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Bases Moléculaires des
Pathologies Mitochondriales Héréditaires
Guy LENAERS
Institut Pasteur de Tunis, 19 octobre 2016
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Bases moléculaires des pathologies mitochondriales héréditaires

  • 1. Bases Moléculaires des Pathologies Mitochondriales Héréditaires Guy LENAERS Institut Pasteur de Tunis, 19 octobre 2016 RIIP 2016
  • 2. Une petite histoire… Athmosphère O2 Océans T°c NaCl - SH archaebacteria eubacteriaMITOCHONDRIA EUCARYOTES Une petite histoire …
  • 4. structure conservée au sein de l’évolution Une petite histoire…Les Mitochondries en microscopie électronique
  • 6. Mitochondries = mitotracker ADN = picogreen Cellules HeLa Une petite histoire…Deux Génomes !
  • 7. > 1,800 proteins 13 peptides nucléaire mito Transfert de gènes Une petite histoire…Les protéines mito sont codées par les 2 génomes.
  • 8. Génome Nucléaire : 3,2.109 nt diploïde 25,000 gènes 2,000 codant protéines mito Génétique Mendéléene Génome Mitochondrial : 16 569 nt 100s à 1000s copies 37 gènes 13 codant protéines mito Génétique des Populations Une petite histoire…Une histoire de dimensions et de génétique
  • 9. TRADUCTION: 22 tRNAs + 2 rRNAs RESPIRATION Circuit e- : 13 peptides 2 transcrits multi-cistroniques + DELETIONS de l’ADNmt: CPEO Neuropathies Périphériques Myopathies DEPLETION: ADNmt < 30% Encepha/hepato/tubulolopathies Syndrome d’Alpers Une petite histoire…Les altérations du génome mito
  • 10. 11778A>G HAPLOGROUPES MUTATIONS ponctuelles Neuropathies Optiques , Surdités, Diabètes Prédisposition à AD ou PD ou cancer A > G MUTATIONS aléatoires Sénescence et vieillissement ROS 1555A>G TRADUCTION: 22 tRNAs + 2 rRNAs RESPIRATION Circuit e- : 13 peptides 2 transcrits multi-cistroniques + Une petite histoire…Les altérations du génome mito
  • 11. - cyphose - perte de poids - réduction des graisses - alopécia - ostéoporose - anémia - fertilité reduite - hypertrophie cardiaque Intégrité génome mitochondrial Vieillissement prématuré Polγ +/+ Polγ mut/mut Une petite histoire…Accumulation de mutations du génome mito
  • 12. DOMINANT RECESSIF MATERNEL Une petite histoire…Hérédité des maladies mitochondriales
  • 13. Uniquement en cas d’HOMOPLASMIE Une petite histoire…L’ADNmt une transmission 100% maternelle
  • 14. 1000 copies processus de maturation de l’ovocyte 10-50 copies ADNmt boottleneck 500,000 copies 500,000 copies Amplification ADNmt Une petite histoire…En cas d’HETEROplasmie
  • 15. 50 % cerveau 70 % oeil 40 % muscle 90 % cochlée 65 % coeur 10 % sang Une petite histoire…Variabilité de l’HETEROplasmie
  • 16. - Maladies isolées ou syndromiques - Affectant des organes avec un grand besoin énergétique sensoriels, nerfs, muscles… - Forte variabilité de pénétrance et d’expressivité - Transmission mendélienne ou maternelle Une petite histoire…Présentations cliniques des mitochondriopathies
  • 17. Tri-Chrome de Gomori Coloration COX + SDH Coloration SDH Mosaïque sur Biopsie Musculaire Respiration Mitochondriale Activité enzymatique des Complexes Une petite histoire…Diagnostics biochimique et histologique
  • 18. - Pour une transmission mendélienne ou maternelle homoplasmique: ADN de SANG est OK pour l’analyse moléculaire - Pour une transmission maternelle hétéroplasmique: ADN devrait être isolé d’urine ou de muscle - Séquençage Sanger ou NGS - Séquençage ADNmt complet -> mutations - PCR Quantitative de l’ADNmt -> déplétion - PCR Long range de l’ADNmt -> délétions Une petite histoire…Diagnostic Génétique des Mitochondriopathies
