Teza de doctorat bogdan popovici 2020

1. ŞCOALA DOCTORALĂ UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE “IULIU HAŢIEGANU”CLUJ-NAPOCA CLUJ-NAPOCA 2019

2. 2 Bogdan Ioan Popovici

3. ss 3 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator TEZĂ DE DOCTORAT Elaborareaunui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducere a riscului perioperator Doctorand Bogdan Ioan Popovici Conducător de doctorat Prof. dr. Cornel Iancu

5. ss 5 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator Doar o piatră dintr-o construcție pe care o vor termina urmașii noștri

7. ss 7 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator LISTA DE PUBLICAŢII Articole publicate in extenso ca rezultat al cercetării doctorale 1. Bogdan I. Popovici, Dana Matei, Laura Iacoban, Ioana Simion, Milena Man, Nadim al Hajjar, Emil Mois, Cornelia Popovici, Romeo Chira, Cornel Iancu. The impact of thoracic paravertebral block over post-operatory evolution in open lobectomy. Ann Ital Chir. 2019; 8:pii. ISI Factor de impact-0,793 (studiu cuprins în Capitolul 4 - Contribuţia personală). 2. Bogdan I. Popovici, Dana Matei, Anca Daniela Farcas, Milena Man, Emil Mois, Cornelia Popovici, Romeo Chira, Cornel Iancu. Mortality risk factors in lobectomies - single-institution study. Pneumologia. 2019. 68 (3); 130-137. BDI B+ (studiu cuprins în Capitolul 2 - Contribuţia personală).

9. ss 9 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator CUPRINS INTRODUCERE 13 STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII 17 1. FACTORI DE RISC PREDICTIVI PENTRU MORTALITATE ÎN LOBECTOMIILE PULMONARE 19 1.1. Considerații generale asupra studiului mortalității la 30 de zile 19 1.2. Rezultatele studiului bazelor de date multicentrice 20 1.3. Curente actuale în cercetare 21 1.3.1. Studiul mortalității la 90 de zile 21 1.3.2. Impactul abordului miniinvaziv asupra mortalității în lobectomiile pulmonare. 22 1.4. Concluzii 22 2. FACTORI DE RISC PENTRU FISTULA DE BONT BRONȘIC POSTLOBECTOMIE. PLASTIA BONTULUI BRONȘIC – STRATEGIE DE REDUCERE A COMPLICAȚIILOR POSTOPERATORII 25 2.1 Considerații generale 25 2.2 Incidența fistulei de bont bronșic. Factorii de risc 26 2.2.1 Semnificația factorilor de risc reflectați în literatură. 26 2.2.2. Ventilația mecanică cu presiune pozitivă și infecțiile pleuro-pulmonare 28 2.2.3. Factorii care țin de tehnică de tratament a bontului bronșic 29 2.2.3.1. Plastia de bont bronșic. 30 2.2.3.2. Tehnica chirurgicală de tratament a BB: sutura mecanică vs sutura manuală 32 2.2.3.3. Conduita comunității chirurgicale față de tratamentul bontului bronșic 33 2.2.4. Impactul reziduului tumoral la nivelul bontului bronșic 35 2.3 Concluzii 37 3. BLOCUL TORACIC PARAVERTEBRAL CHIRURGICAL – IMPACTUL ASUPRA REDUCERII MORBI- MORTALITĂȚII POSTOPERATORII. 39 3.1 Considerații generale. Istoric. Dezvoltarea metodei. 39 3.2. Importanța BTPV și impactul în practica curentă 40 3.3. Descrierea spațiului paravertebral – bazele anatomo fiziologice ale BTPVC 40 3.4. Tehnica BTPV 41 3.5. Comparații BTPV C vs. AEC. Rezultate 43

10. 10 Bogdan Ioan Popovici CONTRIBUȚIA PERSONALĂ 45 1. IPOTEZE DE LUCRU ȘI OBIECTIVE 47 2. STUDIUL 1 - FACTORI DE RISC ASOCIAȚI CU MORTALITATEA ÎN LOBECTOMII - STUDIU MONO- INSTITUȚIONAL 49 2.1. Introducere 49 2.2. Ipoteza de lucru 49 2.3. Material și metodă 50 2.4. Rezultate 50 2.5. Discuții 61 2.6. Concluzii 67 3. STUDIUL 2- FACTORI DE RISC PENTRU FISTULA DE BONT BRONȘIC POSTLOBECTOMIE. 69 3.1. Introducere 69 3.2. Ipoteza de lucru/Obiective 69 3.3. Material și metodă 70 3.4. Rezultate 71 3.5. Discuții 80 3.6. Concluzii 86 4. STUDIUL 3. - IMPACTUL BLOCULUI TORACIC PARAVERTEBRAL ASUPRA EVOLUȚIEI POSTOPERATORII ÎN LOBECTOMIA PULMONARĂ 87 4.1. Introducere 87 4.2. Ipoteză de lucru/obiective 88 4.3. Material și metodă 88 4.4. Rezultate 90 4.5. Discuții 94 4.6. Concluzii 97 5. DISCUŢII GENERALE 99 6. CONCLUZII GENERALE 105 7. ORIGINALITATEA ŞI CONTRIBUŢIILE INOVATIVE ALE TEZEI 107 REFERINȚE 109 ANEXA 1. PREZENTAREA SINTETICĂ A FACTORILOR DE RISC ÎNTÂLNIȚI ÎN LITERATURA CERCETATĂ: 119

11. ss 11 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator ABREVIERI UTILIZATE ÎN TEXT AEC Analgeziei epidurale continue AP Analgezia parenterala ApnO Analgezie parenterala non opioida APT Analgezia post-toracotomie AR Analgezie regionala ASA Scorul de risc al Societății Americane de Anestezie ATI Anestezie terapie intensivă AVC Accident vascular cerebral BPOC Bronhopneumonia cronică obstructive BTPV Blocul toracic paravertebral BTPV C Bloc toracic paravertebral chirugical CI Boala ischemică coronariană CTVA Chirurgie toracică video-asistată DPP Drenaj pleural prelungit DZ Diabet zaharat EPA Edem pulmonar acut ESTS Societatea Europeană a Chirurgilor Toracici FBB Fistula de bont bronșic FBP Fistula bronșică postpneumonectomie FEVS Fracția de ejecție a ventricului stâng ICC Insuficiența cardică congestivă IMC Indicele de masă corporală IVD Insuficiența ventriculară dreaptă acută NSCLC Cancer bronho-pulmonar – ‘’altele decât cu celule mici’’ PA Pierderi aerice PaCO2 Presiunea parțială a dioxidului de carbon PaO2 Presiunea parțială a oxigenului PAPS Presiunea în artera pulmonară în sistolă PBB Plastia bontului bronșic ppoDLCO Capacitatea de difuziune a monoxidului de carbon prezisă postoperator ppoVEMS Volumul expirator maxim în prima secundă prezis postoperator R1 Reziduu tumoral microscopic

12. 12 Bogdan Ioan Popovici R2 Reziduu tumoral macroscopic SPV Spațiul paravertebral STS Societatea Chirurgilor Toracici (Americană) TB Tuberculoza VAS Scala analoaga vizuală VM Ventilație mecanică (protezare respiratorie)

13. ss 13 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator INTRODUCERE Rezecțiile pulmonare majore sunt reprezentate de lobectomie, bilobectomie și pneumonectomie. Dintre acestea cele mai frecvent se practică lobectomia pulmonară, reprezentând extirparea pe baze anatomice a țesutului pulmonar al unui lob. Există cinci tipuri de lobectomie pulmonară având fiecare o tehnică chirurgicală distinctă, două tipuri de bilobectomie și două de pneumonectomie. Toate aceste rezecții presupun o tehnică standard dar și multiple variante tehnice impuse de condițiile anatomo-lezionale. Indicația cea mai frecventă pentru care se practică lobectomia este cancerul bronho-pulmonar și secundar, patologia infecțioasă și benignă. În terapia cancerului pulmonar, în pofida dezvoltării a multiple opțiuni terapeutice, rezecția pulmonară rămâne singura terapie cu potențial curativ radical. Actual lobectomia pulmonară este considerată o intervenție cu mare eficiență curativă și una din armele de baza din arsenalul terapeutic al chirurgiei toracice, dar este asociată cu o mortalitate și morbiditate înaltă. În pofida acumulării de experiență prin practicarea acestei intervenții de aproape un secol, a îmbunătățirii tehnicilor anestezico-chirurgicale, lobectomia rămâne o intervenție a cărei mortalitate excede 2% și o morbiditate peste 10%, valori mari, mai ales dacă le raportăm la intervențiile chirurgicale majore din alte specialități. Preocuparea fundamentală a oricărei echipe anestezico-chirurgicale este legată de scăderea morbi-mortalității perioperatorii. Mijloacele prin care se obține acest deziderat sunt selecția preoperatorie adecvată pacienților, evaluarea corectă a profilului de risc adaptat fiecărui pacient și managementul perioperator optimal care asigură minimum de complicații posibile. Definirea preoperatorie a profilului de risc al pacientului se face pe baza statusului funcțional, în principal cardio-respirator și a comorbidităților asociate. Acestea se definesc printr-o serie de factori de risc perioperatori care influențează în mod variabil mortalitatea. Acești factori de risc sunt precizați în studiile de specialitate, dar se remarcă marea heterogenitate a acestor factori de risc. Factorii de risc pentru mortalitatea în lobectomii diferă in literatură de la un studiu la altul, dar există și un grup de factori de risc comuni valabili pentru toate instituțiile care practică lobectomii pulmonare. Diferențele dintre modul în care diferitele instituții definesc factorii de risc semnificativi statistici și predictivi independenți pentru mortalitate în lobectomii reflectă particularitățile pacienților operați și ale protocoalelor terapeutice proprii. În aceste condiții se conturează ideea ca fiecare instituție poate fi definită de factori de

14. 14 Bogdan Ioan Popovici risc specifici, nereflectați de studiile altor instituții și necesitatea de cercetare a factorilor de risc proprii. Cunoașterea factorilor de risc pentru mortalitatea în lobectomii proprii fiecărei instituții permite o selecție preoperatorie mai bună a pacienților, o consiliere mult mai adecvată asupra raportului risc-beneficiu al intervenției și ar contribui la aprecierea corectă a rezultatelor proprii, cu valoare de audit intern medical dar și medico-legal. Din nefericire, rezultatele studiilor diferitelor instituții nu pot fi comparate între ele din cauza inomogenității loturilor și a protocoalelor terapeutice, făcând imposibilă o evaluare a activității proprii prin raportare la alte studii instituționale. O încercare de a remedia aceste deficiențe este reprezentată de studiile multi- instituționale și ale societăților de profil. Cele mai cunoscute și recente sunt studiile Societății Europene de Chirurgie Toracică, ale Societății Chirurgilor Toracici (americani) și ale Societății Franceze de Chirurgie Toracică care analizează loturi de 20000 până la peste 40000 de pacienți cu rezecții pulmonare majore, din care marea majoritate sunt lobectomii. Deși beneficiază de argumentul categoric al volumului mare de pacienți și de forța rezultatelor statistice, rezultatele acestor studii nu sunt complet superpozabile între ele, definind factori de risc comuni dar și factori de risc proprii. Aceste studii ale societăților de profil reușesc să definească modele de risc funcționale pentru predicția mortalității în lobectomie pentru loturile studiate. Dar în condițiile în care studiile mono-instituționale, cu caracteristici specifice, precizează factori de risc semnificativi sau predictivi independenți pentru mortalitate la pacienții proprii și acești factori nu sunt reflectați și de studiile multi-instituționale, se susține necesitatea coroborării factorilor de risc rezultați din analiza activității proprii cu cei susținuți de studiile multi-instituționale. Pornind de la aceste premise, după o cercetare riguroasă a factorilor de risc pentru mortalitate evidențiați de literatură, aceștia au fost evaluați în funcție de relevanța lor (asociați, semnificativi și predictivi independenți) după care aceștia au fost analizați la nivelul lotul de pacienți proprii pentru a afla care dintre ei se constituie în factori de risc pentru mortalitate în lotul nostru. Rezultate studiului (prezentate ulterior in Capitolul 2 – contribuția personală) au identificat o serie de factori de risc semnificativi statistici pentru mortalitatea în lobectomii, permițând conturarea unui profil de risc propriu lotului analizat, corespunzând caracteristicilor pacienților și protocoalelor terapeutice utilizate de autor. Lotul studiat a cuprins peste 200 de lobectomii consecutive realizate de o singură echipă chirurgicală. Mortalitatea la 30 de zile în studiul nostru a fost de 2.6%, încadrabilă în valorile raportate de alte studii. Următorul demers logic a fost analiza posibilelor strategiilor terapeutice care ar putea conduce la îmbunătățirea rezultatelor. În condițiile în care nu am putut modifica selecția pacienților propuși pentru lobectomie (majoritatea pacienți cu patologie malignă pentru care lobectomia reprezintă cea mai bună opțiune terapeutică, ca urmare contraindicația intervenției fiind o decizie atentă analizată), am optat pentru modificări în protocolul terapeutic în două direcții: prevenția fistulei de bont bronșic

