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Apport de l’électrophysiologie dans
l’étude et le traitement des épilepsies
Dr. Rym Benkhalifa
Laboratoire Venins et Molécules Thérapeutiques
Institut Pasteur de Tunis
Cours RIIP : « Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie »
Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
L’épilepsie : définition
 Étymologie : «la prise par surprise»
 L’épilepsie est une maladie neurologique très fréquente
qui affecte 1 à 2% de la population mondiale.
 Epileptiques célèbres: Jules César, Dostoïevski, Flaubert,
Beethoven
Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie
Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
Histoire de l’Epilepsie
 Du grec «epilambanein» = saisir, attaquer par surprise,
possession
 4500 av J.C.: premiers écrits (Grèce et Inde)
 Époque romaine: objet de crainte et de rejet
 Moyen Âge: possession démoniaque
Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie
Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
 Abu Bakr Mohammed Ar-Razi (Rhazes) (841–925) :
 premier à établir une distinction entre les épilepsies héréditaires et
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 Abu Ali Al-Hussein Ibn Sina (Avicenna) (980-1037):
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Mal. Dans le Grand Mal, il a identifié 3 étapes de la crise épileptique:
l’Aura, la Phase clonique et la Phase de Relaxation
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d’anguilles électriques pour le traitement de l'épilepsie
(électrothérapie)
Médecine Génomique: du diagnostic à la
thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21
octobre 2016
 1770: première approche scientifique de l’épilepsie (traité de l’Epilepsie,
Tissot)
 1815: Esquirol distingue des attaques légères et sévères: Grand et Petit
Mal
 1886: Horsley pratique la première intervention chez un patient présentant
des crises partielles
 Jackson (1825-1911): « survenue épisodique d’une décharge brusque,
excessive et rapide d’une population plus ou moins étendue des neurones
qui constituent la substance grise de l’encéphale ».
 L'analyse des circuits neuronaux commence
avec le travail de Ramon et Cajal (fin du 19ème
siècle) et Sherrington au début du 20e.
 Eccles a commencé à publier sur le problème
de relation l’électrophysiologie cellulaire et
l'EEG en 1951 en disséquant les circuits
neuronaux de régions spécifiques du cerveau
en 1960: méthodes similaires  découverte du
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Description de la pathologie
 Cause:
 Décharges paroxystiques dans le cerveau
 Etiologie:
 génétique, lésionnelle, idiopathique
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Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie
Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
Décharges paroxystiques dans le cerveau???
la crise d'épilepsie, est une dépolarisation synchrone
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Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie
Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
 Plusieurs types de crises classées sur la base
de la nature et de la distribution de décharges
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 Les crises épileptiques sont généralement
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variétés de chaque type
Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie
Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
Classification internationale des crises épileptiques
Crises généralisées
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Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie
Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
WEST
10 ans
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EEP
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Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie
Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
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 Crise épileptique peut être causée par 3 facteurs :
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 Canaux ioniques exprimés dans le SNC sont des
candidats de choix pour les études de polymorphismes
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Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie
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Les canaux, régulateurs / dérégulateurs de
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Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
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Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
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(Egedus V., 2013)
Gain ou perte de fonction suite aux mutations provoquant les
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Électrodes externes Electrodes intracellulaires
EEG
Électrode
d’enregistrement
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d’injection
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20 ms
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 Bien que les gènes CHRNA4 (α4) et CHRNB2 (β2) soient exprimés dans de multiples
aires du cerveau, pas de corrélation évidente avec leur distribution et les EEG
enregistrées lors des épisodes critiques au niveau des lobes frontaux
les enregistrements électrophysiologiques de cellules transfectées exprimant les
récepteurs mutés permettent de définir les effets des ces mutations sur le
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EFNAD de type 1:
 les mutations α4(S248F), α4(776ins3), α4(S252L) et β2(V248F) déplacent la
courbe de réponse à l’acétylcholine.
 La mutation α4(S248F) entraîne également une potentialisation dépendante
de l’activation du récepteur par l’acetylcholine
 la mutation α4(77ins3) réduit l’activité calcique-dépendante lors de l’activation
du récepteur par l’acétylcholine.