  • 19. Exemple: Génétique des Neuropathies Optiques Héréditaires Institut Pasteur de Tunis, 19 octobre 2016 RIIP 2016
  • 20. Une petite histoire…Les Cellules Ganglionnaires de la Rétine
  • 21. Contrôle Patient Paleur du disque optique C 0 100 200 300 0 100 200 300 400 500 TEMP SUP NAS INF TEMP 0 100 200 300 0 100 200 300 400 500 TEMP SUP NAS INF TEMP Perte des fibres optiques A Scotome central Baisse de l’acuité visuelle Une petite histoire…Les signes cliniques cardinaux des NOHs
  • 22. Acuité Visuelle 0,5 10/10 3/10 1/20 âge 20 40 60 80 Normale Glaucome AOD NOHL Une petite histoire…Histoire naturelle des NOHs AOR
  • 23. OPA1 Une petite histoire…La découverte d’OPA1 en 3q28
  • 24. Familles avec Atrophie Optique Dominante 80 % des Families AOD avec diagnostic sont liées à OPA1 2000 Une petite histoire…OPA1= Optic Atrophy 1
  • 27. New Generation Sequencing Puce de re-séquençage de l’ADNmt complet Puce de re-séquençage: 24 gènes nucléaires Dominants : OPA1, MFN1, MFN2, DRP1, SPG7, AFG3L2, MFF, MID49/51, OPA3, OMA1, YME1L, WFS1 … Récessifs : TMEM126A, ACO2, RTN4IP1, SLC24A46 … Cohorte de patients NOH sans diagnostic génétique
  • 28. 370 ADNs analysés par la puce NOH (OPA1, OPA3, WFS1 et mt.3460, 11778 et 14484 négatifs) 16% 5% 79% NOA Dominant NOA Récessive Négatifs 78 (21 %) positifs Dominant ION Recessive ION SPG7 ACO2 AFG3L2 RTN4IP1 OPA1 MFN2 GENE A GENE B GENE C GENE D GENE E ACO2 SPG7 WFS1 RTN4IP1 OPA1 TMEM126A NOH Dominant NOH Récessive Negatif Diagnostic Génétique OPA1 SPG7 ACO2 AFG3L2 MFN2 WFS1 RTN4IP1 ACO2
  • 29. Non-syndromique transmission: - Maternelle or - Dominante or - Récessive Syndromique Surdité Ophtalmoplégie externe Neuropathie Périphérique Myopathie, Diabètes Cataracte Un symptome Au sein D’une présentation syndromique Sévère OPA1, WFS1, ND1, ND4, ND6 OPA3, DRP1, MFN2, SPG7, AFG3L2, TMEM126a, ACO2, RTN4IP1 1500 maladie mito … 50 % avec NOH Syndrome de Behr Syndrome de Wolfram 3-MGA type III CAPOS MOHR-Tranebjaerg Une petite histoire…Corrélations génotypes – phénotypes des NOHs
  • 30. OPA1 NOH Isolée Syndrome de BEHR Ataxie spino cérébelleuse AFG3L2 Charcot Marie Tooth 2A MFN2 Syndrome de Costeff OPA3 Paraplégie spastique SPG7 encéphalopathie cardiomyopathie DRP1 Bi-allelic +
  • 31. - Les génomes nucléaire et mito sont impliqués, - Différentes mutations dans un gène peuvent induire différentes présentations cliniques - Un même syndrome peut être généré par des mutations dans différents gènes - Grande complexité des corrélations génotype-phénotype Une petite histoire…Conclusions sur la génétique des NOHs
  • 32. Il est indispensable d’établir un diagnostic clinique complet pour l’ensemble du pédigrée familial pour orienter les études du diagnostic génétique Une petite histoire…Le « TAKE HOME » message
  • 33. Christian HAMEL Agathe Roubertie Isabelle Meunier Jean-Michel Rozet Josseline Kaplan Patrick Yu-Wai-Man Valerio Carelli Bernd Wissinger Hamid Barakat Pascal Reynier Domique Bonneau Vincent Procaccio Patrizia Amati- Bonneau Christophe Verny Stéphanie Leruez Arnaud Chevrolier Marc Ferré Majida Charif Céline Bris David Goudenège Naig Gueguen Valérie Desquiret Remerciements Les familles
  • 34. Une petite histoire…Merci pour votre attention Guy LENAERS