15. ss 15 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator (cu rezultatele prezentate in Capitolul 3 – contribuții personale) și terapia optimala durerii postoperatorii (Capitolul 4 – contribuții personale). Fistula de bont bronșic reprezintă complicația postoperatorie cea mai redutabilă în rezecțiile pulmonare majore și poate implica o mortalitate de până la 50%. Incidența fistulei bronșice la întreg lotul studiat a fost de 3.1%, iar pentru patologia malignă, cea mai frecvent operată, frecvența fistulei bronșice a fost de 1.9%, rezultat superpozabil pe datele raportate în literatură. Conduita față de tratamentul bontului bronșic variază în literatură și unul dintre parametrii în discuție – și încă nelămurit - este necesitatea plastiei bontului bronșic cu lambouri tisulare. Se analizează trei conduite: nepracticarea plastiei bontului de bronșic de principiu, plastia bontului bronșic doar la cazuri selectate pe baza analizei factorilor de risc pentru fistula bronșică și plastia de rutină a bontului bronșic. Cercetarea de față - in Studiul 2 - și-a propus ca obiective să analizele factorii de risc predictivi pentru apariția fistulei bronșice la pacienții operați de autor și să compare frecvența apariției fistulei bronșice la două loturi de pacienți: cu plastia de principiu a bontului bronșic versus plastia bontului bronșic doar în prezența factorilor de risc. Rezultatele au fost convingătoare pentru plastia de principiu a bontului bronșic, lot în care nu am înregistrat nici o fistulă de bont bronșic. Durerea postoperatorie – evaluata in Studiul 3 - insuficient controlată declanșează un lanț fiziopatologic soldat cu multiple complicații în special respiratorii și cardiovasculare, pe lângă suferința pacientului și costurile suplimentare. Ca urmare, în scopul unui control mai bun al durerii am îmbunătățit protocolalele terapeutice postoperatorii și am studiat efectul acestor schimbări asupra evoluției postoperatorii a pacienților. Protocoalele de analgezie post toracotomie recomandă asocierea dintre analgezia parenterală și o tehnică de analgezie regională. Tehnicile de analgezie regională cele mai folosite sunt analgezia epidurală continuă și blocul toracic paravertebral. Aceste tehnici au fost folosite la pacienții noștri inconstant, opțiune pentru una sau alta dintre tehnici făcându-se pe criterii clinice puțin standardizate, în condițiile în care nu există standarde terapeutice bine precizate. În aceste condiții am asociat de rutină la un sublot de pacienți consecutivi cu lobectomie o analgezie regională prin practicarea blocului toracic paravertebral. Această metodă de analgezie regională presupune două variante echivalente analgezic, una practicată de anestezist, percutan, cealaltă practicată de chirurg în timpul toracotomie, prin plasarea cateterului în spațial paravertebral sub control vizual. Rezultatele obținute postoperator la acești pacienți au fost comparate cu un lot de pacienți cu lobectomie care nu au beneficiat de bloc toracic paravertebral chirurgical. Cercetarea a evidențiat o frecvență semnificativ mai mică a complicațiilor postoperatorii la pacienții care au beneficiat de blocul toracic chirurgical și se constituie într-un argument categoric pentru utilizarea blocului toracic paravertebral chirurgical la toți pacienții cu toracotomie. Concluzionând datele de mai sus, susținem ca cercetarea de față și-a propus trei obiective majore. În primul rând, identificarea factorilor de risc pentru mortalitatea în

16. 16 Bogdan Ioan Popovici lobectomii valabili pentru pacienții proprii. A reușit să identifice factori comuni cunoscuți din alte studii de specialitate dar și factori noi, specifici, contribuind la realizarea unui model de evaluare a riscului preoperator adecvat si personalizat lotului operat. Această cercetare reprezintă unul dintre puținele studii din țară care realizează un profil de risc pentru mortalitate al pacientului cu lobectomie pulmonară. În al doilea rând, studiul și-a propus să analizeze opțiunile pentru reducerea frecventei fistulei de bont bronșic. A reușit să identifice în lotul propriu o serie de factori de risc care cresc semnificativ riscul de fistulă bronșică, dintre care unii neevidențiați în literatură, permițând astfel conturarea unui profil de risc mai precis a pacientului predispus la fistulă de bont bronșic. Studiul a adus argumente ca plastia bontului bronșic reprezintă o opțiune eficientă în prevenția fistulei de bont bronșic. În al treilea rând, studiul și-a propus să analizeze un protocol optim de analgezie postlobectomie. A reușit să demonstreze că utilizarea blocului toracic paravertebral chirurgical în analgezia post- toracotomie scade semnificativ statistic frecvența complicațiilor postoperatorii, aducând argumente pentru indicarea de rutină a acestui bloc regional în terapia durerii la pacienții cu lobectomie.

17. ss 17 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII

19. ss 19 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator 1. Factori de risc predictivi pentru mortalitate în lobectomiile pulmonare 1.1. Considerații generale asupra studiului mortalității la 30 de zile Factorii predictivi pentru mortalitate în lobectomii se înscriu în trei categorii: preoperatori, intraoperatori și complicațiile postoperatorii. Un studiu recent (1) a reușit să demonstreze existent intercondiționalităților dintre factorii pre și intraoperatori cu complicațiile postoperatorii și cu mortalitatea. A concluzionat că complicațiile postoperatorii categoric influențează semnificativ mortalitatea, dar la rândul lor, acestea pot fi consecința factorilor de risc preoperatori. Datele despre mortalitatea postoperatorie la 30 de zile în lobectomii pot fi evaluate analizând două tipuri de studii. În primul rând, sunt studiile uni- instutuționale, extinse pe mai mulți ani, cu loturi relativ mici de pacienți operați și care reflectă caracteristicile lotului studiat și ale instituției respective. Nu pot fi folosite pentru evaluarea activității proprii prin comparații cu alte centre și nu se pot constitui (indiferent de mărimea lotului) în standarde la care să se facă raportarea activității proprii (2). Pentru a îmbunătății predicția mortalității postoperatorii s-au efectuat studii pe baze de date multi-naționale (3). Obiectivele au fost identificarea factorilor de risc pentru mortalitatea post-rezecție la 30 de zile, dezvoltarea unui model de predicție a riscului pe baza factorilor de risc identificați și validarea acestui model (4). Rezultatul final urmărit a fost obținerea unui instrument pentru stratificarea pacienților în funcție de gradul de risc și secundar precizarea unui standard față de care să se facă raportarea rezultatelor proprii. Cele mai relevante cercetări în aceste moment pot fi considerate următoarele: studiul pe bază de date a Societății Europene a Chirurgilor Toracici (ESTS Database) cu peste 47000 de cazuri, studiul Societății Americane a Chirurgilor Toracici (STS National Database) cu peste 27000 de cazuri și studiul Societății Franceze de Chirurgie Toracică (folosind baza de date Epithor) cu peste 18000 de rezecții pulmonare. Ambele tipuri de studii uni și multi-instituționale sunt imperios necesare în analiza mortalității în funcție de factorii de risc, permițând compararea rezultatelor proprii cu baza de date națională și identificarea posibilelor modificări necesare pentru îmbunătățirea activității proprii (5).

20. 20 Bogdan Ioan Popovici 1.2. Rezultatele studiului bazelor de date multicentrice Un studiu care a analizat baza de date a ESTS (6) publicat în 2016 a cuprins 47960 de rezecții pulmonare anatomice, din care 36376 lobectomii. Mortalitatea la 30 de zile a fost de 2.7%: 1.4% pentru segmentectomie, 2.3% după lobectomie și 6.8% după pneumonectomie, iar morbiditatea cardiopulmonară de 18.4%. Factorii de risc pentru mortalitate au fost: sexul masculin, vârsta, ppoFEV1, cardiopatia ischemică, patologia cerebro-vasculară, indexul de masă corporală, antecedentele de toracotomie, abordul prin toracotomie, pneumonectomia și rezecția extinsă. Mortalitatea în lobectomiile extinse a fost de 4.1%. Acest model de risc îmbunătățește un model anterior (7) și obține o bună suprapunere a curbelor mortalității previzionate cu cea observată. Mortalitatea calculată pe baza acestui scor variază între un minim de 0.4% și un maxim de 29.4%, stratificând pacienții în șase clase de risc. În anul 2016, STS a analizat propria bază de date (2) pentru a îmbunătăți un model de risc creat anterior (8). A studiat 27 844 rezecții pulmonare efectuate în perioada 2012 – 2014 în 231 centre. Mortalitatea globală a fost de 1.4% iar morbiditatea majoră de 9.1%, cu mențiunea (autorilor) că aceste date reprezintă rezultatele celor mai bune centre din SUA. Factorii predictivi pentru mortalitate au fost similari cu cei din modelul european: vârsta, sexul masculin, VEMS1, indicele de masă corporală (scăzut), patologia cerebro-vasculară, cardiopatia ischemică, patologia vasculară periferică, patologia renală cronică, indicele Zubrod și scorul ASA, abordul prin toracotomie, chimioterapia neoadjuvantă, stadiul tumorii, rezecția extinsă și reintervenția. Baza de date a Societății Franceze de Chirurgie Toracică și Cardiovasculară, în anul 2011 a fost utilizată pentru analiza a 18049 rezecții pulmonare efectuate pentru NSCLC (cancer bronho-pulmonar – ‘’altele decât cu celule mici’’), cu obiectivul de a determina mortalitatea postoperatorie la 30 de zile și factorii de risc pentru morbi- mortalitate. Mortalitatea globală înregistrată a fost de 3.8%, variabilă în funcție de tipul de rezecție practicată: rezecție atipică 2.4%, lobectomie 3.0% și pneumonectomie 7.7%, semnificativ mai frecventă pentru intervențiile pe partea dreaptă (4.4% vs 3%). Factorii predictivi pentru mortalitate au fost: vârsta, sexul masculin, scorul ASA, indicele de performanță, VEMS1(%), indicele de masă corporală, intervențiile pe partea dreaptă, extensia rezecției, stadiul, bronșita cronică, aritmia cardiacă, cardiopatia ischemică, insuficiența cardiacă, etilismul, alte boli maligne și intervenții chirurgicale toracice în antecedente. Modelul actual îmbunătățește o analiză anterioară a bazei de date Thoracoscore (9) și a fost validat prin suprapunerea curbelor mortalității previzionate cu cea observată.

