1. RESPUESTA INFLAMATORIA
1) Conceptos generales
• La inflamación aguda ya había sido descrita pertinentemente (en sus manifestaciones visibles)
por los romanos (siglo I), que la caracterizaban por los llamados cuatro signos cardinales:
a) rubor (enrojecimiento)
b) tumor (hinchazón)
c) calor
d) dolor
• Estos signos reflejan algunos de los mecanismos fisiológicos puestos en juego: la
vasodilatación provoca un eritema (de ahí el color rojo); el aumento de la permeabilidad capilar
supone un fluido rico en proteínas (lo que explica la hinchazón) y con abundantes leucocitos
fagocíticos (que al dañar a células vecinas puede originar pus).
• El calor y dolor son manifestaciones de sendos sistemas fisiológicos destinados a ayudar a la
destrucción del patógeno y a la recuperación del individuo.
• Hay que aclarar que la inflamación no sólo se pone en marcha por infecciones, sino en general
cuando hay daño en tejidos.
• Lo que caracteriza la inflamación asociada a infecciones es la implicación masiva de
elementos del sistema inmune, y la regulación por citocinas.
• Además, se inicia en ausencia de activación del C’; lo que aporta ésta es una gran
potenciación de los efectos benéficos de la inflamación.
La reacción inflamatoria aguda incluye dos tipos de respuesta, una localizada y otra sistémica.
a) En la respuesta localizada se produce la activación de tres tipos de cascadas enzimáticas:
la de coagulación, la de quininas (cininas), y la de fibrinolisis.
b) La respuesta sistémica se suele conocer como respuesta de fase aguda.
• En ella se produce la inducción de fiebre, aumenta la síntesis de ACTH y
glucocorticoides, aumenta la leucocitosis, y el hígado produce las llamadas proteínas
de fase aguda.
La respuesta de inflamación aguda restringe el daño al sitio de infección o al lugar de la
herida, evitando su diseminación a otras partes del organismo.
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2. 2) La reacción local antes del C’: eventos moleculares y celulares
Cuando entra el m.o al tejido, la 1er célula defensiva que lo detecta suele ser un MQ tisular.
Al engullir y procesar al patógeno, el MQ libera varias citocinas: TNF-α , IL-1 e IL-6, que son
responsables, de muchas de las reacciones localizadas y sistémicas:
• Las tres actúan sobre los fibroblastos y las células endoteliales cercanas, induciendo dos
fenómenos: el inicio de la coagulación (por deposición de matriz de fibrina), y el
incremento de la permeabilidad capilar.
• Inducen la aparición de gran número de moléculas de adhesión intercelular en las células
del endotelio cercano: ELAM (que va a permitir la extravasación de neutrófilos), ICAM
(que hará lo propio con los linfocitos) y VCAM (que promueve la extravasación de
monocitos, que al entrar al tejido, se diferencian a MQ’s).
• El TNF-α y la IL-1 provocan la secreción de la quimiocina IL-8 por parte de MQ’s y células
endoteliales. Esta IL-8 es un potente factor quimiotáctico, que aumenta el influjo de
neutrófilos.
Por otro lado, el IFN-γ (producido por TH) y el TNF-α del MQ activan a más fagocitos (MQ y
N), que mejoran sus cualidades de fagocitosis y liberan enzimas líticas.
Al mismo tiempo, el ↑ permeabilidad capilar permite la entrada al tejido de Ab´s y
componentes del C’: es ahora cuando se activa el C´, una de cuyas consecuencias es la liberación
de los pequeños péptidos C3a y C5a, cuya acción potencia y mejora la respuesta local de
inflamación.
3) Acción de las anafilotoxinas derivadas de la activación del C’
Los pequeños péptidos difusibles C3a y C5a, liberados durante la activación del C’, tienen
la importante función de anafilotoxinas: reclutan células inflamatorias al sitio de infección (sitio de
inflamación) y activan sus funciones efectoras.
