1. Corso di Aggiornamento sull’Ipertensione Polmonare
IRCCS Policlinico S.Matteo, 22-23 Maggio, Pavia
LE LINEE GUIDA ESC/ERS 2009.
MESSAGGI PRINCIPALI E LIMITI
Stefano Ghio
Divisione di Cardiologia
Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
Pavia

3. Definizione di Ipertensione Polmonare.

4. Dobbiamo evitare di “ragionare” in termini di
IP da sforzo?

5. Dobbiamo evitare di prendere decisioni
cliniche sulla base di dati di IP da sforzo.
Perché non abbiamo ancora definizioni chiare
di cosa è l’IP da sforzo.
Dobbiamo (già adesso) fare ricerca, per poter
(in futuro) utilizzare l’IP da sforzo per
prendere decisioni cliniche.
L’interesse all’IP da sforzo nasce da una
necessità clinica: la diagnosi precoce.

8. Classificazione dell’Ipertensione Polmonare.

10. La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi
(per esclusione).

11. Pneumologo/radiologo
Pneumologo/radiologo
medico nucleare
cardiologo

12. La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi
(per esclusione).
La classificazione è utile per capire chi va curato e come
(terapia medica specifica oppure convenzionale o terapia
chirurgica).

14. La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi
(per esclusione).
La classificazione è utile per capire chi va curato e come
(terapia medica specifica oppure convenzionale o terapia
chirurgica).
La classificazione è utile per capire la patogenesi dell’IP

16. Alterazioni istopatologiche delle arteriole di
resistenza nel gruppo 1
Normale IAP
lesioni plessiformi
proliferazione fibrosi
intimale ipertrofia avventiziale
della media

17. UNICO LIMITE DELLA CLASSIFICAZIONE
DELL’IP:
La classificazione è sempre una SEMPLIFICAZIONE
della realtà. Esistono ad es. casi di IP in cui
l’eziologia è multifattoriale (“non incasellabili”):
• Pz con CHD e fatti embolici polmonari (classe 1 e 4).
• Pz con pneumopatie che “non spiegano l’entità
dell’ipertensione polmonare” (?) (classe 3 ed 1).
• Pz con disfunzione v sx e componente pre-capillare
(classe 2 ed 1).……

18. Diagnosi differenziale dell’ipertensione polmonare
DD Specific Diagnosis Further Measures, if necessary
Familial Form • Detailed Family History • Stress Echo and cardiac catheterization of First Degree Relatives
Autoimmune Disease • Antinuclear Antibodies • Platelet Antibodies
• Extractable Nuclear Antigens • Barium Swallow Test/Microangioscopy/Schirmer’s Test
• Thyroid Function and Thyroid Antibodies • Skin Biopsy
• Urine Analysis
Chronic Viral Infection • HIV Test • Liver Biopsy
•Cytomegalus virus (CMV)
•Hepatitis B + C
Left-to-Right Shunt • Doppler Echocardiography • Transoesophageal Echocardiography
• Angiography
Liver Disease • Blood Chemistry • Liver Biopsy
• Epigastric Sonotopography
• Oesophageal Gastroscopy
Pulmonary Disease • Pulmonary Function Test • BAL

19. “Gestire” il percorso diagnostico dell’IP:
Una figura medica
• che coordini l’iter diagnostico
• che sia in grado di operare una “sintesi” di tutti gli
esami effettuati e quindi si faccia carico delle
decisioni cliniche.

20. Gestire il percorso diagnostico dell’IP:
• Coordinamento cardiologico, in quanto:
il cardiologo svolge un ruolo importante sia in fase
diagnostica iniziale che nel follow-up del pz con IP
(scelta e valutazione di efficacia dei farmaci,
stratificazione prognostica).
• Non solo: coordinamento “dedicato”!