21. ss 21 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator Un studiu publicat în 2016 analizează retrospectiv o altă bază de date americană (The American College of Surgeons NSQIP database) urmărind lobectomiile efectuate în perioada 2005 – 2012, în vederea precizării factorilor de risc pentru mortalitatea la 30 de zile. Studiul a evaluat 71 de variabile perioperatorii și a identificat următorii factori predictivi: vârsta, sexul masculin, toracotomia, dispneea preoperatorie în repaos și la efort, disnatriemia și anemia, din care cu valoare de factori predictivi independenți sunt doar dispneea la efort și repaos și disnatriemia. Mortalitatea a fost de 1.9%. Studiul a reușit să formuleze corelații între factorii de risc preoperatori, complicațiile postoperatorii și mortalitate. 1.3. Curente actuale în cercetare Cu toate limitările acestor studii multicentrice care vor fi comentate ulterior, se consideră ca acestea oferă modele de predictivitate a riscului eficiente pentru practica clinică. În paralel cu aceste studii, eforturile cercetării actuale se îndreaptă și în alte două direcții. În primul rând, mortalitatea postoperatorie a fost definită prin decesele survenite postoperator în primele 30 de zile, având corelații cu actul chirurgical. Actual mai multe cercetări consideră inadecvat studiul impactului rezecțiilor pulmonare asupra mortalității la 30 de zile și adună argumente pentru evaluarea mortalității la 90 de zile. În al doilea rând, impactul abordului miniinvaziv în chirurgia cancerului bronho-pulmonar este semnificativ (10), necesită cercetări dedicate și poate modifica modelele de risc existente. 1.3.1. Studiul mortalității la 90 de zile Aduce date suplimentare pentru mortalitatea extinsă, rata de readmisie în spital și evoluția ulterioară (11). Un studiu efectuat în Marea Britanie pe 10991 rezecții pulmonare (12) a demonstrat că mortalitatea la 30 de zile a fost de 3.0%, iar cea la 90 de zile a crescut la 5.9%, cu o mortalitate adițională de 2.9%, de loc de neglijat în consilierea pacienților și în evaluarea rezultatelor postoperatorii. Rezultate similare sunt obținute de un studiu danez (13) care pe un număr de 3363 rezecții pulmonare demonstrează o mortalitate de 2.1% la 30 de zile și de 4.6% la 90 de zile, susținând că impactul rezecțiilor pulmonare asupra mortalității se extinde dincolo de limita convențională de 30 de zile. Acest studiu susține ca factorii predictivi pentru mortalitate sunt vârsta, sexul masculin, stadiul TNM, prezența comorbidităților, complicațiile postoperatorii, alcoolismul și extensia rezecției. Un studiu multi-instituțional canadian din 2014 (14) analizează 5389 lobectomii și înregistrează o mortalitate de 1.4% intraspitalicească - spitalizare mediană 6 zile (1- 30 zile) – și o mortalitate adițională după externare (până la 90 de zile) de încă 1.9%. Factorii predictivi pentru mortalitatea intraspitalicească au fost vârsta, infarctul miocardic acut, insuficiența cardiacă congestivă, BPOC, ulcerul gastric, hemiplegia și

22. 22 Bogdan Ioan Popovici paraplegia, antecedentele neoplazice. Pentru mortalitatea până la 90 de zile după externare au fost predictivi următorii factori: vârsta, sexul masculin, stadiul IV și durata spitalizării. 1.3.2. Impactul abordului miniinvaziv asupra mortalității în lobectomiile pulmonare. În ultimii ani abordul mininvaziv (CTVA – chirurgie toracică video-asistată) este utilizat din ce în ce mai frecvent, raportându-se o frecvență de 30-60 % din totalul lobectomiilor (15) și o mortalitate semnificativ mai scăzută la acești pacienți comparativ cu abordul prin lobectomie. Un studiu recent (15) analizează 27451 pacienți cu lobectomii, din care 35% au fost abordate prin CTVA. Mortalitatea la pacienții cu CTVA a fost semnificativ scăzută, de 1.3% față de 2.5% la cei cu toracotomie. Alt studiu (2017) analizând 733 rezecții CTVA evidențiază următoarele rezultate: mortalitatea la 30 de zile 1.9%, la 90 de zile 2.5%. Factorii predictivi pentru mortalitatea la 90 de zile au fost: sexul masculin, capacitatea de difuziune a monoxidului de carbon sub 60% și durata operației peste 150 minute. Studii ulterioare sunt așteptate pentru a preciza profilul de risc pentru lobectomiile CTVA. Compararea evoluției postoperatorii a pacienților cu lobectomie în funcție de calea de abord este marcată de incongruența loturilor, pacienții selectați pentru lobectomie prin VATS prezentând un bilanț lezional mai puțin sever. În comparație cu studiile multi-instituționale, studiile uni-instituționale cu volume de peste 1000 de lobectomii, efectuate în instituții medicale de prestigiu prezintă următoarele date despre frecvența mortalității: Ginsberg et al. (16) 1,058 lobectomii, mortalitate 2.9%, Wada et al. (17) 5609 lobectomii, mortalitate 1.2% și Romano and Mark, (18) 6569 lobectomii, mortalitate 4.2%. Rezultatele sunt greu de comparat între ele în primul rând din cauza selecției diferite a pacienților. 1.4. Concluzii Bazele de date multicentrice sunt greu de constituit pentru că implică înrolarea voluntară a chirurgilor și un mare efort de management al datelor, dar reprezintă la ora actuală cel mai eficient instrument pentru evaluarea activității (8). Rezultatele analizei bazelor multi-instituționale se pot preta la anumite comentarii: În primul rând, s-ar putea să nu fie valabile pentru evaluarea activității centrelor care nu și-au înrolat pacienții (2) (19) (20). Diferențele dintre loturile studiate pot modifica rezultatele. Mai mult, se cunoaște că rezultatele postoperatorii sunt mai bune în instituțiile care au un volum mare de intervenții față de cele cu operații mai puține (21). Datele sunt considerate relevante și ar putea fi analizate doar după o colectare de minim 3 ani (2).

23. ss 23 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator Deși există ghiduri (22,23,24) care conduc selecția preoperatorie a pacienților, fiecare instituție efectuează selecția pacienților conform propriilor protocoale. Criterii mai severe sau mai laxe de admisie a pacienților ar putea genera diferențe între rezultatele postoperatorii între diferite studii (25). Lipsa datelor complete în foile de observație poate reprezenta o problemă pentru fiecare studiu, dar la studiile de zeci de mii de pacienți impactul datelor lipsă, în ciuda metodelor statistice de compensare, poate să fie un factor de eroare important (26). Anumiți parametri fundamentali, de exemplu ppoVEMS sau ppoDLCO (27) pot lipsi din bazele de date ale unor studii și în consecință nu se vor regăsi în acele studii printre factorii predictivi pentru mortalitate (28). Alte motive pentru alterarea rezultatelor statistice pot fi lipsă de uniformitate între protocoalele de îngrijiri medicale ale instituțiilor care furnizează datele (2) și variabilitatea individuală a rezultatelor chirurgilor care efectuează intervenția legată de curba de învățare (21). .

25. ss 25 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator 2. Factori de risc pentru fistula de bont bronșic postlobectomie. Plastia bontului bronșic – strategie de reducere a complicațiilor postoperatorii 2.1 Considerații generale Fistula de bont bronșic (FBB) după rezecție pulmonară anatomică reprezintă probabil cea mai temută complicație postoperatorie. FBB are o mortalitatea care poate depăși 50%. (29,30,31). FBB reprezintă o soluție de continuitate la nivelul bontului bronșic după lobectomie, bilobectomie și pneumonectomie și are o semnificație prognostică severă. Aceste rezecții pulmonare se efectuează în majoritate pentru cura cancerului bronho-pulmonar, dar și pentru supurații nespecifice, tuberculoză sau patologii benigne. FBB pot apare imediat, precoce, în primele 3-5 zile, numite și fistule tehnice, și au semnificația unor posibile defecte de tehnica chirurgicală. Fistulele care apar după 7 zile, sunt numite și fistule trofice, și au semnificația unei capacități scăzute de vindecare. Fistulele tardive, la luni de zile distanță semnifică mai probabil recidive pe bontul bronșic (32). Multiple studii instituționale sau ale societăților de profil, au încercat să determine importanța diferiților factori de risc, fără a se reuși din punct de vedere statistic obținerea unor rezultate omogene (33,34,35). Aceste studii au identificat multipli factori de risc care pot coincide sau pot fi diferiți de la o analiză la alta. Această variabilitate a factorilor de risc identificați, induce ipoteza că particularitățile loturilor luate în studiu și particularitățile specifice instituțiilor raportoare pot fi cauza diferenței dintre rezultate (36). Analiza datelor actuale din literatură arată că factorii de risc, cu semnificație statistică sau predictivi independenți pentru apariția FBB, sunt diferiți de la un autor la altul (37,38). Imposibilitatea de a lua în considerare un model de risc universabil valabil, impune continuarea cercetărilor în tot mai multe instituții, atât în vederea creșterii volumului datelor raportate cât și în vederea creării unor scale de risc adaptate fiecărui serviciu (39). Această cercetare a literaturii actuale servește ca etapă premergătoare în efortul de a identifica factorii de risc semnificativi statistici și predictivi independent pentru apariția FBB, inițial din literatură și ulterior cei specifici instituției în care se

26. 26 Bogdan Ioan Popovici desfășoară studiul. Scopul este întocmirea unei liste de factori de risc, stratificați în funcție de valoarea lor predictivă, care să fie analizați și raportați la specificul activității noastre. După identificarea factorilor de risc aceștia vor fi verificați statistic din punct de vedere al abilității lor predictive pentru apariția FBB în lotul studiat. 2.2 Incidența fistulei de bont bronșic. Factorii de risc 2.2.1 Semnificația factorilor de risc reflectați în literatură. Au fost analizate studiile relevante din literatură urmărindu-se mai mulți parametri: factorii de risc pentru fistula bronșică analizați, relevanța acestor factori pentru predicția fistulei bronșice, numărul pacienților luați în studiu, incidența FBB și mortalitatea înregistrate. Asociația franceză de specialitate a dezvoltat un scor pentru predicția probabilității de FBB (37). Autorii au luat în studiu 34 000 de pacienții înrolați în baza națională de date, la care s-au practicat rezecții pulmonare majore în intervalul 2005 – 2017. Scopul studiului a fost identificarea factorilor de risc pentru FBB, în scopul realizării și validării unui model de predicție a probabilității FBB. Factorii predictivi individuali incriminați în producerea FBB au fost: sexul, IMC, scorul de dispnee, numărul de comorbidități per pacient, bilobectomia, pneumonectomia, rezecția în urgență, “sleeve” lobectomia și rezecțiile pe partea dreaptă. Autorii au înregistrat o incidență globală a FB de 0.94%, pentru lobectomie 0.5% (mortalitate 25.9%) bilobectomie 2.2% (mortalitate 16.7%) și pneumonectomie 3.0% (mortalitate 20.0%). Yena și Fuentes (40) înregistrează pe un studiu retrospectiv pe 14 ani, efectuat pe 725 rezecții succesive, 58 de fistule bronșice, echivalând cu o prevalență de 8%. Mortalitatea la pacienții cu FBB a fost de 9.4%. Au înregistrat 39 de fistule precoce - 5,4% - (in primele 30 de zile postoperator) și 19 fistule tardive – 2,6%. Autorii identifică următorii factori de risc preoperatori pentru FBB: istoricul de fumător, BPOC și antecedentele de chirurgie toracică. Factorii de risc intraoperatori sunt pneumonectomia dreaptă, tratamentul suboptimal al bontului bronșic și pneumonectomia extinsă. Dintre acești factori, analiza statistică logistică regresivă a identificat doar patru factori de risc: istoricul de fumător (peste 20 PA), BPOC, antecedentele de chirurgie toracică și pneumonectomia dreaptă. Diagnosticul pentru care a fost efectuată rezecția nu a fost identificat ca factor de risc pentru fistula bronșică. În mod similar nu au fost identificați ca factori de risc pentru FBB: calea de abord (clasic sau CTVA), pneumonectomia în urgență și pneumonectomia de completare, vârsta și sexul (40). Sonobe M și colab (41) fac o analiză pe un lot de 547 de pacienți consecutivi care au beneficiat de lobectomie, bilobectomie și pneumonectomie. Identifică următorii factori de risc pentru FBB: pneumonectomia, bilobectomia inferioară, toracotomia ipsilaterală în antecedente, chimioradioterapia neoadjuvantă și infecțiile. Opiniază ca acești factori de risc impun plastia bontului bronșic. În absența lor se recomandă doar

