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Présentation soutenance (1)

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Présentation soutenance (1)

  1. 1. Vers la synthèse totale de l’amphidinol-3 Contrôle de la stéréoséquence C20-C27 Nicolas Rival Directeurs de thèse : Pr Françoise Colobert, Dr Gilles Hanquet Soutenance de thèse HO O HO H HO OH OH OH H HO O H OH OH H HO OH HOHO OH OH OHOHOHOHOH HO
  2. 2. Sommaire • Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3 • Synthèse du fragment C17-C30 • Synthèse du fragment C13-C29 • Perspectives • Conclusion 2
  3. 3. Amphidinium klebsii Murata, M.; Satake, M.; Yasumoto, T.; Fujita, T.; Naoki, H.; J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9859 Houdai, T.; Matsumori, N.; Murata, M.; Org. Lett., 2008, 10, 4191 Murata, M.; Matsuoka, S.; Matsumori, N.; Paul, G. K.; Tachibana, K. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 870 • Extraits à partir de deux dynophytes : Amphidinium klebsii et Amphidinium carterae • Appartiennent à la famille des polycétides • Tous les amphidinols partagent le même squelette commun Les amphidinols 3 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  4. 4. • Structure plane de l’amphidinol-3 • Analyses conformationnelles basées sur les constantes de couplages • Combinaison entre analyses conformationnelles basées sur les constantes de couplages et analyses NOE • Détermination de configurations absolues par dégradation chimique • Révision de la configuration absolue du centre C2 Élucidation de la structure de l’amphidinol-3 4 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Matsumori, N.; Nonomura, T.; Sasaki, M.; Murata, M.; Tachibana, K.; Satake, M.; Yasumoto, T. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1269-1272. Matsumori, N.; Kaneno, D.; Murata, M.; Nakamura, H.; Tachibana, K. J. Org. Chem. 1999, 64, 866-876. Ohtani, I.; Kusumi, T.; Kashman, Y.; Kakisawa, H. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4092-4096. Murata, M.; Oishi, T.; Kanemoto, M.; Swasono, R.; Matsumori, N. Org. Lett. 2008, 10, 5203-5206.
  5. 5. Controverse sur la configuration du corps central 5 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Peng, J.; Place, A. R.; Yoshida, W.; Anklin, C.; Hamann, M. T. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 3277-3279 • Structure de l’amphidinol-3 • Structure de la karlotoxine-2
  6. 6. Controverse sur la configuration du corps central 6 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Swasono, R.; Kanemoto, M.; Matsumori, N.; Oishi, T.; Murata, M. Heterocycles 2011, 82, 1359-1369 Manabe, Y.; Ebine, M.; Matsumori, N.; Murata, M.; Oishi, T. J. Nat. Prod. 2012, 75, 2003–2006 Kanemoto, M.; Murata, M.; Oishi, T. J. Org. Chem. 2009, 74, 8810-8813
  7. 7. Activités biologiques des amphidinols Houdai, T.; Matsumori, N.; Murata, M.; Org. Lett., 2008, 10, 4191 Matsumori, N.; Murata, M.; Natural Product Reports, 2010, 27, 1480 Modèle hypothétique de l’interaction entre l’amphidinol-3 et une membrane biologique 7 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion • Activités biologiques des amphidinols proviennent de la perturbation des membranes biologiques • Activité antifongique testée contre A. Niger • Activité hémolytique sur les érythrocytes humains • Caractère allélopathique contre Nizschia sp. • L’amphidinol-3 possède les activités biologiques les plus puissantes de la famille des amphidinols CME = 4,0 mg / disque CE50 = 0,4 mM CME = 0,1 mg /ml
  8. 8. Synthèses de fragments de l’amphidinol-3 dans la littérature 8 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion • Paquette • Rychnovsky • Roush • Cossy • Murata • Crimmins • Colobert
  9. 9. Synthèse de la stéréoséquence C20-C27 dans la littérature 9 Paquette Paquette, L. A.; Chang, S.-K. Org. Lett. 2005, 7, 3111-3114 Rychnovsky Huckins, J. R.; de Vicente, J.; Rychnovsky, S. D. Org. Lett. 2007, 9, 4757-4760. Roush Roush, W. R.; Flamme, E. M. Org. Lett. 2005, 7, 1411-1414 Cossy Cossy, J.; Tsuchiya, T.; Reymond, S.; Kreuzer, T.; Colobert, F.; Marko, I. E. Synlett 2009, 2706-2710. Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  10. 10. Sommaire • Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3 • Synthèse du fragment C17-C30 • Synthèse du fragment C13-C29 • Perspectives • Conclusion 10