21. Gestire il percorso diagnostico dell’IP:
Un cardiologo “dedicato” perché obiettivi, tempi e
modalità di esecuzione degli esami cardiologici (eco
e cath dx) sono specifici della malattia IP

22. Epidemiologia
dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.
(In Francia ed in Inghilterra)

23. PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION IN FRANCE:
Results from a National Registry
All consecutive adult (≥ 18 yr)
October 2002- October 2003
N. pts 674 pts
Mean age 50+/-15 yr (range 18-85 yr)
Incidence 2.4 case/million/year
Prevalence 15 cases/million
Humbert M et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-1030

24. AN EPIDEMIOLOGICAL STUDY
OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION:
Scottish Morbidity Record (1986-2001)
Annual incidence 7.1 cases per million/year
Prevalence 52 cases per million
The scottish pulmonary vascular unit – SPVU- (1997-2005)
Annual incidence 7.6 cases per million/year
Prevalence 26 cases per million
Peacock AJ et al. Eur Respir J 2007;30:104-109

25. Epidemiologia
dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.
(ed in Italia?)

26. Progetto “Virgilio”
Accordo tra Regione Lombardia e Pfizer.
Attivo dal 2005, rinnovato al 2012:
include un finanziamento per lo sviluppo di una “rete
regionale” gestita dal Policlinico S.Matteo

27. Obiettivi:
1- cooptare nel gruppo tutti i centri che si interessano di IP in
Regione Lombardia (“la rete”);
2- elaborare un documento condiviso (applicazioni di LG
internazionali a realtà regionale lombarda);
3- costruire un registro di patologia (semplice ma accurato) per
ottenere informazioni di prevalenza/incidenza.

28. Epidemiologia
dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.
Conoscere incidenza e prevalenza della malattia in una
determinata regione (Italia, Lombardia), avere un’idea di
come vengono trattati e come vengono seguiti e qual è il
consumo di risorse relativi a questi pazienti è punto di
partenza per campagne educazionali mirate, per una
programmazione sanitaria specifica, …..
…. cioè per migliorare l’approccio
diagnostico/terapeutico dell’insieme dei pazienti affetti da
quella malattia.

29. Prognosi
dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.

30. PROGNOSI DELL’IAP
An American Registry supported by the National
Institute of Health (NIH) (1981-1985)
SOPRAVVIVENZA MEDIA:
2.8 ANNI DAL MOMENTO DELLA DIAGNOSI
a 1 anno sopravvivenza del 68%
a 3 anni sopravvivenza del 48%
a 5 anni sopravvivenza del 34%
D’Alonzo GE et al. Ann Intern Med 1991;155:343-349

31. PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION IN FRANCE:
Results from a National Registry
Humbert M et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-1030
MEDIAN SURVIVAL : 2.8 YR AFTER DIAGNOSIS
One year survival: 88% in the incident cohort

32. Prognosi dell’IAP nel 2010
survival: 1 yr: 82.9; 2yrs: 67.1; 3 yrs: 58.2%

33. • Come valutare la prognosi del pz con IAP?
• In realtà la ricerca sulla prognosi dell’IAP è progredita
poco negli ultimi anni.
• Nonostante molti indicatori prognostici sono stati
segnalati in letteratura, non sappiamo in realtà come
definire bene la prognosi e come usare gli indicatori
prognostici per decidere la terapia (e quindi per fare il
f-up del paziente).

36. Prognosi: come fanno i centri esperti?
• NIH registry: Ann Intern Med 1991; 115:343
• J Sandoval et al: Circulation 1994; 89:1733
P(t) = H(t)A
H(t) = 0.88-0.14t+0.01t2
A = e(0.007325x)+(0.0526y)-(0.3275z)
(x=PAPm, y=RAP, z=CI)
“Mortality in PPH is largely associated
with hemodynamic variables that assess
right ventricular function”

38. 59 IPAH pts; median f-up 52 months

39. 3 echo indicators of RV function: TAPSE, Degree of TR, LV EI-
d

40. Clinical and Prognostic Relevance of the Echocardiographic
Evaluation of Right Ventricular Geometry in Patients with
Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension.
S.Ghio et al.
American Journal of Cardiology 2011, 197: 628
In 72 IPAH pts RV dilatation is a negative prognostic factor.
RV hypertrophy might be protective (dilation not negative in
more hypertrophic pts).