27. ss 27 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator sutura mecanică sau manuală sau combinații, fără plastie. Incidența FBB a fost de 1.8% global, 12.5% pentru pneumonectomie, 6.3% pentru bilobectomia inferioară și 0.6% pentru lobectomie. Lotul cu plastia bontului bronșic: 0.0%. Data debutului fistulei: între 5 și 481 zile postoperator; mortalitatea 20% pentru FBB. Studiul nu a reușit să demonstreze că: factorul T și N, extensia limfadenectomiei, factorul R1 și R2 (reziduu tumoral microscopic respective macroscopic) și diabetul hazarat (DZ) sunt factori de risc cu semnificație statistică pentru FBB. Studiul nu a identificat diferențe statistice pentru riscul de FBB în funcție de metoda de sutură a bontului bronșic. Autorii consideră sutura manuală mai laborioasă și a fost înlocuită cu sutura mecanică, cu excepția cazurilor la care bontul a fost excesiv de scurt, făcând inoportună aplicarea suturii mecanice. Consideră plastia de rutină a bontului bronșic o metodă care poate împiedică producerea FBB, dar poate fi o indicație excesivă având în vedere rezultatele obținute fără plastie. Deschamps și colab. (42) consideră că factorii de risc pentru FBB sunt patologia pentru care se indică rezecția, comorbiditățile pacientului, statusul funcțional, particularități intraoperatorii (mai ales tipul de sutură bronșică). Analizând concluziile studiilor disponibile, observăm ca vârsta poate fi considerată factor de risc, în măsura în care un pacient vârstnic asociază probabil mai multe comorbidități (43). Studiind această ipoteză Al-Katan și colab. (44) și Stephan și colab. (45) identifică vârsta drept factor de risc pentru fistula bronșică. Reintervenția chirurgicală crește riscul de FBB (41). Reintervenția este asociată cu o disecție mult mai dificilă a hilului pulmonar și în special a bontului bronșic fibrozat cicatricial după intervenția anterioară. Impactul comorbidităților asupra frecvenței FBB este evaluat în mod diferit. Studiul lui Yena (40) nu evidențiază comorbiditățile ca și factori predicitivi de risc pentru FBP. Diabetul zaharat este demonstrat de Sfyridis și colab. (46) într-un trial randomizat controlat ca fiind un factor de risc predictiv independent pentru FBB. Autorul recomandă plastia bontului bronșic la toți pacienții cu diabet zaharat - recomandare de nivel Ib. Chimioterapia neoadjuvantă este un factor de risc susținută de unele studii (47). Calea de abord poate fi diferita, rezecția pulmonară se poate face prin toracotomie sau chirurgie toracică mini-invazivă video-asistată (CTVA). Aceste studii comparative privind calea de abord se referă la loturi inomogene din punct de vedere lezional, nefiind oportună compararea evoluției postoperatorii a unui neoplasm incipient și periferic cu indicație de abord CTVA - spre exemplu - cu o tumoră centrohilară eventual cu pneumonie retrostenotică abcedată rezecabilă doar prin toracotomie (48). Pneumonectomia dreaptă (vs stângă) este recunoscută ca un factor favorizant pentru FBP de multe studii. Această prevalență a FBP (fistula bronșică postpneumonectomie) drepte este explicată de particularitățile anatomice. Algar și Suzuzi (49), (50) în două analize multivaritate susțin ca pneumonectomia dreaptă este

28. 28 Bogdan Ioan Popovici factor de risc prin faptul că bontul bronșic postpneumonectomie dreaptă rămâne neprotejat de țesuturi vascularizate, liber în cavitatea pleurală restantă dreaptă, în timp ce în stânga, bontul bronșic postpneumonectomie se afundă adânc în mediastin în țesuturi bine vascularizate. Particularitățile anatomice, și mai ales diametrul mare al bronșiei suturate este evidențiat ca factor de risc pentru fistula bronșică de către Aglar și Holaus (49)(51) și reconfirmat de Yena(40). Hipoalbuminemia și hipoproteinemia sunt acceptați ca factori de risc pentru FB. Matsoaka și colab. (52) susțin că hipoalbuminemia preoperatorie este factor de risc independent pentru fistula bronșică trofică postpneumonectomie. Acest parametru nu a fost analizat în studiul nostru pentru că hipoalbuminemia necorectabilă preoperator a fost considerată factor de excludere pentru pneumonectomie. Ibrahim și colab. (53) au evidențiat un factor de risc mai puțin cunoscut. Autorii consideră că, calcificările difuze traheobronșice sunt un factor de risc pentru fistula bronșică. Aceasta patologie este rar diagnosticată din cauza absenței expresiei clinice dar este întâlnită la 37% din populația peste 75 de ani. Reprezintă un factor favorizant pentru fracturarea cartilagiilor bronșice și producerea fistulei bronșice. 2.2.2. Ventilația mecanică cu presiune pozitivă și infecțiile pleuropulmonare Ventilația mecanică (VM) cu presiune pozitivă post rezecție este un factor de risc pentru FBB, corelată cu BPOC și tabagismul consideră Wright și colab. (54) și Aglar și colab. (49). Presiunea pozitivă din căile respiratorii forțează sutura bronșică și favorizează dehiscența bontului. Javadpour și colab. (31)consideră că riscul de apariție a FBP este mai mare în primele 24 de ore de la debutul ventilației mecanice. Toufektzian și colab. (55) au realizat în 2015, un studiu cu scopul de a răspunde la întrebarea dacă ventilația mecanică postoperatorie la pacienții cu rezecții pulmonare (în special pneumonectomie) reprezintă un risc pentru FBB. Autorii au selectat 8 studii, toate retrospective, din care 6 studii au raportat diferențe semnificativ statistic care indică ventilația mecanică preoperatorie drept factor de risc pentru FB. Două din aceste studii au identificat VM drept factor de risc independent în urma unei analize multivariate, un studiu nu a putut evidenția concluzii valabile statistic și un studiu a susținut statistic lipsa de corelație între VM postrezecție și FBB. Un alt studiu de nivel 2b, condus de Wright și colab. (54) a analizat 256 de pneumonectomii efectuate în perioada 1980-1995. 31 de pacienți au necesitat VM și 37 de pacienți au prezentat infecții pleuropulmonare. Studiul nu a identificat rezultate semnificative statistic pentru riscul de FBB la pacienții VM postpneumonectomie. Incidența FBP a fost de 3.1%, non VM vs VM: 0.9% vs 19.3%. Autorii au susținut că la pacienții cu pneumonectomie la care se prevede indicația de VM postoperator se impune plastia bontului bronșic de rutină și că infecțiile pleuropulmonare pot constitui un factor de risc pentru FBB, dar nu au obținut rezultate semnificative statistic.

29. ss 29 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator Un alt studiu, efectuat de Birdas și colab. (56) în 2012 pe 145 rezecții, din care 53 au necesitat VM a înregistrat o incidență a FBB de 7,6%. Pe baza unei analize multivariate, Birdas și colab. identifică VM drept factor de risc independent pentru FBB. Un alt studiu remarcabil prin volumul său a lui Hu și colab. (38) din 2013 analizează 684 de rezecții din care 75 au necesitat postoperator VM. Identifică o incidență a FBB de 4.38%, non VM vs VM: 3.8% vs 9.3% și concluzionează că VM reprezintă un factor de risc pentru FBB. Sîrbu și colab. (57) înregistrează o incidență a FBB de 6,8% pe un lot de 175 de pneumonectomii din care 40 au necesitat VM și 25 (14,3%) au prezentat infecții pleuropulmonare. Incidența FBB a fost de 3,7% la pacienții fără VM, 17,5% la pacienții cu VM și 8,0% la cei cu infecții. Concluzionează că VM și infecțiile pleuropulmonare reprezintă factori de risc semnificativi statistic. O analiză multivariată care a reușit să identifice VM drept factor predictiv independent pentru riscul de FBP a fost condus de Algar și colab. (49). 146 (60.3%) pacienți din 242 de rezecții, au fost ventilați mecanic “câteva ore postoperator”. Incidența FBB a fost de 5.3%, non VM vs VM: 1% vs 8,2%. Rezultate similare obține și Perrot și colab. (36) care concluzionează într-o analiză multivariată că VM reprezintă un factor independent de risc pentru FBB. Panagopoulus și colab (58) (2009, nivel 2b) concluzionează pe 221 de pneumonectomii că VM este statistic un factor de risc pentru FBP. Un alt factor de risc semnificativ statistic este reprezentat de infecțiile pleuropulmonare. Există și un studiu efectuat de Hubaut și colab. (59) pe 199 de pacienți care nu a evidențiat VM drept factor de risc pentru FBB. Evidențele din literatură sunt convingătoare în susținerea VM ca factor de risc pentru FBB. De menționat că raționamentul clinic poate induce ideea că pacienții la care s-a impus efectuarea VM postoperator ar putea avea un status funcțional cardiorespirator mai precar și probabil mai multe comorbidități, caracteristici care au contribuit la indicația de VM, față de pacienții care nu au necesitat VM. Aceste studii sunt retrospective și nerandomizate. Probabil că lotul pacienților care au necesitat VM este format din pacienți cu un status mai precar decât cei detubați imediat, ceea ce ne sugerează și interferența unor alți factori în producerea FBP. Loturile comparate sunt probabil inomogene. Termenul de VM prelungită definește în general o durată de peste 24 de ore postoperator, dar diferă în literatură. Există diferențe între cazurile la care se optează pentru prelungirea VM postoperator în defavoarea extubației rapide și cazurile care dezvoltă ulterior pneumonectomiei insuficiență respiratorie care impune protezare mecanică. Este remarcabilă și cunoscută posibila asociere între VM și infecțiile pleuropulmonare, acești doi factori acționând sinergic pentru creșterea frecvenței FBB. 2.2.3. Factorii care țin de tehnică de tratament a bontului bronșic influențează riscul de FBB.

30. 30 Bogdan Ioan Popovici Experiența chirurgului pare să fie un factor de risc pentru FBB. Un studiu realizat de Al-Kattan și colab (44) analizează 471 de rezecții efectuate de o singură echipă chirurgicală, cu doi chirurgi, unul experimentat și unul în curbă de învățare. Toate suturile bronșice au fost manuale. Incidența globală a FBB a fost de 1.5% (foarte mică) – 0.5 % în cazul chirurgului experimentat și 5.1% în cazul chirurgului aflat în curba de învățare. Concluzionează că, curba de învățare și sutura manuală a bontului bronșic sunt factori de risc pentru FBB, un risc acceptabil dar care trebuie luat în considerare. Spitalele cu volume mari de rezecții pulmonare au rezultate mai bune decât centrele cu volume mici de rezecții pulmonare (60). Volumul mic de intervenții poate reprezenta un factor de risc pentru FBB. 2.2.3.1. Plastia de bont bronșic. Într-o cercetare de tipul “Best Evidence Topic” autorii (61) identifică în literatură 12 studii care oferă cele mai potrivite răspunsuri la întrebarea: “Plastia bontului bronșic postrezecție este asociată cu reducerea incidenței FBB?”. Studiile sunt analizate mai jos: Un studiu randomizat și controlat, de nivel 1b efectuat de Sfyridis și colab. (46) analizează 70 de pacienți diabetici, la care s-a practicat pneumonectomie. Pacienții au fost împărțiți în două loturi, primul în care s-a practicat doar sutura bontului bronșic și al doilea, în care s-a practicat plastia cu mușchi intercostal a bontului bronșic (PBB). Pacienții au fost randomizați 1:1. În lotul la care s-a practicat PBB cu lambou de mușchi intercostal s-a obținut reducerea importantă a riscului de FBP (reducerea riscului absolut cu 8% și a riscului relativ cu 100%). În acest lot cu PBB, riscul de empiem pleural a fost redus semnificativ, riscul absolut fiind redus la 7.4% iar cel relativ redus 100%. Studiul concluzionează că la pacienții diabetici, plastia bontului bronșic postpneumonectomie reduce semnificativ riscul de FBP. Algar și colab. într-un studiu de nivel 4 (49) analizează 242 de rezecții consecutive, la care s-a practicat PBP la 178 (74%) dintre pacienți. Bontul bronșic a fost acoperit cu mușchi intercostal (44.9%), grăsime mediastinală (36.1%), pleură parietală (8.4%), pedicul diafragmatic, venă azigos, alte țesuturi. FBP a apărut la 13 (5.4%) pacienți din care 4 au decedat (30.8% din pacienții care au dezvoltat fistulă au decedat). Mortalitatea globală a fost de 5.4% și morbiditatea de 59%, Cele mai frecvente complicații au fost aritmiile, insuficiența respiratorie și reintervențiile. Studiul concluzionează că lipsa de plastie a bontului bronșic este un factor de risc independent pentru FBP (RR 1.65 - plastie vs sutura neacoperită), într-un model de analiză multivariată. Studiul identifică și alți factori de risc pentru FBP, care acționează ca predictor independent. Bontul bronșic prea lung crește riscul de FBP (cu 0.29 pentru fiecare mm de bont), pneumonectomia dreaptă vs stângă (RR 1.61), ventilația mecanică postpneumonectomie (RR 2.74) și BPOC (RR 2.07). Ca posibil factor de prognostic pozitiv este sugerată valoarea crescută a ppoVEMS.

