1. Anticuerpos y sus receptores
Universidad de Sucre
Programa de Medicina
Profundización inmunología

2. Anticuerpos y sus Receptores
Objetivos
• Los anticuerpos (Ab) reconocen los antígenos (Ag) el
suero y en los líquidos tisulares.
• Hay cinco clases de anticuerpos: IgG, IgA, IgM, IgD e
IgE.
• Las Inmunoglobulinas (Ig) están formadas por una
unidad básica que contiene dos cadenas livianas y dos
cadenas pesadas.
• Las cadenas se encuentran plegadas dando lugar a
regiones aisladas, denominadas dominios.
• Las Ig se pueden reducir a fragmentos mediante
escisión proteolítica de utilidad experimental y
terapéutica.

3. Anticuerpos y sus Receptores
Objetivos
• Los puntos de unión al Ag. están formados por
regiones hipervariables.
• Todos los anticuerpos son bifuncionales.
• Las células mononucleares, los neutrófilos, las
células NK, los eosinófilos y los mastocitos
expresan moléculas receptoras de
inmunoglobulinas.

4. Anticuerpos y sus Receptores
Inmunoglobulinas: una familia de proteínas
110 amino ácidos
Enlace disulfuro

5. Superfamilia de los genes de las Igs - IgSF

6. Inmunoglobulinas: generalidades
Las inmunoglobulinas son glicoproteínas que
tienen componente de polipéptido y carbohidratos
•Las Ig son moléculas
bifuncionales
•La clase y subclase depende
de la estructura de la cadena
pesada
•Cada clase de Ig tiene
diferentes funciones

7. • Receptor de superficie en linfocitos B
LB pueden explorar por los antígenos.
Conecta al espacio extracelular con la maquinaria de
señalización intracelular
• Anticuerpos secretados
Neutralización
reclutar y activan a células efectoras
Fijación del complemento
Relaciones entre Estructura-Función de las Igs

8. S
S
S
S
S
S
S
S
Fc Fab
F(ab)2
Dominios plegados, compactos, resistente las proteasas
Estructura de las Inmunoglobulinas
Pepsina 1 x (Fab)2 & 1 x Fc
Papaina 2 x Fab 1 x Fc
Dominios de
Cadena liviana
C
k o l
Dominios de
cadena
pesada C
a, d, e, g, o m

10. El plegamiento de las immunoglobulinas
Barril en construccion
Un barril fabricado de piezas
plegadas
Un barril b de 7 (CL) u 8 (VL) de
cadenas de polipeptidos
conectadas por bucles ordenadas
para mantener un interior
hidrofobico
dominio VL simple

11. Región VL desplegada para mostrar 8 hojas antiparalelas
b conectadas por bucles
NH2
COOH
S S
El pliegue de las Immunoglobulinas

12. Estructuras

13. CH3
Estructura de los dominios de las
Inmunoglobulinas

14. CH3
CH2

15. CH3
CH2
CH1

16. CH3
CH2
CH1
VH1

17. CH3
CH2
CH1
VH1
VL

18. CH3
CH2
CH1
VH1
CL
VL

19. CH3
CH2
CH1
VH1
CL
VL

20. Bisagra
CH3
CH2
CH1
VH1
VL
CL
Codo

21. Bisagra
Fv
Fb
Fab
CH3
CH2
CH1
VH1
VL
CL
Fc
Codo
Carbohydrate

22. Hinge
Elbow
Flexibilidad y
movimiento de las
inmunoglobulinas

25. Estructuras

26. Estructuras

27. Estructuras

28. Amino acid No.
Variabilidad
80
100
60
40
20
20 40 60 80 100 120
Cytochromes C
Variabilidad de aminoacidos en proteinas
relacionadas
Wu & Kabat 1970
Amino acid No.
Variabilidad
80
100
60
40
20
20 40 60 80 100 120
Human
Ig heavy
chains
Gráfico de variabilidad

29. FR1 FR2 FR3 FR4
CDR2 CDR3
CDR1
Regiones: Marco e hipervariables
Amino acid No.
Variability
80
100
60
40
20
20 40 60 80 100 120
• Complementarity Determining Regions (CDRs)
Regiones determinantes de la complementariedad

30. Hay regiones de hipervariabilidad separadas en los dominios V.

31. Hypervariable regions
CDRs Hipervariable localizadas
en bucles al final de las regiones
Fv

32. (Fab)2, vista desde arriba, mostrando los bucles
de CDR
Light chains Verde y cafe
Heavy chains Cyan and azul
CDRs Amarillo

33. Antigenos varian en tamaño y complejidad
Proteina:
Influenza haemagglutinin
Hapteno:
5-(para-nitrophenyl
phosphonate)-pentanoic acid.

