapia et al 2009
67% EATL
45% survival
Malamut et al Gastroenterology 2009
Corticothérapie, immunosuppresseurs, nutrition parentérale,
anti-TNFα, cyclosporine, alemtuzumab, cladribine, pentostatine,
autologous stem cell transplantation, anti-IL15

48. Sapone A et al, Int Arch Allergy Immunol 2010
Sensibilité au gluten
Symptômes sensibles au gluten
Digestifs ou extra digestifs chez des patients
Non allergiques au blé
Ni porteurs de maladie cœliaque
Parents de 1er
degré de malades cœliaques
Les test négatifs:
IgE normal, Prick test négatif
AC anti transglutaminase et anti Endomysium IgA négatifs
Histologie normale
Présence de bio marqueurs immunologiques au gluten
Ac anti gliadine IgG
Histologie normale
Le seul HLA qui n’est pas susceptible HLADQ4,4

49. Sensibilité au gluten

50. Régime sans gluten: suppression blé, orge, seigle
Dose tolérée < 50mg/j de gluten FDA
Sont autorisés les aliments contenant moins de 20mg/kg de gluten
Traitement de la maladie cœliaque

51. Problème des excipients (ingrédients inactifs)
Tout médicament sur lequel ne figure pas la mention
"amidon de blé" peut être consommé si maladie cœliaque
www.glutenfreedrugs.com
www.celiacmeds.com
www.afdiag.fr
Gluten dans les médicaments
Contiennent du gluten

52. Evaluation clinique : 3 à 6 mois puis 1 fois/an
Amélioration rapide
Réduction de la diarrhée jours
Reprise poids semaines
Dosage des AC : 1 an
Négativité: n’exclue pas les erreurs minimes du RSG
Positivité les suggèrent fortement
Suivi du régime sans gluten
Vahedi K, Am J Gastroenterol 2OO3
Régime sans gluten 1 mois 3 mois 6 mois 9 mois 12 mois
Ac EM IgA 100 % 43 % 17 % 10 % 0 %
Ac AG IgA 100 % 43 % 17 % 10 % 0 %
Histologie :
Patient asymptomatique 2-5 ans
Symptômes persistants 1 an

53. Giacomo Caïo et al BMC Gastroenterology 2014 14:26
Effet du RSG sur la réponse immune dans la sensibilité au gluten

54. Pour les enfant diagnostiqués avant l’âge de 3 ans
Réintroduction du gluten à l’adolescence?
Peut-on imaginer que certains sujets vont acquérir une tolérance
même partielle à l’âge adulte?
Doit-on espérer ou faire espérer un traitement permettant de
manger du gluten
Régime sans gluten à vie?

55. Etude de cohorte RSG et Régime normal

56. Mortalité x 4
Ostéopénie 50%
Maladies Auto immunes
Sprue réfractaire
Adénocarcinome, Lymphome invasif
En l’absence de régime sans gluten
Rubio-Tapia et al.Gastroenterology 2009; 137: 88-93

57. Nouvelles approches thérapeutiques
Antagoniste de la zonuline
Vaccin
larve

58. Inhibiteurs de la transglutaminase 2
Blocage de la présentation des peptides par les molécules HLADQ2/DQ8
Protection contre les effets de l’exposition accidentelle au gluten pendant RSG
2 essais randomisés de phase I, en double aveugle et contrôlés vs placebo
Tolérance et sécurité
Modification de la réponse immunitaire au gluten sans lésion duodénale
Réduit la réactivité des cellules T spécifiques en réponse au gluten
(pharmaceutique ImmusanT)
Le candidat vaccin thérapeutique Nexvax2

59. Injection des larves de hookworms
Diminution de la sécrétion IFG gamma and IL -17
Challenge gluten
Prochaine étape :
isoler ces protéines en vue d’un traitement plus classique
Phase 1b multicentre, multinational, randomized, double-blind with
single-blind arm and open label extension phase, placebo controlled en cours Avril 2016
Croese, Giacomin, and colleagues The Journal of Allergy and Clinical Immunology
Action anti inflammatoire des larves de hookworms