EFNAD de type 2,
 les récepteurs mutés β2(V287L) et (V287M) montrent un profond ralentissement
de leurs cinétiques de désensibilisation
 La mutation V287M provoque aussi une augmentation de sensibilité à
l’acétylcholine dix fois supérieure à celle observée sur les récepteurs
sauvages.
Récepteurs à L’acétylcholine : Epilepsie Frontale
Nocturne Autosomale
Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie
Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
EGCF: Epilepsies Généralisées avec Crises Fébriles
Mutations du canal sodium : SCN1A et SCN2A
 Mutations de 2 acides aminés du gène SCN1A (T875M & R1648H), dans le
segment S4 «voltage sensor » de la sous unité alpha (Escayg et al., 2000).
 Mutation R187W dans la boucle intracellulaire entre les domaines II et III
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Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie
Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie
Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
Catterral WA, 2013
Canaux Ca2+ voltage-dépendants et épilepsie
 Epilpesies rares sur modèles murins
d’épilepsie généralisées
 modèles impliquent largement l’épilepsie-
absences avec ataxie, une combinaison rare
en épileptologie humaine.
Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie
Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
Récepteur GABAA, EGCF+
 Des mutations d’une sous-unité γ2 du récepteur gabaergique
GABAA ont été identifiées dans deux familles de patients présentant
des EGCF+.
 Mutation qui touche le site de liaison du
GABA diminue le courant d’activation
du canal
 Mutation au niveau de la liaison des
segments M2 et M3 exprime des
courants normalement activés par le
GABA mais insensibles aux
benzodiazépines
Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie
Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
Canal Chlore, CLCN2
 Trois mutations au niveau du canal chlore (Cl-)
CLCN2 ont été découvertes dans 3 familles
des formes d’épilepsies idiopathiques :
induisant une protéine tronquée avec un
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 Courants d’amplitude normale mais voltage-
dépendance à des potentiels membranaires
nettement supérieurs à ceux observés pour
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dépolarisation membranaire par activation des
récepteurs glutamatergiques, et par influx
d’ions Cl- à travers les récepteurs
GABAergiques, la mutation G715E entraîne
une augmentation du courant Cl- sortant
durant la phase de repolarisation.
 Ce gain de fonction rendrait la membrane
post-synaptique des neurones GABAergiques
hyperexcitable et serait alors responsable des
crises épileptiques.
Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie
Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
Canaux K+ voltage-dépendants et convulsions
néonatales bénignes familiales (CNBF)
 Syndrome rare
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 canaux K+ voltage-dépendants du SNC, KCNQ2 sur le
chromosome 20q, et un autre gène similaire, KCNQ3 en 8q24.
Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie
Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie
Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
Biervert C et al., 1998).
Modèle Expérimental: Génération d'une activité spontanée basale et
épileptiforme dans les coupes du cortex hippocampe–entorhinal (H-EC)
Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie
Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie
Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
(Egedus V., 2013)
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  • 2. L’épilepsie : définition  Étymologie : «la prise par surprise»  L’épilepsie est une maladie neurologique très fréquente qui affecte 1 à 2% de la population mondiale.  Epileptiques célèbres: Jules César, Dostoïevski, Flaubert, Beethoven Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 3. Histoire de l’Epilepsie  Du grec «epilambanein» = saisir, attaquer par surprise, possession  4500 av J.C.: premiers écrits (Grèce et Inde)  Époque romaine: objet de crainte et de rejet  Moyen Âge: possession démoniaque Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 4.  Abu Bakr Mohammed Ar-Razi (Rhazes) (841–925) :  premier à établir une distinction entre les épilepsies héréditaires et acquises  « L'épilepsie est une convulsion qui affecte tout le corps…. Mais émane du cerveau »  Abu Ali Al-Hussein Ibn Sina (Avicenna) (980-1037):  distingue entre les deux types d'épilepsie, le Grand Mal et le Petit Mal. Dans le Grand Mal, il a identifié 3 étapes de la crise épileptique: l’Aura, la Phase clonique et la Phase de Relaxation  nouvelles méthodes de traitement : utilisation de bains en présence d’anguilles électriques pour le traitement de l'épilepsie (électrothérapie) Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 5.  1770: première approche scientifique de l’épilepsie (traité de l’Epilepsie, Tissot)  1815: Esquirol distingue des attaques légères et sévères: Grand et Petit Mal  1886: Horsley pratique la première intervention chez un patient présentant des crises partielles  Jackson (1825-1911): « survenue épisodique d’une décharge brusque, excessive et rapide d’une population plus ou moins étendue des neurones qui constituent la substance grise de l’encéphale ».  L'analyse des circuits neuronaux commence avec le travail de Ramon et Cajal (fin du 19ème siècle) et Sherrington au début du 20e.  Eccles a commencé à publier sur le problème de relation l’électrophysiologie cellulaire et l'EEG en 1951 en disséquant les circuits neuronaux de régions spécifiques du cerveau en 1960: méthodes similaires  découverte du déplacement paroxystique des dépolarisations.