34. Anticuerpos interaccionan
con antigenos de diferentes
formas
Antigeno se inserta en
bolsillo del Ac
Antígeno
interactúa con
una gran
superficie del Ac
o con un surco
en la superficie
del Ac

35. Micrografias Electrónicas de
Anticuerpos y complemento
opsonizando Epstein Barr Virus
(EBV)
Negatively stained EBV
EBV cubierto con una corona de Acs
anti-EBV
EBV cubierto con Acs y componentes
del C

36. Ac + C
Daño a E. coli
E. Coli saludable
Micrografias electronicas del efecto de los Acs y C
sobre una bacteria

37. Por que los anticuerpos necesitan una región
Fc?
• Detecta antígenos
• Precipita antígeno
• Bloquea el sitio activo de toxinas o moléculas asociadas a
patógenos
• Bloquea las interacciones entre moléculas asociadas al
hospedero y al patógeno
El fragmento (Fab)2
• Funciones inflamatorias y efectoras asociadas con células
• Funciones inflamatorias y efectoras del complemento
• El trafico de los antígenos en las vías de procesamiento
Pero no puede activar

38. Estructura y función de la región Fc
IgA IgD IgG
CH2
IgE IgM
La región de bisagra reemplazada
por dominio adicional
Fc dentro de un isotipo la Fc es común
(pero hay alotipos)
Receptor para proteínas del complemento y ligando para células

39. Anticuerpos y sus Receptores
Propiedades

40. IgM Monomérica
IgM solo existe como monomérica en la superficie de los LB
Cm4 contiene la region transmembrana y citoplasmatica. Son eliminadas
por empalme alternativo
IgM monomérica tiene muy poca afinidad por el antígeno
Cm2
N.B. solo se
muestran dominios
constantes de la
pesada

41. Cm3 se une a C1q para iniciar la activación de la
vía……….del complemento.
Cm1 se une a C3b para facilitar la fagocitosis de antígenos.
Cm4 media la multimerización (Cm3 también)
Cm2
IgM Polimérica
IgM forma pentámeros y hexámeros

42. Multimerización de IgM
C
m
2
C
C
Cm4
C
m
4
s s
1. Dos monómeros de IgM en ER
(solo muestro Fc)
2. Cisteínas en la cadena J
hace uniones bisulfuro
con cisteínas de cada
monómero para formar un
dímero
3. Una cadena J se
despega dejando el
dímero de bisulfuro
formado.
4. Cadena J captura otro
monomero de IgM y lo
une al dimero
5. Se repite el ciclo dos
veces mas
6. La cdena J se mantiene
unida al pentamero de
IgM

43. Cambios conformacionales en IgM inducidos por
el antigeno
Conformación plana o ‘Starfish’ en
soluciones.
No fija complemento
Conformación en grapa o ‘crab’ de IgM
Cambio de conformación inducido por la
unión al antígeno.
Eficiente fijando complemento

44. IgM: Datos para tener en cuenta
Propiedad Descripción
Cadena pesada m - Mu
Vida media: 5 a10 días
% de Ig en suero 10
Niveles en suero(mgml-1 0.25 - 3.1
Activación Complemento ++++
Interacciones Fagocitos vía receptores de C3b
Células epiteliales vía receptor polimérico
Ig
Paso Transplacentario No
Afinidad por antígeno Manomérica -baja – valencia de 2
Pentamerica – alta avidez – valencia de 10

45. Propiedad Descripción
Cadena pesada d – Delta
Vida media: 2 to 8 days
% de Ig en suero 0.03 - 0.4
Niveles en suero(mgml-1 0.2
Activación Complemento No
Interacciones LT via receptor IgD lectina like
Paso Transplacentario No
Afinidad por antígeno
Co-expresada con IgM en LB por corte y empalme alternativo
Niveles de expresión excede al los de IgM en LB naïve
Se ha encontrado células plasmáticas que producen IgD en mucosa nasal –
Función en defensa desconocida –
Ligación de IgD con antígeno puede activar, eliminar o anergizar
IgD: Datos para tener en cuenta

46. Dimerización de IgA y secreción
IgA es el isotipo mas abundante en mucosas
En suero como monomero, mas frecuente como dimero con
cadena J
J
S
S
S
S
S
S
S
S
s s
IgA : dos subclases
IgA1 mas en suero en medula osea
IgA2 en secreciones de mucosa, calostro, leche materna

