BNP et D-D lors des dyspnées aiguës : 
Intérêt et limites 
P. Ray 
SAU, Hôpital Tenon 
COMUN 2014
CONFLITS D’INTERET 
Radiometer 
bioMérieux 
ThermoFischer B.R.A.H.M.S 
Roche Diagnostics 
BMD 
Abbott 
Sanofi-Aventis 
Nov...
6ème 
Vendredi 22 mai 2015
OBJECTIFS 
• Rappel sur le rôle des biomarqueurs en médecine d’urgence 
• Evaluation clinique / biostatistique usuelle 
• ...
Cahier des charges 
d’un biomarqueur en MU… 
- Dépistage (IC) 
- Maladies fréquentes et potentiellement graves (IDM, ICA, ...
Variation selon la prévalence ? 
Se=0,80 Sp=0,60 sont 
invariables 
Quand la prévalence augmente, la VPN 
baisse 
…EP haut...
Quand les conditions SONT FACILES !!! 
Pas besoin de biomarqueurs
Mais, c’est PARFOIS difficile !!!
Indiscutablement…au SAU 
• Suspicion d’EP non forte : D-D « sensible » 
• Dyspnée SUSPECTE d’OAPc : BNP/NT-proBNP 
• DT su...
Stratégie diagnostique de l’EP 
NON GRAVE, NON FORTE 
Après estimation de la probabilité clinique pré-test : D-dimères 
pl...
Quelle sont les D-D utilisés 
dans votre SAU ???
D-Dimères : variabilité des performances selon les 
techniques de dosage 
Tests Sensibilité Spécificité RVN RVP 
ELISA* qu...
Risque d’une récidive de 
MTEV, lorsque le patient 
n’est pas traité sur le seul 
fait qu’un dosage de D-D 
VIDAS négatif ...
Stratégies diagnostiques « classiques » 
Suspicion clinique 
EP et/ou TVP 
Se présentant au SAU 
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Prob. Clin. 
Non f...
Age <40 40-49 50-59 60-69 70-79 >80 
Suspicions EP (n) 321 222 247 278 369 254 
EP confirmée 15.6% 15.8% 22.7% 25,9% 30,6%...
Age <40 40-49 50-59 60-69 70-79 >80 
Suspicions EP (n) 321 222 247 278 369 254 
EP confirmée 15.6% 15.8% 22.7% 25,9% 30,6%...
Age et D-dimères : propositions 
Douma, BMJ 2010 
Pour sensibilité 100% 
Proposition 
Valeur-seuil si âge > 50 ans: âge X ...
Age et D-dimères 
Age <40 40-49 50-59 60-69 70-79 >80 
Suspicions EP (n)* 321 222 247 278 369 254 
EP confirmée* 15.6% 15....
Patients et méthodes 
• Inclusion : 3346 patients suspects d’PE < 24h 
• 4 pays, 19 hopitaux européens 
• Diagnostic final...
Age-adjusted d-dimer cut-off levels 
to rule out PE: the ADJUST-PE study
Probabilité clinique 
< 500 μg/L 
Pas de ttt 
faible Moyenne Forte 
Angioscanner thoracique 
Echo veineuse ou refaire 
TDM...
Indiscutablement…au SAU 
• Suspicion d’EP non forte : D-D « sensible » 
• Dyspnée SUSPECTE d’OAPc : BNP/NT-proBNP 
• DT su...
Mortalité de la dyspnée aiguë chez les PA 
Ray, Crit Care 2006
514 patients âgés admis pour dyspnée 
Impact d’un diagnostic erroné ou pas (1/3) 
et d’un TTT adéquat ou pas sur le pronos...
Un des premiers problèmes de l’ICA 
c’est.. de la mettre en évidence… 
Maisel NEJM 2002
Echocardiographie non disponible
Embolie 
pulmonaire, CPA 
HTA 
Altération Myocarde 
Dilatation VD Dilatation VG 
BNP Actions directes 
Vasodilatation péri...