  • 6. Description de la pathologie  Cause:  Décharges paroxystiques dans le cerveau  Etiologie:  génétique, lésionnelle, idiopathique  Facteurs déclenchant:  Fatigue, stress, lumière... Jeux vidéo, Jeux en ligne… Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 7. Décharges paroxystiques dans le cerveau??? la crise d'épilepsie, est une dépolarisation synchrone transitoire d'un ensemble de neurones caractérisés par une hyperexitabilité synchronisée. Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 8.  Plusieurs types de crises classées sur la base de la nature et de la distribution de décharges anormales  Les crises épileptiques sont généralement classées en focales (partiales) et en générales  plusieurs chevauchements et plusieurs variétés de chaque type Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 9. Classification internationale des crises épileptiques Crises généralisées  Absences  Absences  Absences atypiques  Crises myocloniques  Crises cloniques  Crises toniques  Crises tonico-cloniques  Crises atoniques Crises non classées Crises partielles  Crises partielles simples  Avec signes moteurs  Avec signes somatosensitifs ou sensoriels  Avec signes végétatifs  Avec signes psychiques  Crises partielles complexes  Début partiel suivi de troubles de la conscience et/ou d'automatismes  Avec troubles de la conscience dès le début de la crise, accompagnée ou non d'automatismes  Crises partielles secondairement généralisées  Crises partielles simples secondairement généralisées  Crises partielles complexes secondairement généralisées  Crises partielles simples évoluant vers une crise partielle complexe puis vers une généralisation secondaire Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 10. WEST 10 ans 2 ans 1 mois EEP EMP CNB(F) IDIOPATIQUE NON IDIOPATIQUE FOCALE GENERALISEE E MJEAE Epilepsie partielle de la lecture EPCT Sd de Dravet E A A E. GM réveil E. partielles non idiopathiques E. partielle continue Aphasie épileptique acquise E. avec POCS E. avec absences myocloniques Doose Lennox Gastault EMBNEPO CPMM Sylvie Nguyen The Tich Fédération de Pédiatrie, 2012 Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 11. Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 12.  Crise épileptique peut être causée par 3 facteurs :  une inhibition réduite,  un excès d’excitation,  une défaillance dans la régulation du potentiel de repos membranaire.  Canaux ioniques exprimés dans le SNC sont des candidats de choix pour les études de polymorphismes mutationnel au sein d’une population donnée de patients Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 13. Les canaux, régulateurs / dérégulateurs de la propagation du signal dans les neurones Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 14. Neurones = réseaux de communication signaux chimiques = neurotransmetteurs Courants positifs (de nature excitatrice) ou Courant négatifs (de nature inhibitrice). Synapses = passage de la communication Signaux électriques = potentiel d’action ou PA Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 15. Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 16. Le canal sodium s’ouvre lorsque le neurotransmetteur se fixe sur le récepteur. Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 17. Le glutamate est un neurotransmetteur excitateur Le GABA est un neurotransmetteur inhibiteur
  • 18. Ex. neurone moteur PPSE versus PPSI : le neurone moteur est dépolarisé ou pas au-delà du seuil  influx ou non Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 19. Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016 (Egedus V., 2013)
  • 20. Gain ou perte de fonction suite aux mutations provoquant les épilepsies idiopathiques Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 21. Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 22. Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016 Électrodes externes Electrodes intracellulaires EEG Électrode d’enregistrement du potentiel (Vm) Électrode d’injection de courant
  • 23. 5 pA = 104 ions/ms 20 ms Canal Na+ unitaire, dépendant du potentiel -80 mV -20 mVA Patch-clamp