31. ss 31 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator Deschamps și colab. (42) analizează o serie de cazuri foarte mare prezentând un studiu efectuat pe 713 pneumopnectomii în decursul a 13 ani în Mayo Clinic. Bontul bronșic a fost acoperit la (doar) 175 (15.6%) dintre pacienți, la 111 dintre ei cu lambou muscular. FBB a apărut la 4.5% dintre pacienți și empiemul postpneumonectomie la 7.5%. Analiza univariată a identificat mai mulți factori predictivi semnificativi statistici pentru riscul de FBB. Aceștia au fost: sutura manuală vs sutura mecanică, momentul impropriu al suprimării drenului pleural, transfuzia de sânge, supraîncărcarea volemică în primele 12 ore postoperator, pneumonectomia dreaptă vs stângă, patologie benignă vs malign, ppoVEMS și ppoDLCO scăzute. Contrar altor studii, Deschamps identifică plastia bontului bronșic ca factor independent de risc pentru FBB. Fistula a apărut la 7.5% dintre pacienții cu plastie vs 3.6% la pacienții fără plastie. Respectând dimensiunea mare a seriei studiate, se observă numărul mic de cazuri la care s-a practicat plastia bontului bronșic (15.6%), ceea ce poate induce ideea că tehnica de plastie a bontului bronșic a fost păstrată în special pentru pacienții cu foarte mare risc de FBP, că selecția loturilor a fost suboptimală și că rezultatul s-ar putea datora comorbidităților diferite în cele două serii. De menționat că analiza multivariată, în ciuda lărgimii seriei și a multitudinii de factori de risc analizați, nu a reușit să identifice nici un factor independent de risc pentru FBP. Klepetko și colab. (62) au efectuat un studiu retrospectiv de nivel 2b pe 129 de rezecții consecutive executate de același chirurg pe parcursul a 10 ani. Plastia bontului bronșic a fost efectuată cu multiple tipuri de lambouri autologe. Preferința chirurgului a fost pentru lamboul de pericard, plastie efectuată selectiv doar la cazurile cu risc crescut de FBP. Cu acest lambou nu a înregistrat nici o FBP. La lotul cu plastie de bont a înregistrat un singur caz de FBP (0.8%). Studiul concluzionează că deși nu a putut demonstra diferențe semnificative statistic între loturile cu plastie de bont bronșic versus sutură, plastia bontului bronșic postpneumonectomie reduce riscul de FBP, sugerând ca lambou optim pericardul. Concluzia studiului este susținută și de Taghavi și colab.(63) care nu înregistrează nici o fistulă bronșică pe 93 de pacienți cu bont bronșic acoperit cu lambou de pericard. Lindner și colab (64) susțin într-o analiză pe 243 pacienți că nu există diferențe semnificative statistic pentru riscul de FBP dacă plastia bontului se face cu lambou de pleură parietală sau lambou de grăsime pericardică. Autorul preferă lamboul de grăsime mediastinală pentru ușurința tehnică și incidența mai redusă a complicațiilor. FBP a fost prezentă în ambele loturi: 4.9% pentru lamboul de grăsime pericardică vs 6.0% pentru lamboul de pleură parietală. Identifică ca factor de risc stadiul T4, unde incidența FBP a fost de 12.0% vs stadiile T1-T3 unde incidența FBP a fost de 3.5%. Alt factor de risc identificat este prezența reziduului tumoral la nivelul bontului bronșic care crește riscul de FBP. O metaanaliză cu scopul identificării factorilor de risc pentru FBB, realizată de Llewellin-Bennett și colab (61) analizează literatura de specialitate din 1950 – 2012 și

32. 32 Bogdan Ioan Popovici identifică un singur studiu prospectiv randomizat, realizat de Sfyridis și colab (46) care susține concluzia că plastia bontului bronșic postpneumonectomie la pacienții diabetici, reduce incidența FBP (nivel de încredere 1b). Multiple alte serii din literatură analizate de autori susțin recomandarea de nivel 2 că lipsa plastiei bontului bronșic cu lambou de vecinătate este un factor predictiv independent pentru riscul de FBP. Wright și colab (54) au analizat 256 de pacienți consecutivi cu rezecții pulmonare. Sutura a fost manuală la toți pacienții, iar la 133 de pacienți s-au identificat factori de risc pentru FB, motiv pentru care s-a practicat PBB. Incidența FBB a fost de 3.1%, iar mortalitatea pacienților care au dezvoltat FBB a fost de 25%. Statistic, studiul nu a demonstrat diferențe între lotul cu și fără PBB privind incidența FBB – cu mențiunea că evident cei 133 de pacienți la care s-a practicat plastie au prezentat factori de risc pentru a dezvolta FBB, deci posibil au fost loturi greu comparabile. Autorii opiniază în favoarea efectului protectiv al PBB, mai ales în cazurile de risc. Variabilitatea tehnicilor aplicate cu rezultate bune raportate în literatură arată că încă nu există o tehnică standard pentru sutura bontului bronșic. Sutura bontului bronșic se poate face mecanic sau manual; nu s-au identificat diferențe între aceste două tehnici în ceea ce privește riscul de FBB. Datele din literatură: Hubaut și colab - studiu pe 209 pacienți (59) și Wright și colab. – studiu pe 256 pacienți (54) pledează pentru sutura manuală în surjet. 2.2.3.2. Tehnica chirurgicală de tratament a BB: sutura mecanică vs sutura manuală Panagopoulos și colab (58), analizează 221 de pneumonectomii la care sutura BB s-a făcut mecanic la 192 de pacienți și manual la 29 pacienți. La pneumonectomia dreaptă s-a practicat de rutină plastia bontului bronșic. La pneumonectomia stângă, plastia bontului bronșic a fost practicată selectiv, numai când s-au identificat factori de risc. Incidența FBP a fost foarte redusă: 2.3% (5 pacienți). Acest articol prezintă unele dintre cele mai bune rezultate din literatură și concluzionează că este esențial pentru prevenția FBB să recunoaștem precoce posibilii factori de risc pentru producerea FBP. Studiul prezintă doi factori de risc rezultați în urma unei analize multivariate: infecțiile preoperatorii și pneumonectomia dreaptă. Analiza univariată evidențiază șapte factori de risc pentru FB: transfuzia, infecțiile, pneumonectomia dreaptă, tipul de sutură bronșică, durata spitalizării postoperatorii (poate fi considerate consecință) și ventilația mecanică. Mustafa și colab.(65) au condus o meta-analiză pentru a evidenția diferențele între sutura mecanică și cea manuală privind riscul de producere a FBB. Studiul concluzionează că nu există diferențe semnificative statistice între cele două metode, deși un studiu din cele 8 analizate a demonstrat statistic că sutura manuală este asociată cu o incidență mai mică a FBB. Incidența generală a FBB a fost de cca 4.0% în ambele loturi studiate.

33. ss 33 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator Asamura și colab. (66) au condus un studiu pe 527 pacienți și înregistrează rezultate excelente: 7 FBB, 2 după sutura manuală și 5 după sutura mecanică, cu evoluție fatală la 4 pacienți (mortalitate globala de 0,7%). Concluzionează că nu există diferențe statistice privind incidența FBB între sutura mecanică și cea manuală. Un alt studiu, condus de Sonobe și colab. (41) analizează 547 de pacienți consecutivi cu rezecții pulmonare, fără a evidenția diferențe statistice între cele două metode. Concluzionează că se impun măsuri suplimentare de tratament a bontului bronșic în cazurile cu risc, sugerând ranforsarea bontului bronșic suturat mecanic cu sutura manuală cu sau fără petece de Teflon sau plastia bontului cu țesuturi autoloage. Sîrbu și colab. (57) obține rezultate similare pe un lot de 490 de pacienți din care 64.7% au fost suturați manual și 35.35% suturați mecanic, cu o incidență globală de 4,4%, fără diferențe statistice între cele două loturi. Uçvet și colab. (67) au analizat 625 de pacienți la care au practicat sutura manuală la 32.6% și mecanică la 67.4%. Din cei 421de pacienți suturați mecanic 170 au necesitat ranforsarea bontului cu sutură manuală. Incidența globală a FBB a fost de 3.8%, cu 5% în lotul suturat mecanic și 1.5% în lotul suturat manual, fără a avea semnificație statistică. Mortalitatea legată de FBB a fost de 0.96%. Concluzionează că statistic nu există diferențe privind incidența FBB între cele două metode de sutură și opiniază că metoda de închidere a bontului bronșic trebuie aleasă în funcție de condițiile locale, că sutura manuală este preferabilă în cazurile cu risc crescut și că necesită o curba de învățare și experiență. 2.2.3.3. Conduita comunității chirurgicale față de tratamentul bontului bronșic Di Maio și colab(68) au condus o meta-analiză bazată pe studiile din perioada 1999 – 2012 cu scopul de a afla conduita comunității chirurgicale față de bontul bronșic post rezecțional și factorii de risc pentru FBB. Au fost înregistrați 3879 de pacienți, analizați de 21 de studii, din care unul singur (46) randomizat. În celelalte 20 de serii de cazuri, decizia de a practica plastia bontului bronșic (PBB) a fost bazată pe: a. factori de risc mai mult sau mai puțin general acceptați; b. pe criterii neclare; c. pe decizia intraoperatorie a echipei chirurgicale; d. PBB a fost practicată de principiu. Criteriile pentru decizia de PBB se reflectă în literatura studiată după cum urmează: a. Criterii nespecificate pentru decizia de PBB: 6 studii - Hubaut și colab, Deschamps și colab. (42), Miller și colab. (69), Shiraishi și colab. (70), Darling și colab. (71), Alifano și colab. (47)- nu au putut specifica criteriile care au condus la opțiunea de PBB. b. Criterii neclare pentru decizia de PBB: 4 studii - Klepetko și colab. (62), Gudbjartsson și colab. (72), Alloubi și colab. (73), Lidner și colab. (64), – nu au prezentat o conduită standard în opțiunea pentru PBB.