  11. 11. Accessible à partir de Cossy, J. et al. Org. Lett. 2001, 10, 1451 Colobert, F. et al. Synlett, 2007, 15, 2351 Cossy, J. et al. Synlett 2007, 14, 2286 Première rétrosynthèse proposée 11 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  12. 12. Approche Felkin-Anh Contrôle Cram-chelate Réduction diastéréosélective Réduction diastéréosélective Rétrosynthèse du fragment C17-C30 12 Réduction diastéréosélective Hydrogénation asymétrique Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  13. 13. 13 Synthèse de l’aldéhyde II.15 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  14. 14. 14 Synthèse de l’aldéhyde II.25 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  15. 15. 15 Addition de l’allylsilane II.26 sur l’aldéhyde II.15 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  16. 16. 16 Addition du bromure vinylique II.28 sur l’aldéhyde II.25 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Corrélation de configuration de l’alcool II.29
  17. 17. 17 Oxydation de Wacker et premiers essais d’hydrogénation Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  18. 18. 18 Essais d’hydrogénation Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Entrée Qté de catalyseur Pression H2 (bars) Rdt r.d. 1 10% WT 25 / / 2 10% WT 60 / / 3 10% WT 80 99% 65/35 Encombrement de la face arrière Entrée Catalyseur Qté de catalyseur Pression H2 (bars) Rdt r.d. 1 Pd/C 10% WT 80 / / 2 Crabtree 10% WT 90 / /
  19. 19. 19 Mise en évidence de l’encombrement stérique Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  20. 20. 20 Mise en évidence de l’encombrement stérique Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Paquette, L. A.; Chang, S.-K. Org. Lett. 2005, 7, 3111-3114. Rival, N.; Hazelard, D.; Hanquet, G.; Kreuzer, T.; Bensoussan, C.; Reymond, S.; Cossy, J.; Colobert, F. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 9418-9428.
  21. 21. • Oléfination de Julia-Kocienski 21 Rychnovsky, S.D. et al. Org. Lett., 2007, 9, 4757 Problèmes soulevés Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion  S.D. Rychnovsky a montré la très faible réactivité de l’aldéhyde en position C31  L. A. Paquette a synthétisé les deux précurseurs sans en effectuer le couplage Paquette, L. A. et al. Org. Lett. 2007, 9, 513-516. Paquette, L. A. et al. Org. Lett. 2005, 7, 3111-3114
  22. 22. 22 Problèmes soulevés Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion • Hydrogénation régiosélective  Travaux réalisés dans le laboratoire de Pr J. Cossy ont montré l’impossibilité de réduire régiosélectivement la double liaison située en position C17-C18
  23. 23. 23 Conclusion de la synthèse du fragment C17-C30 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion • Synthèse réalisée en 21 étapes • Rendement global de 1,4% • Une des seules stratégies à instaurer tous les centres asymétriques • Seule stratégie qui instaure le diol-1,2 syn C20-C21 autrement que par dihydroxylation de Sharpless • Non-maîtrise de la configuration du méthyle en position C23 • Stratégie qui ne peut-être comparée à celle développée par L.A Paquette • Disconnections envisagées ne devraient pas permettre la synthèse de l’amphidinol-3
  24. 24. Sommaire • Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3 • Synthèse du fragment C17-C30 • Synthèse du fragment C13-C29 • Perspectives • Conclusion 24
  25. 25. Accessible à partir de Cossy, J. et al. Org. Lett. 2001, 10, 1451 Colobert, F. et al. Synlett, 2007, 15, 2351 Cossy, J. et al. Synlett 2007, 14, 2286 25 Travaux de thèse de C. Benssoussan Seconde rétrosynthèse proposée Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  26. 26. Contrôle Felkin-Anh Réduction diastéréosélective Pool chiral Centre stéréogène Induit par le sultame d’Oppolzer Rétrosynthèse du fragment C13-C29 26 Dihydroxylation de Sharpless Métathèse croisée Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  27. 27. Synthèse du Sultame d’Oppolzer III.64 et de l’alcohol III.9 Oppolzer, W.; Vandewalle, M.; Van der Eycken, J.; Vullioud, C.; Tetrahedron, 1986, 42, 4035 27 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  28. 28. Synthèse de l’aldehyde III.7 Ishmuratov, G.; Yakovleva, M.; Tambovtsev, K.; Legostaeva, Y.; Kravchenko, L.; Ishmuratova, N.; Tolstikov, G., Chemistry of Natural Compounds 2008, 44, 74-76 Chatterjee, A. K.; Choi, T.