41. Prognosi
dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.
Se la prognosi è severa, è necessario:
1) iniziare la terapia il più precocemente
possibile (dopo aver fatto la diagnosi
corretta) ed anche
2) essere “aggressivi” nel follow-up.

42. 185 pz con IPAH o PAH associata a CTD, HIV, CHD
- classe WHO II - randomizzati a bosentan o placebo.
Follow-up 6 mesi. End-points: TTCW
Relative risk reduction = 47%
p=0.0114

43. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH

44. Come è possibile una diagnosi precoce di IP?
1: screening dei pazienti a rischio
• connettiviti sistemiche (IP in sclerosi sistemica: 2 - 30%; IP
in variante CREST fino al 30%)
• patologie polmonari (BPCO, enfisema, bronchiectasie, fibrosi
polmonare …)
• pregressa embolia polmonare
• infezione HIV
• ipertensione portale
• familiari di pz con IAPI
• alterazioni ematologiche

45. Come è possibile una diagnosi precoce di IP?
1: screening dei pazienti a rischio
Qual’è la metodica di screening da usare?
La metodica ideale: Biomarker?
• Semplice
• Poco costosa
• Facilmente applicabile
• Alta sensibilità
• Alta specificità

46. N-t proBNP measured in 17 HIV/PH pts and in 77 HIV pts.
Median (IQR values) 1412 (574-2236) in PH+ pts and 29
(7-48) in PH- pts.
Normal N-t proBNP values were observed in 3 PH+ pts, all
having normal right ventricles at echo examination.
Conclusion: good specificity but poor sensitivity of BNP
sampling.

47. 135 patients (96 limited, 39 diffuse SSc); PAH was found in
20 patients. BNP value of 64 pg/ml had a sensitivity 60%
and a specificity of 87% to identify PAH.
Conclusion: good specificity but poor sensitivity of BNP
sampling.

48. Lo screening è: ecocardiografie seriate
Metodica ideale : Ecocardio :
• Semplice • Semplice
• Poco costosa • Poco costoso
• Facilmente applicabile • Facilmente applicabile
• Alta sensibilità • Sensibilità intermedia
• Alta specificità • Specificità intermedia
Ne consegue necessità di ecografisti dedicati!

49. Lo screening non è sempre ecocardiografie seriate
Screening in malattie Screening in malattie
reumatologiche: infettive:
• 100 esami all’anno • 2000 esami all’anno!
La migliore strategia di
screening dei pz HIV+
non è ancora ben
definita.

50. Terapia dell’IAP

51. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH

52. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH

53. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
Check of diagnostic accuracy

54. PAVIA multidisciplinary team for PAH patients
• Cardiologia S Ghio, L Scelsi, C Raineri, L Oltrona Vusconti
• Reumatologia C Montecucco, R Caporali, L Cavagna
• Pneumologia M Luisetti, T Oggionni, A Corsico
• Infettivologia A Di Matteo
• Radiologia R Dore
• Medicina Nucleare C Aprile, B Greco
• Cardiochirurgia AM D’Armini, M Morsolini
• Ematologia, Epatologia, Otorino …

55. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
Which drug to start with?
When should we select an ERA or a PDE5i or
prostanoids?

56. Pathogenetic therapy in IPAH pts
Vascular
Smooth muscle cells
NO
PGI2
ERA
Phosphodiesterase type
5
PDE5-i Adapted from Humbert M N Engl J Med 2004; 351: 1425

57. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
The biologic rationale to ERA or PDE5i or
prostanoids is similar.

58. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH

59. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
The choice of the drug (ERA, PDE5i or
epoprostenol) depends on severity of PAH
(less advanced: oral drugs, more advanced:
parenteral drugs).