34. 34 Bogdan Ioan Popovici c. Decizie de PBB în urma analizei factorilor de risc: 5 studii - Alexoiu și colab. (74),Sîrbu și colab. (57) Krasna și colab. (75), Birdas și colab. (56), Doddoli și colab. (76), – indicația de plastie a fost susținută de un protocol de evaluare a riscului de FBB. Această conduită a reprezentat un standard în activitatea personală până în anul 2012, când am renunțat la decizia de PBB pe baza analizei factorilor de risc în favoarea PBB efectuată de rutină. d. Decizie finală luată intraoperator: 2 studii, Algar și colab. (49) și Alan și colab. (77) – în care se iau în considerare factorii de risc preoperatori, dar decizia finală este luată de bilanțul lezional intraoperator. e. Plastia de rutină a bontului bronșic: 3 studii: Kim și colab. (78), Mansour și colab. (39), Panagopoulos și colab. (58). Această metodă reprezintă acum conduita personală în rezecțiile pulmonare majore. Majoritatea studiilor au analizat două loturi, unul la care s-a practicat plastia bontului bronșic prin diferite tehnici chirurgicale pe baza criteriilor enumerate anterior vs lotul fără plastie. Această meta-analiză a evaluat un lot de 1774 pacienți și a înregistrat 112 FBB, reprezentând o incidență de 6,3 %, cu variație în studii între 0 și 33%. Al doilea lot de comparație a numărat 2105 pacienți la care bontul bronșic a rămas doar suturat, mecanic sau manual, fără a fi acoperit de lambouri tisulare. În aceste lot s-au înregistrat 84 de FBP, reprezentând 4%, cu variație în studii între 0 și 17%. Opinia generală în aceste studii a fost că au beneficiat de PBB mai ales pacienții considerați cu risc. Nu s-a putut susține un consens asupra acestor factori de risc, în sensul acceptării unei liste comune cu acești factori și a unei ierarhii a importanței diferiților factori de risc care să permită formularea de protocoale terapeutice sau recomandări. În situația în care lotul cu PBB a grupat pacienți cu risc crescut pentru FBB, cele două loturi au fost – în toate studiile cu excepția unuia randomizat – inegale și compararea lor a indus rezultate în consecință. Astfel, lotul la care s-a practicat PBB (în vederea prevenției FBB) a înregistrat o incidență a FBB de 6.3%, mai mare decât la lotul unde nu s-a practicat prevenția FBB prin PBB, unde incidența fistulei a fost mai mică, de 4.0%. Acesta este motivul pentru care un studiu de mare volum - Deschamps și colab. (42) - (713 rezecții efectuate în 13 ani la Mayo Clinic de o singură echipă chirurgicală) identifică printr-o analiză univariată că PBB este factor de risc independent pentru FBP, rezultat statistic deloc surprinzător în condițiile în care lotul cu PBB a cuprins pacienți cu risc mai mare decât lotul fără plastie. Concluzia finală a metaanalizei lui di Maio și colab(68) este că eficiența PBB în prevenția FBP nu poate fi apreciată prin analiza studiilor existente în literatură, comparând pacienții la care s-a practicat PBB cu cei fără plastie. Opinia celor mai multor studii este de a se practica PBB la pacienții cu risc, deși o conduită clară rămâne controversată(79). O opinie separată este susținută în 3 studii conduse de Kim și colab. (78), Mansour și colab.(39), Panagopoulos și colab. (58)– toate publicate în 2009 – care au

35. ss 35 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator practicat de principiu PBB după pneumonectomia dreaptă, fără a lua în considerare și alți factori de risc și fără a practica PBB la pneumonectomia stângă (cu excepția câtorva cazuri suturate manual la care s-a considerat oportună plastia). Cele trei studii au totalizat 316 pneumonectomii drepte la care s-a practicat de principiu PBB și la care s-au înregistrat 20 de fistule bronșice (6.3%). În lotul fără PBB s-au practicat 356 de pneumonectomii stângi și s-au înregistrat 5 fistule bronșice (1.4%). Aceste studii subliniază importanța pneumonectomiei drepte ca factor de risc pentru FBB. A. Ucveta și colab. (67) analizează factorii de risc pentru FB legați de tehnica de tratament a BB. La 625 de rezecții pulmonare înregistrează global 24 de fistule (3.84%). Analizează un subgrup la care sutura BB s-a făcut manual unde înregistrează o incidență a fistulei de 1.5% (3 din 204) și un subgrup cu sutură mecanică a BB unde incidența fistulei a fost de 5.0% (21 fistule la 421 rezecții). Pacienții cu sutura mecanică au cuprins un sublot de 170 cazuri (din 421) la care s-a considerat oportun că sutura mecanică să fie completată de sutură manuală. În cazurile cu factori de risc precizați și anume: diabet zaharat, chimioterapie neoadjuvantă, pneumonectomie dreaptă - s-a practicat plastia bontului bronșic cu lambouri sau lipici tisular. Studiul nu a găsit diferențe privind incidența fistulei bronșice între loturile la care s-a practicat suplimentar plastia bontului și cele cu sutură fără plastie: 4.7% vs 5.2%. Analizând rezultatele după pneumonectomie, studiul a găsit o incidență globală a FBP de 17.4% dreaptă vs 4.7 stângă. Studiul concluzionează că factorii de risc pentru FBB sunt pneumonectomia dreaptă, comorbiditățile, chimioterapia și sutura mecanică, alăturându-se din punct vedere statistic literaturii care susține superioritatea suturii manuale. După ce analizează avantajelor suturii mecanice versus rezultatele statistice ale acestui studiu care o defavorizează pe cea mecanică față de cea manuală, concluzionează că metoda optimă pentru tratamentul bontului bronșic este individualizată în funcție de statusul local și de factorii de risc ai pacientului. Este evidentă nevoia unor studii comparative randomizate, între pacienți cu și fără PBB, dar aceste protocoale de studiu sunt nefezabile pentru că opinia generală, dar nebazată pe evidențe medicale incontestabile, este că la pacienți cu factori de risc trebuie practicată prevenția FBB prin PBB. În consecință, decizia de a nu efectua PBB la pacienții cu risc doar în scop de cercetare, în vederea obținerii unor loturi randomizate, poate fi discutabilă etic și considerată inoportună dacă nu chiar dăunătoare. 2.2.4. Impactul reziduului tumoral la nivelul bontului bronșic Un alt subiect dezbătut este dacă reziduul tumoral microscopic (R1) sau macroscopic (R2) la nivelul rondelei bronșice post rezecție pulmonară reprezintă un factor de risc pentru fistula bronșică (80). Este general acceptat că reziduul tumoral la nivelul BB (R1/R2) poate influența negativ evoluția prin recidivă locală și regională a

36. 36 Bogdan Ioan Popovici cancerului bronhopulmonar. Similar, datele din literatură sugerează că prezența reziduului tumoral la nivelul suturii bronșice ar putea fi un factor de risc pentru FBB. Pentru a evalua validitatea acestei prezumpții, S. Li și colab. (80) au condus o meta-analiză în 2015 care a înrolat 8 studii observaționale retrospective care au permis concluzii dar nu au convins din punct de vedere a semnificației statistice. Studiile au totalizat 3736 pacienți cu rezecții pulmonare, cu serii între 64 și 1360 pacienți. Global la 3736 pacienți a înregistrat 112 fistule bronșice (3.0%) și un număr de peste 90 cazuri cu R1, R2 la nivelul bontului bronșic. Incidența R1, R2 estimată în literatură este de 4-5 % în toate rezecțiile pulmonare (81). Un studiu realizat de Asamura și colab. (82), valoros prin volumul mare de rezecții, a analizat 1360 pacienți și a permis concluzia semnificativă statistic că reziduul tumoral în bontul bronșic este factor de risc pentru FB. Un alt studiu mare al lui Suzuki și colab (50) efectuat pe 1177 rezecții pulmonare nu a relevat o semnificație statistică a reziduului tumoral în BB ca factor de risc pentru FB, având rezultate contrare studiului precedent. Alte 5 studii înrolate în metaanaliza (41), (83), (59), (52) au confirmat rezultatele statistice ale lui M Suzuki, conform căruia reziduul tumoral microscopic sau macroscopic nu influențează semnificativ statistic FBB. Un singur studiu al lui Sîrbu și colab (57) a relevat o incidență mai mică a FBB la pacienții cu reziduu tumoral la nivelul bontului bronșic pe o serie de 165 pneumonectomii. Perrot și colab(36) au reușit, pe un lot mai mic, de 100 pneumonectomii, să demonstreze statistic că reziduul tumoral în BB este factor de risc pentru FBP. În subgrupa adresată reziduului tumoral postpneumonectomie studiile au totalizat 642 de pneumonectomii cu 41 fistule și 40 de pacienți cu R1, R2. În acest grup, metaanaliza a permis concluzia fundamentată statistic ca reziduul tumoral în BB postpneumonectomie este factor de risc pentru FBB. În subgrupul pacienților cu lobectomie, studiile disponibile nu au permis concluzii valabile statistic, doar sugerând că reziduul tumoral poate fi considerat ca factor de risc pentru FB, dar necesitând clarificări prin studii ulterioare. Această meta-analiză atrage atenția între posibilele diferențe dintre stadializarea T (TNM) a pacienților care au necesitat pneumonectomie soldată nedorit cu rondela bronșică pozitivă (posibil stadializare T mai avansată) comparativ cu stadiile T ale tumorilor care au condus la rondele pozitive postlobectomie. Concluziile valabile în subgrupa pneumonectomiilor nu pot fi extrapolate pentru lobectomii. S. Li și colab aduc în discuție și factorii de impredictibilitate induși de chimioterapia adjuvantă și radioterapie asupra bontului bronșic cu tumora reziduală. Protocoalele terapeutice recomandă chimio-radioterapia în cazul R1, R2 pozitiv (84). Efectul acestui tratament asupra bontului bronșic cu reziduu tumoral este necunoscut, putând duce la sterilizarea acestuia cu diminuarea riscului de FBB sau cum susține K

37. ss 37 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator Shekar (32) chimioterapia pe bonturi R1 sau R2 pozitive poate să fie un factor favorizat pentru producerea FBB. Un alt factor de impredictibilitate pentru relația reziduu tumoral pe bontul bronșic și FBB este posibilul risc adițional presupus de recupla bronșică, extinderea rezecției sau reintervenție, situații caracterizare prin creșterea riscului de FBB. S. Li și colab concluzionează pe baza metaanalizei că reziduul tumoral la nivelul bontului bronșic este factor de risc pentru FBB în cazul pneumonectomiei și nu are relevanță statistică în cazul lobectomiei. 2.3 Concluzii Există multiple studii care analizează factorii de risc pentru fistula bronșică, efectuate în clinici diferite, de operatori diferiți, pe loturi de pacienți diferite care obțin rezultate diferite, uneori contradictorii. Aceste date pot sugera posibilitatea că fiecare lot de pacienți/unități medicale să fie caracterizate de factori specifici de risc, iar aceste studii să nu permită comparații între rezultate. Multe dintre studiile prezentate demonstrează factori de risc cu semnificație statistică dar există o mare variabilitate de opinii față de conceptul de factori de risc pentru FBB. Putem specula cauzele pentru diferențele dintre opiniile autorilor cum ar fi designul diferit al studiilor, condițiile particulare în care își desfășoară activitatea, inomogenitatea loturilor, particularități ale tehnicii chirurgicale. În consecință este probabil ca fiecare autor să aibă dreptate iar factorii de risc pentru FBB cu semnificație statistică incriminați de fiecare studiu să fie valabili – în principal – pentru lotul la care au fost studiați. În consecință, dacă acceptăm acest fapt, devine important să definim factorii de risc specifici pentru FBB ai fiecărui lot de pacienți la care se practică rezecții pulmonare extinse.

