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LES ANTICORPS
MONOCLONAUX
Dr A. NOURI
ANTICORPS MONOCLONAUX
➤ Les anticorps monoclonaux (Mab)
sont des anticorps identiques entre
eux car ils sont produits par des
lymphocytes B identiques. Ces LB sont
des clones d’une même cellule mère.
➤ Mab font partie intégrante de
l'approche thérapeutique ciblée pour
diverses maladies, ce qui entraîne une
diminution des effets indésirables et
une augmentation de l’efficacité.
➤ Mab ciblent divers récepteurs et
déterminants de la surface cellulaire,
altérant ainsi ses fonctions vitales et
causant sa sénescence par différents
mécanismes.
FONCTIONS DE L’ANTICORPS
Deux majeures fonctions:
•Reconnaitre et se lier a l’antigène.
•Induire une réaction immunitaire après la liaison.
La région variable assure la liaison:
•Affinité élevée pour l’antigène.
•Spécificité absolue pour l’antigène.
La partie constante interagit avec le système immunitaire après la liaison:
•Les différents Fc génèrent des isotopes différents.
•Les isotopes différents des Ac ont des propriétés différentes.
PRODUCTION DES ANTICORPS MONOCLONAUX
➤ 1980: le premier succès dans la formation de Mab humains
avec une spécificité prédéfinie via la fusion de LB de la rate
humaines avec des cellules de myélome humain.
➤ Dans le myélome, les cellules plasmatiques deviennent
anormales, se multiplient de façon incontrôlable et libèrent
un seul type d'anticorps connu sous le nom paraprotéine, qui
n'a aucune spécificité antigenique.
➤ C’est “la technologie des hybridomes”
Technologie conventionnelle des hybridomes
1- IMMUNISATION
➤ Les souris sont immunisées plusieurs fois avec une préparation (antigène+adjuvant).
➤ L’antigène peut être une cellule entière, un fragment de membrane ou bien un
complexe de molécules.
➤ Un dépistage des sérums de souris est réalisé a la recherche d’anticorps a haute
affinité et spécificité a l’antigène.
➤ Lorsqu'un titre suffisant est atteint, les souris sont euthanasiées et la rate est
récupérée en tant que source de cellules pour la fusion cellulaire
2- SÉLECTION DES LB DE LA RATE ET LES CELLULES DU MYELOME
➤ les cellules de myélome sont des LB
immortalisées avec un pouvoir de
division continu.
➤ cultivées dans un milieu contenant
8-azaguanine pour assurer le caractère
hypoxanthine guanine
phosphoribosyl transferase-négatif
(HGPRT-).
➤ les cellules HGPRT+ intègrent 8-
azaguanine dans leur ADN via la
synthese de-novo des nucleotides= mort
cellulaire.
➤ les cellules HGPRT- recyclent les
rhibonucleotides du milieu et survivent.
3- HYBRIDATION DES CELLULES DU MYÉLOME AVEC LES LB SPÉCIFIQUES
➤ les LB de la rate sont fusionnés avec
les LB myelome via une co-
centrifugation en présence de
PolyEthylene Glycol (PEG).
➤ PEG permiabilise les membranes
cellulaires et facilite la fusion des
noyaux.
➤ l’excès d’ADN est éliminé.
4- SÉLECTION DES HYBRIDOMES
➤ le milieu HAT (hypoxanthine aminopterin thymidine medium) est utilisé pour la
sélection des cellules fusionnées.
➤ dans HAT la synthèse de novo des nucleotides est est permise, le recyclage est bloqué.
➤ HGPRT- meurent car elles n’arrivent pas a fabriquer leurs acides nucléiques.
➤ les LB synthétisent l’ADN mais meurent par vieillissement.
➤ les hybridomes survivent dans HAT
5- SÉLECTION DES HYBRIDOMES PRODUCTEURS DU MAB D’INTÉRÊT
➤ les hybridomes survivants sont cultivés individuellement: 1 cellule par
puis culture de clones.
➤ chaque cellule se divise en un clone de cellules identiques entre elles.
D’avantage de dépistage peut être entrepris afin d’identifier le clone
d’intérêt.
6- DEPISTAGE DU MAB D’INTÉRÊT
➤ les cellules hybridomes sont mis en contact avec une plaque sensibilisée
avec l’Ag d’intérêt.
✴ Différents anticorps réagissent avec différents épitopes du même Ag.