60. • Questa è una semplificazione: la prognosi
non riusciamo a definirla, i sintomi sono
chiari, si assume che sintomi importanti =
prognosi scadente. Ma possiamo fidarci dei
soli sintomi per definire la prognosi?

61. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
When combination therapy? Which
combination therapy?
When including pts in lung transplant list?
When the pts “deteriorate”

62. • Anche questa è una semplificazione: si
assume che deterioramento clinico =
prognosi scadente. Ma possiamo fidarci dei
soli sintomi per definire la prognosi?

63. ESC guidelines 2009. Follow-up and therapeutic “strategy”

64. Goal-oriented treatment and combination
therapy for PAH
Diagnosis of PAH
Vasoreactivity test negative
NYHA III or IV
Baseline examination and 2 to 6 monthly re-evaluation to assess treatment goals
6-MWD >380 m, peak VO2>10.4 ml/min/kg, peak SBP >120 mmHg during exercise
Treatment goals not met Treatment goals met
First-line treatment bosentan Treatment continued
Addition of sildenafil Treatment continued
Addition of inhaled iloprost Treatment continued
Transition from inhaled to
Treatment continued
intravenous iloprost
Highly urgent lung
transplantation
Hoeper MM, et al. Eur Respir J 2005; 26:858-63.

65. Accredo Database: drug provider in US; data relate
to 821 pts who started bosentan as monotherapy
 Mid-2006 characterized by shift in treatment 169 Deaths, of whom:
patterns Escalated to prostacyclin therapy,
 Accredo began focusing on combination 11%
therapy and evaluating therapy escalation
 Observation of disproportionately high
number of patients dying on bosentan
monotherapy
 By mid-2007, this number had reached 89% of
all patients dying on bosentan or other oral
therapy
 This retrospective study determined survival
rates for patients initiated on bosentan
monotherapy and percentage of patients dying
on non-escalated therapy for a known cohort
Tankersley et al. Poster presented at: Pulmonary Hypertension Association’s 8th
International PH Conference; June 20-22, 2008; Houston, TX.

66. Accredo Database: dati raccolti da un provider di
farmaci in USA, relativi a 821 pz IP che iniziavano bosentan
 821 patients initiated on bosentan
monotherapy Kaplan-Meier survival estimate
 A total of 169 (89%) patients died on
oral therapy only
 Estimated survival at 1 year, 2
years, and 3 years was 82%, 70%, and
64%, respectively
 Overall survival was only 64%, which
is lower than other studies involving
PAH therapy initiated with bosentan
 Only 11% of patients were escalated
to prostanoids prior to death
Tankersley et al. Poster presented at: Pulmonary Hypertension Association’s 8th
International PH Conference; June 20-22, 2008; Houston, TX.

67. La terapia farmacologica
dell’ipertensione polmonare
La criticità NON è la scelta del farmaco.
Le criticità sono:
1- una diagnosi corretta e precoce (per intervenire precocemente
nei pazienti che hanno la malattia);
2- una corretta valutazione prognostica (in basale e nel f-up) per
impostare una corretta strategia terapeutica, adattata al rischio del
paziente.
(con il supporto di un centro di riferimento)

68. Il supporto del centro di riferimento - Pavia
IN FASE DIAGNOSTICA
Completamento percorso
Centro riferimento di 3°
diagnostico
livello
(diagnosi di sottogruppo)
Indicazione terapeutica
Valutazione clinica iniziale
“riferimento” ed inizio percorso diagnostico
locale
(diagnosi di gruppo)
Ecografisti/
cardiologi:
pneumologi
reumatologi Screening, sospetto eco di IP
infettivologi
epatologi …

69. Il supporto del centro di riferimento - Pavia
IN FASE DI FOLLOW-UP
Pavia:
controlli dilazionati Gestione delle criticità
(con cath dx)
Ospedale di
appartenenza Gestione della stabilità
controlli ravvicinati
Spoke

70. Il supporto del centro di riferimento di Pavia
s.ghio@smatteo.pv.it
0382 503460 (amb scompenso/trapianti/IP)