39. ss 39 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator 3. Blocul toracic paravertebral chirurgical – impactul asupra reducerii morbi-mortalității postoperatorii. Blocul toracic paravertebral (BTPV) este o tehnică de analgezie regională al cărei scop este plasare de anestezic local în spațiul paravertebral (SPV), producând un bloc unilateral somatic și simpatic. Acest bloc cuprinde multiple dermatoame toracice contigue supra și subjacent locului de injectare a anestezicului (85). 3.1 Considerații generale. Istoric. Dezvoltarea metodei. Această tehnică a fost folosită inițial de Hugo Sellheim în 1905 în chirurgia abdominală (86) și dezvoltată ulterior în primele decenii ale secolului trecut de Kappis (85) la o metodă similară celei folosite astăzi. Ulterior tehnica a fost uitată dar “resuscitată” și dezvoltată în anii ’70 și după. Scăderea popularității BTPV s-a petrecut în paralel cu ascensiunea analgeziei epidurale continue (AEC) care devine “the gold standard” în analgezia regională postoperatorie în chirurgia toracică și abdominală (87,88). Reintroducerea BTPV în practica curentă s-a făcut prin modificarea tehnicii în 1979 (89) implicând plasarea unui cateter în spațiul paravertebral (SPV), care a permis administrarea continuă a analgezicului. Studiile ulterioare (85, 90, 91) au caracterizat metoda ca fiind sigură, eficientă, facilă tehnic și cu o curbă de învățare ușoară și au contribuit la creșterea popularității BTPV. Un reper important în dezvoltarea BTPV, într-o perioadă când AEC era considerată standardul de tratament, este reprezentat de un studiu din 1999 (92) care a reușit să demonstreze că BTPV este superior CEA din punct de vedere al analgeziei pentru pacienții cu toracotomie. Pasul următor a fost reprezentat de un studiu din 2005 (93) care a susținut utilizarea largă a BTPV în analgezia post-toracotomie, iar actual, concluziile formulate pe baza a patru metaanalize (94,95,96,97) și mai multe review-uri (98), (99) favorizează indicația de utilizare a BTPV față de AEC. Protocoalele terapeutice în vigoare (100) recomandă ambele metode, dar există opinii (101) care susțin că BTPV va înlocui AEC. Din punct de vedere fiziopatologic este important de înțeles că cele două spații care sunt ținta cateterelor celor două tehnici diferite de AR, adică spațiul epidural și spațiul paravertebral comunică între ele. Diseminarea soluției plasate în spațiul paravertebral în spațiul epidural se produce în 75% din cazuri, fapt demonstrat convingător de mai multe studii (102,103) ceea ce a făcut pe unii autori (98) să sugereze că cele două tehnici reprezintă mai degrabă un “continuu” decât două tehnici diferite.

40. 40 Bogdan Ioan Popovici 3.2. Importanța BTPV și impactul în practica curentă Durerea post-toracotomie este cea mai severă dintre toate inciziile chirurgicale (104). Analgezia post toracotomie (APT) reprezintă o piatră de încercare pentru îngrijirea postoperatorie (105). O analgezie eficientă va fi urmată în primul rând de confortul pacientului și secundar va împiedică apariția a numeroase complicații asociate cu durerea postoperatorie (106). APT este în numeroase protocoale multimodală, combinând analgesia parenterală (AP) cu o metodă regională de analgezie (AR) (107,108). Dacă s-ar opta numai pentru una dintre metodele de APT se obțin rezultate inferioare. De exemplu, un studiu (109) care a urmărit rezultatele administrării de morfină postoperator ca agent analgezic principal, fără a asocia AR, a demonstrat că durerea măsurată cu scala vizuală analogă de durere (VAS) a fost apreciată la valori între 5 și 10 de 25% dintre pacienți, sugerând un control suboptimal al durerii. În consecință, practica noastră curentă în APT, sprijinită pe o evaluare sistematică a literaturii din domeniu publicată până în anul 2018, presupune combinarea analgeziei parenterale cu cea regională. Tehnicile de analgezie regională luate în considerare în studiul nostru sunt analgezia epidurală continuă și blocul toracic paravertebral. Aceste două tehnici de analgezie regională fac parte din practica curentă. Un studiu care a evaluat activitatea centrelor care practică chirurgie toracică din Marea Britanie (110) arată că 90% dintre acestea folosesc o tehnică de analgezie regională în APT, iar în Franța 75% dintre aceste centre folosesc postoperator fie BTPV sau AEC (111). În ceea ce privește opțiunea pentru una dintre aceste două tehnici de AR, studiile arată o preferință pentru BTPV de 30-40% (vs. AEC) mergând până la 50 % în cazul CTVA în centrele din Marea Britanie (110) și un raport de 1:5 (BTPV vs CEA) în centrele din Franța (111). 3.3. Descrierea spațiului paravertebral – bazele anatomo fiziologice ale BTPVC SPV reprezintă un spațiu virtual, mărginit anterior de pleura parietală și posterior de ligamentul costotransvers, situat lateral de corpii vertebrali și găurile de conjugare cu conținutul lor (89,112). Acest spațiu comunică lateral cu spațiul intercostal extrapleural și medial cu spațiul epidural (91). Prin intermediul spațiului epidural și prin traiect prevertebral SPV ipsilateral poate comunica cu SPV contralateral (113). Foarte important, SPV comunică cranial și caudal cu spațiile vecine (89,112). Cunoașterea acestor rapoarte anatomice și a conținutului SPV permite înțelegerea consecințelor injectării continue de agent anestezic la acest nivel. SPV conține ambele ramuri ale nervului spinal, nervul intercostal, lanțul simpatico cervical și ramurile comunicante ale simpaticului (89). Substanța anestezică injectată în SPV va furniza un bloc toracic somatic și simpatic, predominant unilateral, eficient (114).

41. ss 41 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator 3.4. Tehnica BTPV Tehnica utilizată de anesteziști a presupus inițial administrarea în doze unice a agentului anestezic în SPV și ulterior administrarea continuă prin plasarea unui cateter în SPV de către Kappis în 1919 (89,115). Ulterior tehnica de plasare a cateterului a fost ameliorată prin utilizarea unui stimulator de nerv (116) și ulterior ghidată ultrasonografic (98). O altă variantă tehnică este plasarea cateterului în timpul intervenției prin toracotomie sau toracoscopie, subpleural la nivelul SPV sub control vizual de către operator. Tehnica este regăsită în literatură sub multiple denumiri, dar noi am numit-o bloc toracic paravertebral chirurgical (BTPV C). Această tehnică este descrisă în literatura cercetată de opt studii : Sabanathan et al. în1988 (117), Berrisford and Sabanathan în 1990 (118), Pertunnen et al. în 1995 (119), Kaiser et al. în 1998 (120), Richardson et al. în 1999 (92), Bimston et al. în 1999 (121), Luketich et al. în 2005 (122), Gulbahar et al. în 2010 (123). Paucitatea studiilor care raportează rezultatele AR prin BTPV C este de înțeles într-o epocă în care AR era dominată de AEC. Abordul prin toracotomie laterală presupune o incizie-dilacerare de-a lungul fibrelor a musculaturii parietale toracice, cu excepția mușchilor intercostali secționați la marginea superioară a coastei și incizia pleurei parietale. Incizia pleurei parietale se termină la cca 10-15 cm înainte de corpii vertebrali. În aceste condiții, paravertebral rămâne o fâșie de pleură parietală intactă, separată de peretele toracic prin țesut celular lax. Această arie cu pleura parietală indemnă ar permite constituirea la nivelul ei a unei pungi extrapleurale care se continuă cu SPV. Această pungă are o singură lipsă de etanșeitate, la cca 10-15 cm de corpii vertebrali, la nivelul inciziei pleurei parietale din cadrul toracotomiei. Cheia reușitei acestei manopere este obținerea unei pungi extrapleurale fără sau cu cât mai puține breșe care să ducă la extravazări ale anestezicului. Prezența acestei unice deschideri pleurale dispusă în partea superioară a pungii – pacientul fiind considerat în decubit dorsal– nu are consecințe majore pentru pierderea anestezicului din SPV. Disecția acestei pungi extrapleurale se practică la finalul intervenției, după etapele de hemostază, aerostază, toaletă, drenaj și bilanțul compreselor, de preferat cu plămânul colabat. Disecția este instrumentală și are ca scop crearea unui tunel extrapleural cât mai îngust (dar să permită trecerea disectoarelor și a cateterului), inițial cu traiect în lungul spațiului intercostal, dinspre polul posterior al toracotomiei spre găurile de conjugare; ulterior tunelul se continuă 2-3 spații intercostale supra și subjacent toracotomiei. Dacă disecția se menține în planul țesutului lax subpleural, hemoragia este minimală sau autolimitată; în mod excepțional, se pot produce leziuni vasculare cu hemoragie mai importantă, care inițial vor fi abordate prin tamponament, cu continuarea tehnicii. În cazuri rare hemoragia locală necesită controlul direct al vaselor lezate, situație în care suntem forțați să renunțăm la metodă și să controlăm vasul lezat după expunerea lui prin îndepărtarea pleurei parietale. Odată spațiul pleural creat și hemostaza la acest nivel obținută,

42. 42 Bogdan Ioan Popovici urmează timpul de inserție a cateterului, o tehnică extrem de facilă prin metoda Seldinger percutan. Timpul cel mai dificil al tehnicii este reprezentat de această disecție extrapleurală, principala îngrijorare fiind posibilitatea de lezare a pleurei parietale în timpul disecției, eveniment care va compromite etanșeitatea pungii pleurale și va permite extravazarea lichidului anestezic din SPV. În prezența unor leziuni pleurale minore, care permit remanența declivă a anestezicului în SPV, se optează pentru continuarea metodei și inserția cateterului, în speranța că parenchimul pulmonar restant, prin reexpansionare va “sigila’’ mica breșă pleurală. În cazurile în care se presupune că leziunea din pleura parietală nu va permite menținerea adecvată a lichidului anestezic în SPV și în consecință vom realiza mai degrabă o analgezie intrapleurală, se optează pentru anularea BTPV C. De notat că pleura parietală nepatologică este foarte subțire, grosimea pleurei parietale fiind cuprinsă între 40 și 80µ. Cateterul inserat pentru analgezie este un cateter venos central cu un lumen cu lungime cât mai mare posibilă. Se inseră percutan prin spațiul intercostal în care s-a practicat toracotomia, la cca 2-3 cm anterior de marginea scapulei, prin tehnica Seldinger. Alegerea locului de inserție cutanată a cateterului în spațiul interscapulo- vertebral ar avantaja traiectul cateterului direct în punga pleurală, dar se consideră că disconfortul produs pacientului (prin decubit dorsal pe cateter) și dificultățile de management și monitorizare a cateterului defavorizează această topografie. După ce caterul traversează facil peretele toracic acesta se introduce în canalul disecat anterior, inițial urmărind traiectul spațiului intercostal, ulterior urmând un traiectul cranial. Se injectează cca 20-40 ml anestezic în această pungă și se urmărește disiparea anestezicului și etanșeitatea pungii. În cazuri selectate, se poate extinde disecția pungii extrapleurale prin injectarea de anestezic sub presiune. Fixarea la perete a cateterului și conectarea cu un sistem de administrare continuă a analgezicului încheie tehnica de inserție a BTPV C. Durata tehnicii este cuprinsă între 2 și 4 minute în funcție de dificultatea disecției planului extrapleural. Contraindicațiile BTPV C sunt reprezentate de patologiile tumorale, supurative sau cicatriciale care afectează SPV și pleura parietală adiacentă. Patologia malignă este reprezentată de tumorile pulmonare sau parietale cu extensie în SPV, metastazele pleurale, mezoteliomul. Patologia supurativă cuprinde empiemele pleurale, parietita regională, discitele și abcesele paravertebrale. Patologia sechelar-cicatricială este reprezentată de fibrotoracele postinfecțios sau postradioterapie care poate împiedica disecția extrapleurală în vederea abordării SPV. Complicațiile BTPV se împart în cele legate de tehnica de inserție a cateterului și cele corelate cu administrarea anestezicului. Primele sunt minore și extrem de rare, fiind reprezentate de mici hemoragii în planul de clivaj extrapleural și de posibilitatea de malfuncție a caterului (dificultăți de injectare continuă cu seringa automată) din cauza cudării acestuia la nivel parietal. Complicațiile legate de injectare anestezicului sunt cele generale, comune cu AEC: retenție urinară, prurit, hipotensiune ortostatică, greață și vărsături, ușoara alterare a senzoriului; cele specifice BTPV C sunt sindromul