Libération de BNP des myocytes ventriculaires 
myocyte 
préproBNP (134 aa) 
proBNP (108 aa) Peptide signal (26 aa) 
sécret...
Corrélation BNP et proBNP 
N = 181 
Ray JAmGeriatrSoc 2005
Cutoff 100 pg /ml 
- sensibilité 90 % 
- specificité 76 % 
- VPP 79 % 
- VNP 89 % 
- Acuité 83 % 
Maisel, NEJM 2002
Comparaison entre BNP et NT-proBNP 
Performance diagnostique globalement identique 
Comparaison 
BNP 
vs. NT-proBNP 
Muell...
En pratique : utilisation d’un double seuil !! 
Antécédents, examen physique, 
RThx, GdS, ECG 
Etiologies intriquées 
ATCD...
INTERET PRONOSTIQUE AJOUTE...And so What ! 
Sakhuja, Clin Chem 2006 
Plus le BNP ou NT-proBNP est 
élevée…plus c’est grave...
Circonstances cliniques avec variation du BNP (liste non exhaustive) 
Pathologie Concentration 
Pathologies Cardiaques 
In...
BNP et morbi-mortalité 
Admission au SAU 
Dyspnée aigue 
Randomisation * 
Dosage du BNP + 
recommandations Pas de dosage d...
Résultats 
• Tableau end-points 
Durée d’Hosp. 8 vs 11 jours * 
% Hosp. 75% vs 85% ** 
USI 15% vs 24 % * 
Hospitalisation ...
Trinquart et al. AJEM 2011
Pourquoi les études sont négatives ?
Pourquoi les études sont négatives ? 
• Trop de patients graves inclus 
• Pas assez de patients graves inclus 
• % de pati...
Syndromes cliniques d’ICA 
65% 
European Society of Cardiology Eur J Heart Fail 2008
Hypotension 
Choc 
BNP 
Troponine 
BNP 
Troponine 
Taille VD 
normale 
Pas de choc 
PESI ou sPESI=0 
Examen 
clinique 
Pas...
CONCLUSIONS 
• BNP/NT-proBNP pour l’ICA suspectée aux urgences 
• Biomarqueur diagnostic et pronostic 
• Mais, études d’im...
BNP et D-dimères dans la Dyspnée par Pr Patrick Ray
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BNP et D-dimères dans la Dyspnée par Pr Patrick Ray

  1. 1. BNP et D-D lors des dyspnées aiguës : Intérêt et limites P. Ray SAU, Hôpital Tenon COMUN 2014
  2. 2. CONFLITS D’INTERET Radiometer bioMérieux ThermoFischer B.R.A.H.M.S Roche Diagnostics BMD Abbott Sanofi-Aventis Novartis Boehringer Ingelheim Lilly AstraZeneca
  3. 3. 6ème Vendredi 22 mai 2015
  4. 4. OBJECTIFS • Rappel sur le rôle des biomarqueurs en médecine d’urgence • Evaluation clinique / biostatistique usuelle • Les biomarqueurs vraiment INDISCUTABLES • Analyse des études d’impact • Recommandations • En pratique. Comment je fais ?
  5. 5. Cahier des charges d’un biomarqueur en MU… - Dépistage (IC) - Maladies fréquentes et potentiellement graves (IDM, ICA, EP) - Qualités équivalentes au gold-standard (ICA ?) - Facile à mesurer et rendu rapide (< 1 heure) - Disponible 24h/j en routine - Pas trop cher !! - Qualités diagnostiques ET pronostiques si possible - Modification de la prise en charge ou de l’orientation - Études interventionnelles ou d’impact montrent leur utilité sur des critères de jugement pertinents (mortalité, % d’ATB, % TDMc…) - Connaissances par le clinicien des biomarqueurs du labo !!!
  6. 6. Variation selon la prévalence ? Se=0,80 Sp=0,60 sont invariables Quand la prévalence augmente, la VPN baisse …EP haute probabilité et DD Ray et al., Anesthesiology 2010 VPN
  7. 7. Quand les conditions SONT FACILES !!! Pas besoin de biomarqueurs
  8. 8. Mais, c’est PARFOIS difficile !!!