  • 24.  Bien que les gènes CHRNA4 (α4) et CHRNB2 (β2) soient exprimés dans de multiples aires du cerveau, pas de corrélation évidente avec leur distribution et les EEG enregistrées lors des épisodes critiques au niveau des lobes frontaux les enregistrements électrophysiologiques de cellules transfectées exprimant les récepteurs mutés permettent de définir les effets des ces mutations sur le comportement de ces récepteurs. EFNAD de type 1:  les mutations α4(S248F), α4(776ins3), α4(S252L) et β2(V248F) déplacent la courbe de réponse à l’acétylcholine.  La mutation α4(S248F) entraîne également une potentialisation dépendante de l’activation du récepteur par l’acetylcholine  la mutation α4(77ins3) réduit l’activité calcique-dépendante lors de l’activation du récepteur par l’acétylcholine. EFNAD de type 2,  les récepteurs mutés β2(V287L) et (V287M) montrent un profond ralentissement de leurs cinétiques de désensibilisation  La mutation V287M provoque aussi une augmentation de sensibilité à l’acétylcholine dix fois supérieure à celle observée sur les récepteurs sauvages. Récepteurs à L’acétylcholine : Epilepsie Frontale Nocturne Autosomale Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 25. EGCF: Epilepsies Généralisées avec Crises Fébriles Mutations du canal sodium : SCN1A et SCN2A  Mutations de 2 acides aminés du gène SCN1A (T875M & R1648H), dans le segment S4 «voltage sensor » de la sous unité alpha (Escayg et al., 2000).  Mutation R187W dans la boucle intracellulaire entre les domaines II et III du gène SCNA2 (Sugawara et al., 2001 ; Mazzuca, et al., 2006) Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 26. Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 28. Canaux Ca2+ voltage-dépendants et épilepsie  Epilpesies rares sur modèles murins d’épilepsie généralisées  modèles impliquent largement l’épilepsie- absences avec ataxie, une combinaison rare en épileptologie humaine. Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 29. Récepteur GABAA, EGCF+  Des mutations d’une sous-unité γ2 du récepteur gabaergique GABAA ont été identifiées dans deux familles de patients présentant des EGCF+.  Mutation qui touche le site de liaison du GABA diminue le courant d’activation du canal  Mutation au niveau de la liaison des segments M2 et M3 exprime des courants normalement activés par le GABA mais insensibles aux benzodiazépines Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 30. Canal Chlore, CLCN2  Trois mutations au niveau du canal chlore (Cl-) CLCN2 ont été découvertes dans 3 familles des formes d’épilepsies idiopathiques : induisant une protéine tronquée avec un pore défectueux  Courants d’amplitude normale mais voltage- dépendance à des potentiels membranaires nettement supérieurs à ceux observés pour les canaux sauvages.  Activité synaptique intense responsable de la dépolarisation membranaire par activation des récepteurs glutamatergiques, et par influx d’ions Cl- à travers les récepteurs GABAergiques, la mutation G715E entraîne une augmentation du courant Cl- sortant durant la phase de repolarisation.  Ce gain de fonction rendrait la membrane post-synaptique des neurones GABAergiques hyperexcitable et serait alors responsable des crises épileptiques. Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 31. Canaux K+ voltage-dépendants et convulsions néonatales bénignes familiales (CNBF)  Syndrome rare  mode autosomal dominant  canaux K+ voltage-dépendants du SNC, KCNQ2 sur le chromosome 20q, et un autre gène similaire, KCNQ3 en 8q24. Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 32. Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016 Biervert C et al., 1998).
  • 33. Modèle Expérimental: Génération d'une activité spontanée basale et épileptiforme dans les coupes du cortex hippocampe–entorhinal (H-EC) Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016
  • 34. Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016 (Egedus V., 2013)
  • 35. 35
  • 36. Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie Institut Pasteur de Tunis 17-21 octobre 2016 MERCI