43. ss 43 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator Claude Bernard Horner, datorită ascensionării substanței anestezice până la nivelul ganglionului stelat. Simptomele sunt tranzitorii la repoziționarea pacientului în clinostatism și reducerea ratei de administrare a anestezicului. De remarcat că, complicațiile BTPV sunt semnificativ mai puține decât cele ale AEC, BTPV C având cel mai favorabil profil de siguranță. În cazul BTPV C, datorită inserției la vedere a cateterului, complicațiile enumerare anterior sunt excepțional de rare. 3.5. Comparații BTPV C vs. AEC. Rezultate Prezența a mai multe opțiuni tehnice de AR pentru completarea AP demonstrează că nici una dintre ele nu întrunește preferința majorității echipelor anestezico-chirurgicale. Supremația pentru calificativul de “gold standard” în AR post- toracotomie este disputată de două tehnici: AEC și BTPV. După o perioadă în care literatura și practica au considerat AEC drept prima opțiune, în ultima vreme s-au adunat suficiente dovezi, bazate pe metaanalize care vor fi prezentate ulterior, care susțin supremația efectului analgezic al BTPV, sau măcar echivalența cu AEC, dar categoric sunt de acord asupra faptului că BTPV C are un profil de risc mult mai favorabil pacientului decât AEC. Analiza acestor tehnici se face din prisma a trei categorii de parametrii: rezultate postoperatorii imediate (“primary outcomes”), rezultate la distanță postoperator (‘’secondary outcomes”) și complicațiile metodei. Rezultatele imediate postoperator sunt eficiența analgeziei, evaluate subiectiv de pacient prin amploarea durerii pe baza VAS, în repaus și în condiții de provocare cum ar fi mobilizare, fizioterapie respiratorie, inspir profund, tuse și strănut. Pentru durerea în condiții de mobilizare, tuse, inspir profund și fizioterapie respiratorie se poate lua în calcul și opinia subiectivă a unui observator extern care evaluează complianța pacientului în aceste condiții. Rezultatele secundare sunt legate de frecvența complicațiilor postoperatorii care pot fi corelate fiziopatologic cu un control variabil al durerii post toracotomie, reprezentând o evaluare globală, mai eficientă a rezultatelor tehnicii analgezice. Davies și colab. 2006 (94) realizează o primă metaanaliză, frecvent citată ulterior, în care analizează diferențele dintre BTPV și CEA. Concluzionează că cele două metode sunt echivalente analgetic prin prisma evaluării durerii la 4, 8, 24, 48 de ore, a consumului de opioizi și a necesarului de suplimentar analgetic. Funcția respiratorie și durata spitalizării au fost similare la cele două grupuri de pacienți. Pacienții cu BTPV au înregistrat semnificativ mai puține complicații respiratorii, mai rar greață și vărsături, hipotensiune, retenție urinară și rata de eșec tehnic mai mică. Studiul concluzionează că cele două metode sunt similar analgetic, dar BTPV are un profil de risc mai favorabil. Baidya și colab. 2013 (95) realizează un studiu a literaturii disponibile și o metaanaliză cu scopul de a compara rezultatele BTPV și AEC. Au fost analizate: controlul durerii în repaus și în activitate la 4, 8, 24 și 48 de ore. Concluziile metaanalizei sunt: eficiența analgezică a celor două metode este similară, consumul de

44. 44 Bogdan Ioan Popovici opioide a fost similar în cele două grupuri. Un singur parametru, analgezia la 48 de ore, a fost semnificativ mai bun la grupul cu BTPV. Nu au existat diferențe de eficiență analgezică dacă cateterul a fost plasat percutan (BTPV) sau sub control vizual (BTPV C). Au fost analizate 5 studii cu cateter percutan și 7 studii cu cateter plasat chirurgical. Grupul cu BTPV a prezentat semnificativ mai puține cazuri cu hipotensiune, necesar de coloid sau medicație vasopresoare și semnificativ mai puține cazuri de retenție urinară acută. Restul complicațiilor cunoscute ale metodelor de AR au fost similare în cele două grupuri și nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește necesarul suplimentar de opioizi. Studiul concluzionează că PTPB este o metodă cu eficiență analgetică similară (dacă nu chiar superioară CEA) și cu un profil de siguranță categoric mai bun. Ding și colab 2014, (96) reiau metaanaliza cu aceleași obiective și obțin următoarele rezultate: analgezie comparabilă la 4, 8, 24, 48 de ore între pacienții cu BTPV și AEC cu necesar suplimentar de opioide similar. În grupul pacienților cu BTPV se obține o frecvență semnificativ mai scăzută a retenției urinare, greață și vărsături, hipotensiune și eșec tehnic. Complicațiile pulmonare și restul parametrilor analizați nu au înregistrat diferențe semnificative. Scarfe și colab. (97) concluzionează pe baza reevaluării literaturii într-o metaanaliză recentă din 2016 că BTPV este asociat cu o frecvență mai mică a hipotensiunii, a retenției urinare, greață și vărsături și prurit. Studiul nu permite concluzii comparative în ceea ce privește eficiența analgezică a celor două metode din cauza lipsei de uniformitate dintre tipurile de studii analizate. Concluzionând pe baza metaanalizelor disponibile, se poate susține că eficiența analgezică a BTPV este similară cu cea a AEC, dar profilul de risc al BTPV este categoric mai favorabil. Protocoalele actuale de analgezie postoperatorie susțin importanța combinării analgeziei parenterale cu o metodă de analgezie regională, fără a favoriza nici una dintre cele două tehnici consacrate, dar dovezile din literatură încep să favorizeze utilizarea BTPV. Deși există puține comparații în literatură între cele două variante de inserție a cateterului, percutană vs chirurgicală la vedere, profilul de siguranță avantajează categoric BTPV C.

45. ss 45 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator CONTRIBUŢIA PERSONALĂ

47. ss 47 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator 1. Ipoteze de lucru și obiective Cercetarea actuală se bazează pe experiența personală acumulată în intervalul 2008 – 2015 în urma practicării unui număr important de rezecții pulmonare majore. Majoritatea intervențiilor, peste 80% au fost lobectomii pulmonare efectuate în principal pentru cura cancerului bronho-pulmonar, dar și pentru patologie infecțioasă sau benignă. Studiul actual este retrospectiv, efectuat pe o bază de date acumulate prospectiv din foile de observații ale pacienților și din controalele postoperatorii. Numărul de pacienți introdusi în studiu a fost de 298. Am exclus din studiu 34 de pacienți din motivul consemnării incomplete a datelor medicale în foiile de observație. Ca urmare, au rămas în studiu 264 pacienți consecutivi la care s-a practicat lobectomie, bilobectomie și pneumonectomie în intervalul menționat. Baza de date s-a dorit exhaustivă și a cuprins toate datele disponibile în foile de observație, acoperind cât mai mulți parametri cu putință. Baza de date a cuprins informații de identificare și demografice, diagnosticul și indicația chirurgicală, bilanțul lezional intraoperator și intervenția efectuată. Accentul a fost pus pe statusul funcțional în special cardio-respirator și morbidități - reprezentând variabilele preoperatorii și pe complicațiile survenite după rezecție și mortalitatea la 30 de zile – pentru variabilele postoperatorii. Din baza de date, în această etapă de cercetare, accentul s-a pus pe intervențiile de lobectomie și bilobectomie, fiind cunoscut faptul că intervențiile de pneumonectomie prezintă un status diferit față de lobectomie din punct de vedere al morbi-mortalității. O limitare a acestei baze de date, în pofida dimensiunilor și complexitățiiei ei, este reprezentatăde lipsa unor parametri importanți care au fost înregistrați doar la o parte dintre pacienți și care în final au fost eliminați din studiu (date incomplete), cum ar fi de exemplu hipoproteinemia și hipoalbuminemia, ppoFEV1, indexul de masă corporală sau consumul de corticosteroizi. Probabil că analiza acestor date ar fi furnizat concluzii suplimentare utile care să completeze concluziile obținute. Prelucrarea statistică a acestei baze s-a făcut cu programul SPSS 2.0. În anul 2012 am efectuat primul studiu pe baza datelor acumulate în primii 4 ani. Scopul acestui studiu a fost evaluarea globală a morbi-mortalității după rezecțiile pulmonare majore. A fost un studiu descriptiv care a oferit o imagine asupra rezultatelor postoperatorii. Cel mai important rol al acestor rezultate parțiale a fost constituirea lor într-un reper pentru încercările de îmbunătățire a rezultatelor postoperatorii. Ca urmare am decis să implementăm două modificări ale protocolului terapeutic pentru a diminua morbi-mortalitatea. Prima a fost legată de atitudinea față de

48. 48 Bogdan Ioan Popovici tratamentul bontului bronșic, care până în 2012 presupunea practicarea plastiei bontului bronșic numai la pacienții cu factori de risc. În consecință, am practicat ulterior plastia de rutina a bontului bronșic la toți pacienții, indiferent de prezența sau absența factorilor de risc. De menționat că ambele conduite sunt acceptate de comunitatea medicală, fără a se preciza un standard de practică general acceptat. A doua modificare a vizat ameliorarea controlului durerii posttoracotomie prin introducerea în practica de rutină a blocului toracic paravertebral chirurgical. Prezumpția clinică a fost că un control mai bun al durerii va diminua frecvența complicațiilor postoperatorii. Pentru ambele modificări, rezultatele au fost spectaculoase. În aceste ipoteze de lucru, cercetarea s-a axat pe trei obiective principale și patru obiective secundare. Obiectivele principale au fost identificarea factorilor de risc predictivi pentru mortalitatea în lobectomii, identificarea factorilor predictivi pentru riscul de apariție a fistulei bronșice și evaluarea impactului utilizării blocului toracic paravertebral asupra morbi-mortalității postoperatorii. Obiectivele secundare au fost evaluarea caracteristicilor pacienților operați și detalierea morbi-mortalității postoperatorie, evaluarea impactului plastiei de bont bronșic asupra frecventei de apariție a fistulei bronșice și nu în ultimul rând susținerea utilizării blocului toracic paravertebral ca standard terapeutic în analgezia posttoracotomie.

49. ss 49 Elaborarea unui model predictiv al morbidității și mortalității în rezecțiile pulmonare majore. Strategii de reducre a riscului preoperator 2. Studiul 1 - Factori de risc asociați cu mortalitatea în lobectomii - studiu mono- instituțional 2.1. Introducere Rezecțiile pulmonare radicale reprezintă opțiunea cea mai eficientă în cura cancerului pulmonar (1-3) și a altor patologii chirurgicale benigne. În cadrul rezecțiilor pulmonare radicale, lobectomia este cea mai frecvent întâlnită. Aceste intervenții au adesea consecințe severe cardio-hemodinamice și respiratorii și frecvent sunt practicate la pacienți fragili cu multiple disfuncționalități și comorbidități (2). În ultimele patru decade au fost efectuate multiple studii care analizează caracteristicile pacienților care presupun un risc crescut pentru mortalitatea post rezecție pulmonară (5-8). Aceste studii sunt “single-institutions study”, cu volume de sute de intervenții, reflectă caracteristicile pacienților și ale instituției respective, iar rezultatele sunt greu extrapolabile pentru alte instituții (124). Deoarece studiile definesc seturi de factori de risc specifici lotului analizat, nu pot fi comparate - în scopul evaluării performanței actului chirurgical - cu rezultatele altor instituții (10,11). Înrolarea studiilor mono-instuționale în largi baze de date naționale sau multi- naționale ar putea fi utilă în crearea unui standard, față de care să se facă raportarea performanțelor chirurgicale ale fiecărei instituții (126). Acest standard, cu mare valoare statistică, ar putea să nu reflecte în mod corect experiența unei singure instituții (127). În aceste condiții ar putea fi utilă efectuarea unor studii care să evalueze activitatea proprie, în paralel cu înrolarea datelor proprii în baze largi multi-instituționale. 2.2. Ipoteza de lucru Acest studiu pleacă de la premisa că factorii de risc pentru mortalitate în lobectomiile pulmonare, identificați de studiile multi-instituționale (2,6,126) ar putea să fie insuficienți pentru evaluarea corectă a mortalității în clinica noastră. Ar putea exista factori de risc specifici, corelați cu particularitățile pacienților și ale instituției. Un model de predicție a riscului care să înglobeze și acești factori, ar putea fi util la evaluarea mai corectă a riscului chirurgical.

Teza de doctorat bogdan popovici 2020

Teza de doctorat bogdan popovici 2020

Teza de doctorat bogdan popovici 2020

Recommandé

Contenu connexe

Similaire à Teza de doctorat bogdan popovici 2020

Similaire à Teza de doctorat bogdan popovici 2020(16)

Plus de PopescuAnca8

Plus de PopescuAnca8(20)

Teza de doctorat bogdan popovici 2020