48. Celula
epitelial
J
S
S
S
S
S
S
S
S
ss
IgA secretoria y transcitosis
B
J
S
S
S
S
S
S
S
S
s
s
J
S
S
S
S
S
S
S
S
ss
J
S
S
S
S
S
S
S
S
ss
pIgR & IgA
internalizan
‘Tallo’ de pIgR se degrada para liberar la IgA
que contiene parte de pIgR – El componente
secretorio
J
S
S
S
S
S
S
S
S
ss
IgA y pIgR
trnasportados a
la sup apical en
vesiculas
LB en submucosa
produce IgA dimerica
Receptores de Ig
polimericas
expresados en sup
basolateral de celulas
epiteliales capturan
IgA producida en la
mucosa

49. IgA: Datos para tener en cuenta
Propiedad Descripción
Cadena pesada a1 or a2 - Alpha 1 o 2
Vida media: IgA1 5 - 7 dias
IgA2 4 - 6 dias
% de Ig en suero IgA1 11 - 14 IgA2 1 - 4
Niveles en suero(mgml-1 IgA1 1.4 - 4.2 IgA2 0.2 - 0.5
Activación Complemento IgA1 - Via lectinas IgA2 - No
Interacciones celulas epiteliales por pIgR
Paso Transplacentario No
Afinidad por antígeno

50. IgE relacionada con enfermedades alérgicas, helmintiasis
IgE: Datos para tener en cuenta
Propiedad Descripción
Cadena pesada e - Epsilon
Vida media: 1 - 5 Días
% de Ig en suero 0.004
Niveles en suero(mgml-1 0.0001 - 0.0002
Activación Complemento No
Interacciones Vía receptores alta afinidad expresados
por mastocitos, eosinofilos, basófilos, y
cells de Langerhans y de baja afinidad
con LB y monocitos
Paso Transplacentario No

51. Concentraciones séricas de inmunoglobulina E

52. El receptor de alta afinidad de IgE
(FceRI)
a chain
b chain
g2
S S
S S
S S

53. IgG: Datos para tener en cuenta
Propiedad Descripción
Cadena pesada g 1 g 2 g3 g4 - Gamma 1 - 4
Vida media: IgG1 21 - 24 dias IgG2 21 - 24 dias
IgG3 7 - 8 dias IgG4 21 - 24 dias
% de Ig en suero IgG1 45 - 53 IgG2 11 - 15
IgG3 3 - 6 IgG4 1 - 4
Niveles en suero(mgml-1 IgG1 5 - 12 IgG2 2 - 6
IgG3 0.5 - 1 IgG4 0.2 - 1
Activación Complemento IgG1 +++ IgG2 +
IgG3 ++++ IgG4 No
Interacciones Todas via receptores de IgG en fagocitos
Paso Transplacentario IgG1 ++ IgG2 +
IgG3 ++ IgG4 +

54. Carbohidratos esenciales para
activacion de complemento
Diferencias pequeñas entre las
subclases hace que difieran en
su habilidad para activar el
complemento
C1q se une a dominio
Cg2

55. Anticuerpos y sus Receptores
Estructura
IgG2
Ubicación de aminoacidosDos enlaces disulfuro, Dominios de
110 aa
9 mg/ml
146 Kd
3 mg/ml
146 Kd
1 mg/ml
170 Kd
0.5 mg/ml
146 Kd

57. Concentraciones relativas en los adultos de varias
inmunoglobulinas séricas

58. Anticuerpos y sus Receptores
Funciones Efectoras
Funcion Efectora
IgG1IgG2IgG3IgG4 IgM IgA IgD IgE
Fijacion del
complemento
++ + +++ - +++ - - -
Transferencia
Placentaria
+ + + + - - - -
Union a Proteina A
S. aureus
+++ +++ - +++ - - - -
Union Proteina G
Streptococo
+++ +++ +++ +++ - - - -

59. Anticuerpos y sus Receptores
Funciones

60. Receptore Fcg
Receptor Cell type Effect of ligation
FcgRI Macrofagos Neutrofilos,
Eosinofilos, DC Uptake, estallido respiratorio
FcgRIIA Macrofagos Neutrofilos,
Eosinofilos, Plaquetas
C. de Langerhans Uptake, liberacion de granulos
FcgRIIB1 LB, Mastocitos No Uptake, Inhibicion de estimulacion
FcgRIIB2 Macrofagos Neutrofifilosphils,
Eosinophils Uptake, Inhibicion de la estimulacion
FcgRIII NK , Eosinofilos,
Macrofagos, Neutrofilos
Mastocitos Induccion de muerte (NK)

61. Caso 3
• Juana es una paciente de 17 años de edad que viene
a su departamento de emergencia con trabajo de
parto. Usted determina que el embarazo no presentó
ningún incidente de importancia (tiene 39 semanas
de embarazo). No ha tenido atención prenatal. Ella
pare un niño y el parto es completamente normal.
Usted ordena a la enfermera que aplique una
inyección de INMUNOGLOBULINA RHO (D)
HUMANA. Cual es la lógica de este tratamiento?