-L.; Sanders, D. P.; Grubbs, R. H., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11360-11370 28 Entrée Équiv. III.9 Équiv. III.8 Équiv. Grubbs II Solvant Temps Rdt E/Z 1 1 3 0.05 DCM t.a. 18h 60% 4.6/1 2 1 1 0.05 DCM t.a. 18h 33% 5/1 3 1 3 0.05 DCM reflux 18h 55% 1/1 4 1 3 0.01 DCM t.a. 2 jours 40% 14/1 5 1 5 3x0.005 DCM t.a. 1 semaine 68% 16/1 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  29. 29. Synthèse de l’époxyde chiral utilisant un sulfoxyde comme auxiliaire de chiralité 29 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  30. 30. 30 Synthèse de l’époxyde à partir de l’acide-L-malique Simpson, T. J.; Smith, R. W.; Westaway, S. M.; Willis, C. L.; Buss, A. D.; Cannell, R. J. P.; Dawson, M. J.; Rudd, B. A. M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5367-5370. Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  31. 31. 31 Synthèse du dithiane III.117 et couplage avec un aldéhyde • Synthèse du dithiane III.117 • Essai de couplage entre le dithiane III.117 et l’aldéhyde modèle III.120 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  32. 32. 32 • Alkyle-dithiane • b-hydroxy-dithiane Mise au point du couplage entre un dithiane et l’aldéhyde modèle Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Travail de master de Raphael Gugumus
  33. 33. 33 Mise au point du couplage entre un dithiane et l’aldéhyde modèle Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Le groupement TBS est directement incriminé dans l’échec du couplage
  34. 34. 34 Couplage entre le dithiane III.137 et l’aldéhyde III.7 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion • Produit de couplage obtenu • Rendements très faibles • Rapports diastéréoisomériques non satisfaisants Interaction p s* Brimble, M. A. et al. J. Org. Chem. 2011, 76, 9417-9428 Smith, A. B. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10468-10477 Smith, A. B., et al. J. Am.Chem. Soc. 1999, 121, 10478-10486
  35. 35. 35 Synthèse du dithiane III.163 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  36. 36. 36 Couplage entre le dithiane III.163 et l’aldéhyde III.7 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Entrée Réactifs Résultats 1 CuO/CuCl2 Divers produits obtenus 2 I2/NaHCO3 Divers produits obtenus 3 HgCl2/CaCO3 10-92% 4 HgO/HgCl2 16% 5 NBS/lutidine Hydrolyse du dithiane/absence de la double liaison 6 NCS/AgNO3 Hydrolyse du dithiane/divers produits obtenus 7 PIFA 94%
  37. 37. 37 Conclusion Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion • Synthèse réalisée en 19 étapes • Rendement global de 2,3% • Tous les centres asymétriques sont maîtrisés • Quasi-totalité de la synthèse réalisée à grande échelle • Groupements protecteurs ont été l’élément clé de cette synthèse • Manque de temps et de matière pour finaliser la synthèse jusqu’au carbone C13
  38. 38. Sommaire • Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3 • Synthèse du fragment C17-C30 • Synthèse du fragment C13-C29 • Perspectives • Conclusion 38
  39. 39. 39 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Accessible à partir de Cossy, J. et al. Org. Lett. 2001, 3, 1451-1454 Fin de synthèse du fragment polyol de l’amphidinol-3
  40. 40. 40 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Fin de synthèse de l’amphidinol-3
  41. 41. Accès à toutes les parties polyhydroxyles des amphidinols 41 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  42. 42. Sommaire • Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3 • Synthèse du fragment C17-C30 • Synthèse du fragment C13-C29 • Perspectives • Conclusion 42
  43. 43. 43 • Tous les centres asymétriques sont contrôlés à l’exception de C23 • La chimie des sulfoxydes permet le contrôle direct de 2 centres asymétriques • Stratégie convergente par l’utilisation d’un corps central Fragment C17-C30 • Tous les centres asymétriques sont contrôlés • Produits de départ naturels et peu onéreux • Stratégie convergente • Pourrait donner accès à toutes les parties polyhydroxyles des amphidinols Fragment C14-C29 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
  44. 44. Remerciements • Directeurs de thèse : Pr F. Colobert & Dr G. Hanquet • Collaborations : Pr J. Cossy, Dr S. Reymond, Dr C. Bensoussan • Étudiants de master : – Elena César pour la synthèse du Sultame d’Oppolzer sur grande échelle – Raphael Gugumus pour l’optimisation dithiane/aldehyde – Florian Chaminade pour le scale-up du dithiane • Jury : Pr J. Zhu, Pr M. Rohmer, Pr J. Cossy, Pr D. Uguen, Dr N. Blanchard et Dr R. Beaudegnies • Toute l’UMR 7509 • Financements : – CNRS – ANR 44

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