El más potente es el C5a, seguido por el C3a (1/20 de la de C5a). El C4a tiene poca
actividad (sólo 1/2500 del C5a). Sus efectos son:
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3. 1) Activación de células mieloides:
• En neutrófilos esto se refleja en la potenciación de sus mecanismos matadores: estallido
respiratorio, que les permitirá producir grandes cantidades de radicales libres.
• Se producen prostaglandinas (PG), sobre todo por los mastocitos en presencia de IgE, y
eicosanoides como los leucotrienos (LT), con efectos diversos en la respuesta sistémica y en la
local (uno de los leucotrienos actúa de factor quimiotáctico para fagocitos).
2) Los neutrófilos aumentan sus moléculas de adhesión, lo que les permite adherirse a las
células endoteliales, y finalmente pasar por diapédesis al tejido.
1) Quimiotaxis sobre PMN neutrófilos, monocitos/macrófagos, eosinófilos, mastocitos y
basófilos.
2) Degranulación de mastocitos tisulares: se libera el contenido, con histamina, serotonina
y otros mediadores farmacológicamente activos, que promueven más contracción de la
musculatura lisa e incremento de la permeabilidad capilar.
3) La potenciación de la vasodilatación provoca la salida de fluido al tejido, lo cual a su vez
acelera el paso del patógeno a alguno de los ganglios regionales, con lo que iniciará la
respuesta inmune adaptativa.
4) Respuesta sistémica (respuesta de fase aguda)
Las respuestas sistémicas ante una infección dependen principalmente de las tres citocinas
segregadas por el MQ en las primeras fases de la inflamación (IL-1, IL-6 y TNF-α ):
• Actúan sobre el hipotálamo, y junto con las PG’s intervienen en los mecanismos fisiológicos
de la fiebre y el dolor.
• La fiebre es una respuesta adaptativa de ↑ T° corporal mediante un aumento del
metabolismo de grasas y de proteínas en el tejido adiposo, hepático y muscular.
• En principio pues, la fiebre es una medida positiva para el individuo, ya que inhibe el
crecimiento de muchos patógenos y mejora la respuesta inmune.
• Provocan la liberación de ACTH, que al actuar sobre las corteza suprarrenal induce la
producción y secreción de glucocorticoides, con un papel en la protección frente a
situaciones de peligro y estrés.
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4. Conforme estas citoquinas se van acumulando, a las 12-24 horas, inducen la producción
por los hepatocitos de las proteínas de fase aguda:
• Proteína C-reactiva (CRP). Esta proteína aumenta unas 1000 veces desde su nivel basal.
Se une a las cubiertas de ciertas bacterias y hongos que en principio son resistentes al C’,
permitiendo la deposición de éste. De esta forma el C3b ahora puede ser reconocido por el
receptor CR1 de los fagocitos, que podrán intentar la destrucción del m.o .
• Proteína de unión a mananos (MBP).
• Proteína amiloide A sérica
• Fibrinógeno
El TNF-α también actúa sobre las células endoteliales y los MQ’s , que producen citocinas
hematopoyéticas (GM-CSF, M-CSF, G-CSF), que al llegar a la médula ósea inducen un aumento
de la generación de leucocitos (leucocitosis).
El TNF-α, la IL-6 y la IL-1 estimulan la producción de casi todas las proteínas del C’ (sobre
todo las de la vía alterna), mientras que el IFN-γ estimula la producción de todos los componentes
del C’ .
5) Regulación de la inflamación y reparación del tejido dañado
La respuesta inflamatoria está limitada en cuanto a su duración y a su intensidad (de otra
forma, llegaría a agredir al propio huésped), y esta regulación permite la reparación del tejido
dañado.
Uno de los factores que limitan la respuesta es el TGF-α , que a su vez promueve la
acumulación y proliferación de fibroblastos. Los fibroblastos van depositando una matriz
extracelular de fibrina (coágulo de sangre), que evita la diseminación de la infección.
Cuando la infección remite, y la mayoría de restos celulares y del patógeno han sido
eliminados por los fagocitos, comienza la reparación del tejido:
• Crecen capilares en el coágulo de fibrina (angiogénesis)
• La acumulación de fibroblastos y fibrina se manifiesta como una cicatriz.
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