7- CULTURE DU CLONE D’INTÉRÊT
➤ les clones sécréteurs du Mab d’intérêt sont mis en culture de masse
pour la production et le stockage.
““humanized” antibodies, antibodies
that look more human to the patient’s
immune system
➤ Au début des années 1980 et 1990, la technologie des
hybridomes de souris pour le développement
d'anticorps monoclonaux était la principale source de
Mab.
➤ Cependant, comme cela a été démontré par plusieurs
Mab, l'utilisation d'anticorps de souris pour des
traitements humains a des problèmes importants avec
des réponses immunitaires contre “l’anticorps
antigène”.
PROBLÈMES DES MAB MURINS
PROBLÈMES DES MAB DE MURINS
•l’usage thérapeutique des Mab de
rongeurs chez l’humain est limité par
sont immunogenicité, sa durée de demi-
vie de circulation courte et l’incapacité a
déclencher les mécanismes effecteurs de
l’immunité
•les Mab murins causent des réactions
allergiques pares le premier contact,
pouvant aller au choque anaphylactique
suite a des contact ultérieurs.
•les Mab murins n’interagissent pas
efficacement avec les molécules
effectrices humaines: complément,
récepteurs Fc…
LES ANTICORPS CHIMÉRIQUES
➤ le développement du séquençage en
masse a permis de localiser la séquence
d’ADN responsable de la spécificité des
Ac (V-J).
➤ les Ac chimeriques sont obtenus par
l’association génétiques du fragment Fab
murin avec le fragment Fc humain.
➤ Fab: assure la reconnaissance spécifique
de l’antigène
➤ Fc: assure une activation efficace des
mecanismes de neutralisation et
d’élimination du système immunitaire
de l’hôte.
➤ Fc: considéré comme ‘soi’ et ne
déclenche pas de réactions immunitaires
anti-isotyoe
LES ANTICORPS CHIMÉRIQUES
‣Fab murin+ Fc humain
‣Réactions allergiques moins fréquentes et
d’anticorps
‣Mais anti-isotypiques ont été retrouvés
LES ANTICORPS CHIMÉRIQUES
LES ANTICORPS HUMANISÉS
‣d’autres avancées dans le séquençage de l’ADN ont permis
de déterminer la région hypervariable comme responsable
de la reconnaissance de l’antigène ( CDR:complimentary
determining region).
‣les gènes de CDR de souris immunisées ont été clonés
associés aux gènes de la chaine lourde et la chaine légère
de l’anticorps humain.
‣rares réactions anti-anticorps sont enregistrées contre les
amrocorps humanisés.
‣ MAIS: apparition de réactions anti-idiotypiques
LES ANTICORPS HUMANISÉS
LES ANTICORPS HUMAINS La capacité de production
d'anticorps de ces souris a été
reconstituée en remplaçant
les gènes de la chaine lourde
et la chaine légère humaine
déjà réarrangées.
Ces souris chimériques sont
ensuite élevées pour établir
une ligne de souris
transgéniques pure portant
les Loci humains de la
chaîne lourde et légère.
L'immunisation de ces souris
conduit à la production d'un
anticorps humain spécifique
NOMENCLATURE
Suffix

Human: -umab
‣ Humanized: -zumab
‣ Murine: -momab
‣ Chimeric: -ximab
PHARMACOCENETIQUE DES MAB
➤ Voies d’administration:
✓ Sous cutanée (Rituximab, Trastuzumab, Adalimumab)
✓ Intramusculaire ( Palivizumab)
✓ Intraveineuse
• La voie intraveineuse est préférable pour une biodisponibilité de 100%.
‣ Voie d’élimination: la liaison aux cibles biologiques accélère l’elemination des
Mab. La dégradation par le système reticuloendoplasmique est la voie majeure
d’élimination..
‣ Demi-Vie:
➡ Mab chimerique: 5-15 jours
➡ Mab Humanisé: 3- 24 jours
➡ Mab humain: 11-30 jours
APPLICATIONS DES ANTICORPS MONOCLONAUX
Le système immunitaire ne reconnaît pas toujours les cellules cancéreuses
comme des antigènes étrangers.