  9. 9. Indiscutablement…au SAU • Suspicion d’EP non forte : D-D « sensible » • Dyspnée SUSPECTE d’OAPc : BNP/NT-proBNP • DT suspecte de SCA nonST+ : cTn1, +/- 2ème cTn • SUSPICION d’infection respiratoire basse : PCT
  10. 10. Stratégie diagnostique de l’EP NON GRAVE, NON FORTE Après estimation de la probabilité clinique pré-test : D-dimères plasmatiques « sensible » Produits de dégradation de la fibrine Très sensible (technique ELISA) (Sens > 95-99%) Taux < 500 μg/L = PAS D ’EP ou TVP si probabilité non forte ? Très peu spécifique (32-47%) (grossesse, cancer, infection, âge, post-op, cirrhose, Dao, sujets âgés …) Coût/efficace Torbicki A et al, Guidelines Eur Heart Journal 2008 Perrier A et al. Thromb Haemost 2001;86:475
  11. 11. Quelle sont les D-D utilisés dans votre SAU ???
  12. 12. D-Dimères : variabilité des performances selon les techniques de dosage Tests Sensibilité Spécificité RVN RVP ELISA* quantitatif (< 500μg/L) 97% 41% 0.08 - 0,07 1.64 Latex quantitatif (<500 μg/L) 89% 47% 0.20 - 0,23 1.69 Latex semi-quantitatif (<500 μg/L) 80% 56% 0.29 - 0.36 1.81 Hémagglutination qualitative (négatif) 83% 64% 0.31 - 0.27 2.32 Roy PM et al. BMJ 2005 ; 331 : 259. Stein PD et al. Ann Intern Med 2004 ; 140 : 589-602. * Tinaquant, VIDAS
  13. 13. Risque d’une récidive de MTEV, lorsque le patient n’est pas traité sur le seul fait qu’un dosage de D-D VIDAS négatif et d’une probabilité prs-test négative 3/2166 0.14% (95%CI, 0.05-0.41%) 3/391
  14. 14. Stratégies diagnostiques « classiques » Suspicion clinique EP et/ou TVP Se présentant au SAU í î Prob. Clin. Non forte (faible/intermédiaire) Prob. Clin. Forte ê ê ê D-dimères (ELISA) Angioscanner (et/ou Echodoppler ou scinti V/P) í î <ageX10* >ageX10* ê stop è Perrier, Chest 2004 Stein et al. Radiology 2007 Douma, BMJ 2010 Righini JAMA 2014 * Validé depuis JAMA 2014 n=2898 patients
  15. 15. Age <40 40-49 50-59 60-69 70-79 >80 Suspicions EP (n) 321 222 247 278 369 254 EP confirmée 15.6% 15.8% 22.7% 25,9% 30,6% 31,3% D-dimères négatifs et probabilité clinique non forte Righini, JTH 2007;5:1869 165 51,4% 104 46,9% 106 42,9% 72 25,9% 46 12,5% 14 4,9% Age et D-dimères Cette stratégie diagnostique est très – trop – fréquemment inutile chez la PA
  16. 16. Age <40 40-49 50-59 60-69 70-79 >80 Suspicions EP (n) 321 222 247 278 369 254 EP confirmée 15.6% 15.8% 22.7% 25,9% 30,6% 31,3% D-dimères négatifs et probabilité clinique non forte Righini, JTH 2007;5:1869 165 51,4% 104 46,9% 106 42,9% 72 25,9% 46 12,5% 14 4,9% Age et D-dimères Cette stratégie diagnostique est très – trop – fréquemment inutile chez la PA
  17. 17. Age et D-dimères : propositions Douma, BMJ 2010 Pour sensibilité 100% Proposition Valeur-seuil si âge > 50 ans: âge X 10
  18. 18. Age et D-dimères Age <40 40-49 50-59 60-69 70-79 >80 Suspicions EP (n)* 321 222 247 278 369 254 EP confirmée* 15.6% 15.8% 22.7% 25,9% 30,6% 31,3% *Righini, JTH 2007;5:1869 **Douma, BMJ 2010:314:c1475 DD négatifs (<500) et PC non forte* 165 51,4% 104 46,9% 106 42,9% 72 25,9% 46 12,5% 14 4,9% DD négatifs (âge x10) et PC non forte** 54%% 36% 28% 21%
  19. 19. Patients et méthodes • Inclusion : 3346 patients suspects d’PE < 24h • 4 pays, 19 hopitaux européens • Diagnostic final : 19% de EP • VIDAS D-Dimer bioMérieux™, Tina-quant et Cobas Roche™, STA-liatest D-Dimer Stago™ , D-Dimer Hs 500 IL ™, Innovance D-Dimer Siemens ™ • Probabilité non forte (Genève ou Wells) et DD négatifs : pas d’Ac • Suivi à 90j