62. • Sam is a 9-year-old boy who has had repeated bacterial
sinus infections. As his family doctor you wonder if
there may be an underlying immunological defect which
is contributing to this problem, or whether he is merely
“unlucky”. Further investigations show normal
numbers/function of B and T cells, granulocytes and
macrophages. Immunoglobulin levels are grossly
normal. Electrophoresis reveals only IgM and IgG
antibodies in the immunoglobulin pool. Does this help
in understanding Sam’s problem?

63. Antígenos

64. Antígenos grandes tienen uno o mas epitopes o determinantes
antigénicos, que pueden dirigir la selección de un Ac especifico

65. Definiciones
• Immunógeno
• Antígeno (Ag)
• Hapteno
• Epitope o Determinante Antigénico
• Anticuerpo (Ac)

66. Factores que Influencian la
Inmunogenicidad
Contribución del Immunogeno
• Rareza
• Tamaño
Determinantes
Conformacionales
Determinantes de
secuencia
• Composición química
– Est. Primaria
– Est. Secundaria
– Est. Terciaria
– Est. Cuarternaria

67. • Rareza
• Tamaño
• Composición química
• Forma fisica
– Particulado > Soluble
– Denaturado > Nativo
Factores que Influencian la Inmunogenicidad
Contribución del Immunogeno

68. • Rareza
• Tamaño
• Composición química
• Forma fisica
• Degradabilidad
– Procesamiento de Ag por Ag Presenting Cells
(APC)
Factores que Influencian la Inmunogenicidad
Contribución del Immunogeno

69. Factores que Influencian la Inmunogenicidad
Contribución del sistema biologico
• Genética
– Especies
– Individuos
• Respondedores vs Non-respondedores
• Edad

70. Factores que Influencian la Inmunogenicidad
Método de Administración
• Dosis
• Ruta
– Subcutánea > Intravenosa > Intragastrica
• Adyuvante
– Substancias que umentan la RI contra el Ag

71. Naturaleza
• Proteinas
• Polisacaridos
• Acidos Nucleicos
• Lipidos
– Algunos glucolipidos y fosfo lipidos pueden ser
inmunogenicos para LT y originar una resouesta
inmune celular

72. Tipos de Antigenos
T-independiente
• Polisacaridos
• Propiedades
– Estructura polimerica
– Activacion policlonal
de los LB
– Resistencia a
degradacion
• Ej
– Pneumococcal polysaccharide, lipopolysaccharide
– Flagella

73. Tipos de Antígenos
T-dependiente
• Proteinas
• Estructura
• Ejemplos
– Proteinas
Microbianas
– Proteinas No-
propias o Alteradas

74. Determinantes Antigénicos
Reconocidos por Lt y Ac
• Composición
– Proteínas, Polisacaridos, acidos nucleicos,
haptenos
– Determinantes Secuenciales (lineal)
– Determinantes Conformacionales
• tamaño
– >4 residuos

75. • Composicion
• Tamaño
• Numero
– Limitado (epitopes
inmunodominante)
– Localizado en
superficie del Ag
Determinantes Antigénicos
Reconocidos por LT y Ac

76. • Composición
– Proteínas (algunos lípidos)
• Procesados
• MHC presentación (presentación de lípidos por
MHC-like CD1)
• Tamaño
– 4 -15 residuos
• Numero
– Limitado a los que se puedan unir al MHC
Determinantes Antigénicos
Reconocidos por LT y Ac

77. Superantigenos
Antigeno Convencional
Monoclonal/Oligoclonal T
cell response
1:104 - 1:105
Superantigeno
Polyclonal T cell response
1:4 - 1:10
• Definicion

78. Superantigenos
• Definición
• Ejemplos
– Enterotoxinas de estafilococo
– Toxina de choque toxico del estafilococo
– Toxina exfoliativa del estafilococo
– Exotoxinas pirogénicas del estreptococo

79. Receptores de Antígenos

80. Anticuerpos
Inmunoglobulinas: Receptores de Antígenos
Cada epitope interactúa con un sitio complementario único en un
Inmunoglobulina especifica

81. ANTICUERPOS Y SUS RECEPTORES
Inmunoglobulinas:Antigeno
La asociación física entre el antigeno y el anticuerpo se
establece por uniones no covalentes

82. ANTICUERPOS Y SUS RECEPTORES
Inmunoglobulinas: Antígenos