Un anticorps monoclonal peut être dirigé pour s’attacher à certaines parties
d'une cellule cancéreuse. L'anticorps marque la cellule cancéreuse par
opsonisation et facilite l’élimination par le systeme immunitaire par
ADCC,CDCC, activation du complément, phagocytose dépendante du
complément….
anticorps monoclonaux

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  • 2. ANTICORPS MONOCLONAUX ➤ Les anticorps monoclonaux (Mab) sont des anticorps identiques entre eux car ils sont produits par des lymphocytes B identiques. Ces LB sont des clones d’une même cellule mère. ➤ Mab font partie intégrante de l'approche thérapeutique ciblée pour diverses maladies, ce qui entraîne une diminution des effets indésirables et une augmentation de l’efficacité. ➤ Mab ciblent divers récepteurs et déterminants de la surface cellulaire, altérant ainsi ses fonctions vitales et causant sa sénescence par différents mécanismes.
  • 3.
  • 4.
  • 5. FONCTIONS DE L’ANTICORPS Deux majeures fonctions: •Reconnaitre et se lier a l’antigène. •Induire une réaction immunitaire après la liaison. La région variable assure la liaison: •Affinité élevée pour l’antigène. •Spécificité absolue pour l’antigène. La partie constante interagit avec le système immunitaire après la liaison: •Les différents Fc génèrent des isotopes différents. •Les isotopes différents des Ac ont des propriétés différentes.
  • 6. PRODUCTION DES ANTICORPS MONOCLONAUX ➤ 1980: le premier succès dans la formation de Mab humains avec une spécificité prédéfinie via la fusion de LB de la rate humaines avec des cellules de myélome humain. ➤ Dans le myélome, les cellules plasmatiques deviennent anormales, se multiplient de façon incontrôlable et libèrent un seul type d'anticorps connu sous le nom paraprotéine, qui n'a aucune spécificité antigenique. ➤ C’est “la technologie des hybridomes”
  • 8. 1- IMMUNISATION ➤ Les souris sont immunisées plusieurs fois avec une préparation (antigène+adjuvant). ➤ L’antigène peut être une cellule entière, un fragment de membrane ou bien un complexe de molécules. ➤ Un dépistage des sérums de souris est réalisé a la recherche d’anticorps a haute affinité et spécificité a l’antigène. ➤ Lorsqu'un titre suffisant est atteint, les souris sont euthanasiées et la rate est récupérée en tant que source de cellules pour la fusion cellulaire
  • 9. 2- SÉLECTION DES LB DE LA RATE ET LES CELLULES DU MYELOME ➤ les cellules de myélome sont des LB immortalisées avec un pouvoir de division continu. ➤ cultivées dans un milieu contenant 8-azaguanine pour assurer le caractère hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase-négatif (HGPRT-). ➤ les cellules HGPRT+ intègrent 8- azaguanine dans leur ADN via la synthese de-novo des nucleotides= mort cellulaire. ➤ les cellules HGPRT- recyclent les rhibonucleotides du milieu et survivent.
  • 10. 3- HYBRIDATION DES CELLULES DU MYÉLOME AVEC LES LB SPÉCIFIQUES ➤ les LB de la rate sont fusionnés avec les LB myelome via une co- centrifugation en présence de PolyEthylene Glycol (PEG). ➤ PEG permiabilise les membranes cellulaires et facilite la fusion des noyaux. ➤ l’excès d’ADN est éliminé.
  • 11. 4- SÉLECTION DES HYBRIDOMES ➤ le milieu HAT (hypoxanthine aminopterin thymidine medium) est utilisé pour la sélection des cellules fusionnées. ➤ dans HAT la synthèse de novo des nucleotides est est permise, le recyclage est bloqué. ➤ HGPRT- meurent car elles n’arrivent pas a fabriquer leurs acides nucléiques. ➤ les LB synthétisent l’ADN mais meurent par vieillissement. ➤ les hybridomes survivent dans HAT
  • 12. 5- SÉLECTION DES HYBRIDOMES PRODUCTEURS DU MAB D’INTÉRÊT ➤ les hybridomes survivants sont cultivés individuellement: 1 cellule par puis culture de clones. ➤ chaque cellule se divise en un clone de cellules identiques entre elles. D’avantage de dépistage peut être entrepris afin d’identifier le clone d’intérêt.
  • 13. 6- DEPISTAGE DU MAB D’INTÉRÊT ➤ les cellules hybridomes sont mis en contact avec une plaque sensibilisée avec l’Ag d’intérêt. ✴ Différents anticorps réagissent avec différents épitopes du même Ag.