  20. 20. Age-adjusted d-dimer cut-off levels to rule out PE: the ADJUST-PE study
  21. 21. Probabilité clinique < 500 μg/L Pas de ttt faible Moyenne Forte Angioscanner thoracique Echo veineuse ou refaire TDM, scinti + Non compressibilité > ttt + Négatifs Pas de ttt - - négatif Pas de ttt - Defect segmentaire + ou supra > tttt D-dimères Perrier A. Am J Med 2004 D-dimères Elisa (RVN< 0,1) Algorithme TDM… Mauvaise qualité et/ou PC forte A. N Engl J Med 2005 Christopher study group. JAMA 2006 ESC guidelines. Eur Heart J 2014; doi:10.1093.
  22. 22. Indiscutablement…au SAU • Suspicion d’EP non forte : D-D « sensible » • Dyspnée SUSPECTE d’OAPc : BNP/NT-proBNP • DT suspecte de SCA nonST+ : cTn1, +/- 2ème cTn • SUSPICION d’infection respiratoire basse : PCT
  23. 23. Mortalité de la dyspnée aiguë chez les PA Ray, Crit Care 2006
  24. 24. 514 patients âgés admis pour dyspnée Impact d’un diagnostic erroné ou pas (1/3) et d’un TTT adéquat ou pas sur le pronostic hospitalier 25% 11% Ray, Critical Care 2006
  25. 25. Un des premiers problèmes de l’ICA c’est.. de la mettre en évidence… Maisel NEJM 2002
  26. 26. Echocardiographie non disponible
  27. 27. Embolie pulmonaire, CPA HTA Altération Myocarde Dilatation VD Dilatation VG BNP Actions directes Vasodilatation périphérique et pulmonaire Action indirecte activité du SRAA, endotheline Elévation de la pression et de l’étirement des myocytes VG +++ la diurèse la natriurèse la filtration glomérulaire la résorption sodée
  28. 28. Libération de BNP des myocytes ventriculaires myocyte préproBNP (134 aa) proBNP (108 aa) Peptide signal (26 aa) sécretion NT-proBNP (1-76) Forme inactive (90 min?) BNP (77-108) Forme active Elimination urinaire +++ Elimination par endopeptidase, rein et récepteurs A,B,C proBNP
  29. 29. Corrélation BNP et proBNP N = 181 Ray JAmGeriatrSoc 2005
  30. 30. Cutoff 100 pg /ml - sensibilité 90 % - specificité 76 % - VPP 79 % - VNP 89 % - Acuité 83 % Maisel, NEJM 2002
  31. 31. Comparaison entre BNP et NT-proBNP Performance diagnostique globalement identique Comparaison BNP vs. NT-proBNP Mueller Chenevier- Gobeaux Alibay Lainchbury Ray Nombre de patients 251 381 160 205 202 Age moyen 73 79 81 70 80 AUC BNP 92 80 82 89 85 AUC NT-proBNP 90 73 84 89 80* Globalement, performance diagnostique équivalente ! Valeur seuil augmentée chez sujets âgés Zone grise augmente chez sujets âgés
  32. 32. En pratique : utilisation d’un double seuil !! Antécédents, examen physique, RThx, GdS, ECG Etiologies intriquées ATCD de maladies respiratoires, sujet âgé > 70 ans Suspicion d’ICA Diagnostic évident Pneumonie, OAPc, asthme allergique … BNP ou NT-proBNP NT-proBNP <500 pg/mL 500 < NT-proBNP < 2000 NT-proBNP >2000 pg/mL ICA toujours possible Doppler-echocardiographie ICA très peu probable Causes respiratoires ? ICA très probable Bolus IV de dérivés nitrés, diurétiquess, VNI, Doppler-EC Autres investigations TDM thoracique sans puis avec injection pour éliminer une EP… Zone grise
  33. 33. INTERET PRONOSTIQUE AJOUTE...And so What ! Sakhuja, Clin Chem 2006 Plus le BNP ou NT-proBNP est élevée…plus c’est grave Et si en plus la troponine s’élève …c’est encore plus grave !!!
  34. 34. Circonstances cliniques avec variation du BNP (liste non exhaustive) Pathologie Concentration Pathologies Cardiaques Insuffisance Cardiaque Forte augmentation Syndrome coronarien aigus Augmentation tachycardie supraventriculaire (ACFA) Augmentation Pathologies Pulmonaires Embolie pulmonaire Normale ou Augmentation BPCO Normale ou augmentation Hypertension artérielle pulmonaire primitive Normale ou augmentation SDRA, réanimation Normale ou augmentation Autres pathologies Insuffisance hépatique avec ascite augmentation Insuffisance rénale (aiguë ou chronique) Augmentation modérée ou importante Choc septique Augmentation Hémorragie méningée/AVC Normale ou Augmentation Anémie Normale ou Augmentation Obésité Normale ou Diminution
  35. 35. BNP et morbi-mortalité Admission au SAU Dyspnée aigue Randomisation * Dosage du BNP + recommandations Pas de dosage du BNP 225 patients 227 patients Mueller NEJM 2004 213 exclus cause traumatique évidente état de choc - insuffisance rénale
  36. 36. Résultats • Tableau end-points Durée d’Hosp. 8 vs 11 jours * % Hosp. 75% vs 85% ** USI 15% vs 24 % * Hospitalisation Prise en charge 5410$ vs 7264$ * USI 874$ vs 1516$ Coûts Hôpital : 6% vs 9% A 30 jours : 10% vs 12% Mortalité À 30 jours 10% vs 12% Réadmission
  37. 37. Trinquart et al. AJEM 2011
  38. 38. Pourquoi les études sont négatives ?
  39. 39. Pourquoi les études sont négatives ? • Trop de patients graves inclus • Pas assez de patients graves inclus • % de patients avec BNP dans la zone grise • % de patients avec probabilité intermédiaire faible (40%) • Bon biomarqueur, mais pas prise en charge standardisée • Réduction du temps de prise en charge au SAU suffit-il ? • ...
  40. 40. Syndromes cliniques d’ICA 65% European Society of Cardiology Eur J Heart Fail 2008
  41. 41. Hypotension Choc BNP Troponine BNP Troponine Taille VD normale Pas de choc PESI ou sPESI=0 Examen clinique Pas de choc PESI > II ou sPESI > 0 VD dilaté Taille VD (TDM) Biomarqueurs Faible Intermédaire faible Int. fort Elévé Stratification du risque EP et BNP : Stratification du risque ESC guidelines. Eur Heart J 2014; doi:10.1093. 1- Age > 80 ans 1- Cancer 1- Insf. cardiaque ou respiratoire 1- PAs < 100 mmHg 1- FC > 110 /min 1- SaO2 < 90%
  42. 42. CONCLUSIONS • BNP/NT-proBNP pour l’ICA suspectée aux urgences • Biomarqueur diagnostic et pronostic • Mais, études d’impact pas toutes positives !!! • Dans l’EP, stratification du risque (ESC 2014) • DD négatifs : EP éliminée (si probabilité non forte) • DD sensible Elisa • Nouveau seuil adapté à l’âge > 50 seuil : âge x 10 • Algorithme diagostique validé (ESC 2014)

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