  • 14. 7- CULTURE DU CLONE D’INTÉRÊT ➤ les clones sécréteurs du Mab d’intérêt sont mis en culture de masse pour la production et le stockage.
  • 15.
  • 16. ““humanized” antibodies, antibodies that look more human to the patient’s immune system
  • 17. ➤ Au début des années 1980 et 1990, la technologie des hybridomes de souris pour le développement d'anticorps monoclonaux était la principale source de Mab. ➤ Cependant, comme cela a été démontré par plusieurs Mab, l'utilisation d'anticorps de souris pour des traitements humains a des problèmes importants avec des réponses immunitaires contre “l’anticorps antigène”. PROBLÈMES DES MAB MURINS
  • 18. PROBLÈMES DES MAB DE MURINS •l’usage thérapeutique des Mab de rongeurs chez l’humain est limité par sont immunogenicité, sa durée de demi- vie de circulation courte et l’incapacité a déclencher les mécanismes effecteurs de l’immunité •les Mab murins causent des réactions allergiques pares le premier contact, pouvant aller au choque anaphylactique suite a des contact ultérieurs. •les Mab murins n’interagissent pas efficacement avec les molécules effectrices humaines: complément, récepteurs Fc…
  • 19. LES ANTICORPS CHIMÉRIQUES ➤ le développement du séquençage en masse a permis de localiser la séquence d’ADN responsable de la spécificité des Ac (V-J). ➤ les Ac chimeriques sont obtenus par l’association génétiques du fragment Fab murin avec le fragment Fc humain. ➤ Fab: assure la reconnaissance spécifique de l’antigène ➤ Fc: assure une activation efficace des mecanismes de neutralisation et d’élimination du système immunitaire de l’hôte. ➤ Fc: considéré comme ‘soi’ et ne déclenche pas de réactions immunitaires anti-isotyoe
  • 20. LES ANTICORPS CHIMÉRIQUES ‣Fab murin+ Fc humain ‣Réactions allergiques moins fréquentes et d’anticorps ‣Mais anti-isotypiques ont été retrouvés
  • 22. LES ANTICORPS HUMANISÉS ‣d’autres avancées dans le séquençage de l’ADN ont permis de déterminer la région hypervariable comme responsable de la reconnaissance de l’antigène ( CDR:complimentary determining region).
  • 23. ‣les gènes de CDR de souris immunisées ont été clonés associés aux gènes de la chaine lourde et la chaine légère de l’anticorps humain. ‣rares réactions anti-anticorps sont enregistrées contre les amrocorps humanisés. ‣ MAIS: apparition de réactions anti-idiotypiques LES ANTICORPS HUMANISÉS
  • 24. LES ANTICORPS HUMAINS La capacité de production d'anticorps de ces souris a été reconstituée en remplaçant les gènes de la chaine lourde et la chaine légère humaine déjà réarrangées. Ces souris chimériques sont ensuite élevées pour établir une ligne de souris transgéniques pure portant les Loci humains de la chaîne lourde et légère. L'immunisation de ces souris conduit à la production d'un anticorps humain spécifique
  • 25. NOMENCLATURE Suffix
 Human: -umab ‣ Humanized: -zumab ‣ Murine: -momab ‣ Chimeric: -ximab
  • 26. PHARMACOCENETIQUE DES MAB ➤ Voies d’administration: ✓ Sous cutanée (Rituximab, Trastuzumab, Adalimumab) ✓ Intramusculaire ( Palivizumab) ✓ Intraveineuse • La voie intraveineuse est préférable pour une biodisponibilité de 100%. ‣ Voie d’élimination: la liaison aux cibles biologiques accélère l’elemination des Mab. La dégradation par le système reticuloendoplasmique est la voie majeure d’élimination.. ‣ Demi-Vie: ➡ Mab chimerique: 5-15 jours ➡ Mab Humanisé: 3- 24 jours ➡ Mab humain: 11-30 jours
  • 28. Le système immunitaire ne reconnaît pas toujours les cellules cancéreuses comme des antigènes étrangers. Un anticorps monoclonal peut être dirigé pour s’attacher à certaines parties d'une cellule cancéreuse. L'anticorps marque la cellule cancéreuse par opsonisation et facilite l’élimination par le systeme immunitaire par ADCC,CDCC, activation du complément, phagocytose dépendante du complément….