Teza dr am

1. Ion-Radu Badea Digitally signed by Ion- Radu Badea Date: 2019.03.11 10:40:04 +02'00'

2. 2 Munteanu Alexandru

3. 3 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice

5. 5 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice Chirurgul este un specialist complex; alături de tehnicile chirurgicale, trebuie să cunoască organismul uman până la nivelul celor mai intime procese metabolice. A.M.

7. 7 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice LISTA DE PUBLICAŢII Articole publicate in extenso ca rezultat al cercetării doctorale 1. Munteanu A, Munteanu D, Țigan Ș, Bartoș A, Iancu C. How do Surgical Stress and Low Perioperative Serum Protein and Albumin Impact upon Short Term Morbidity and Mortality in Gastric Cancer Surgery?. Clujul Medical. 2017 -; 90(1): 71-85. (Studiu cuprins în capitolul III). (CNCSIS code: 253, B+) 2. Munteanu A, Munteanu D, Iancu M, Lupan I, Samașcă G, Aldea C, Mocan T, Iancu C. Assessing immunological surgical stress markers in patients undergoing digestive surgery for pancreatic, hepatic and gastric tumors. JBUON 2018; 23(6): (studiu cuprins în capitolul II). (Factor impact 2017 ISI 1.766)

9. 9 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice CUPRINS INTRODUCERE 13 STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII 1. Reacția la stressul chirurgical 17 1.1. Răspunsul endocrin la intervenția chirurgicală 17 1.1.1. Sechelele metabolice ale răspunsului endocrin 17 1.2. Activarea răspunsului de stress 18 1.2.1. Citokinele 18 1.3. Interacțiunea sistem imun-sistem neuroendocrin 19 1.3.1. Rolul citokinelor mai frecvent utilizate ca markeri ai stressului chirurgical 19 1.4. Intervențiile chirurgicale minim invazive 20 1.5. Stressul și evoluția postoperatorie 21 2. Stressul chirurgical în chirurgia pancreatică 23 3. Rolul interleukinei-8 serice în rezecțiile hepatice 25 4. Rolul citokinelor în evaluarea stressului chirurgical în chirurgia gastrică 29 4.1. Stressul chirurgical și caracterul invaziv al intervenției 29 4.2. Stressul chirurgical și amploarea intervenției chirurgicale 29 5. Complicațiile chirurgiei gastrointestinale majore 33 6. Hipoalbuminemia și hipoproteinemia postoperatorie, cauze și efecte 35 CONTRIBUŢIA PERSONALĂ 1. Ipoteza de lucru/obiective 39 2. Studiul 1: Evaluarea markerilor imunologici de stress chirurgical la pacienții supuși intervențiilor chirurgicale pentru cancere pancreatice, hepatice și gastrice 41 2.1. Introducere 41 2.2. Ipoteza de lucru/obiective 42 2.3. Material şi metodă 42

10. 10 Munteanu Alexandru 2.4. Rezultate 43 2.5. Discuţii 51 2.6. Concluzii 53 3. Studiul 2: Impactul stressului chirurgical și al albuminelor și proteinelor totale serice cu valori scăzute perioperator asupra morbidității și mortalității în chirurgia cancerului gastric 55 3.1. Introducere 55 3.2. Ipoteza de lucru/obiective 56 3.3. Material şi metodă 56 3.4. Rezultate 57 3.5. Discuţii 73 3.6. Concluzii 73 4. Studiul 3: Impactul stressului chirurgical și al albuminelor și proteinelor totale serice cu valori scăzute perioperator asupra morbidității și mortalității în chirurgia cancerului pancreatic 75 4.1. Introducere 75 4.2. Ipoteza de lucru/obiective 76 4.3. Material şi metodă 76 4.4. Rezultate 77 4.5. Discuţii 92 4.6. Concluzii (eventual) 93 5. Concluzii generale 95 6. Originalitatea şi contribuţiile inovative ale tezei 97 REFERINŢE 99

11. 11 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice ABREVIERI UTILIZATE IN TEXT ACTH Hormon adenocorticotrop Alb0 Albuminemia în preziua intervenției Alb1 Albuminemia în prima zi postoperator ARDS Sindromul de detresă respiratorie de tip adult CI Confidence interval CRP Proteina C-reactivă DPC Duodenopancreatectomia cefalică DPT Duodenopancreatectomia totală ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay E-PASS Estimation of Physical Ability and Surgical Stress Fig Figura IL-1 Interleukina 1 IL-10 Interleukina 10 IL-6 Interleukina 6 IL-8 Interleukina 8 LADG Gastrectomie distală asistată laparoscopic MW Testul Mann-Whitney ND Nedeterminat NF-κB Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells ODG Gastrectomie distală pe cale deschisă OP Operație/operația OR Odds ratio PMNE Elastaza leucocitară PT0 Proteine totale în preziua intervenției PT1 Proteine totale în prima zi postoperator Q1-3 Interval intercuartilic T Testul Student t TNFRs Receptorii factorului de necroză tumorală TNF-α Factorul de necroză tumorală alfa ZPO Zi postoperatorie

13. 13 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice INTRODUCERE Chirurgia își are rădăcinile în îngrijirea pacienților care se confruntă cu vătămări sau infecții. În ultimul deceniu, s-a publicat un volum imens de date ce descriu un spectru larg de afecțiuni ce pot rezulta din traumă sau infecție, începând cu reacțiile minore, locale la intervenția chirurgicală și până la un răspuns sistemic la stress, apoi răspuns inflamator sistemic și, în final, insuficiența multiplă de organ. Aceste informații au furnizat baza multor noi concepte și tehnici, devenite uzuale astăzi în practica moderna a chirurgiei. Cunoașterea temeinică a mecanismelor patogene ce rezultă din traumă și infecție este indispensabilă oricărui chirurg. Înțelegerea acestui fapt, reprezintă modalitatea transformării cunoștințelor dobândite din cercetare în tratamente chirurgicale inovatoare. (1) Răspunsul gazdei la agresiune, fie ea chirurgicală, traumatică sau infecțioasă, este caracterizat prin diverse modificări endocrine, metabolice și imunologice. Dacă agresiunea stressoare este minimă sau de scurtă durată, vindecarea plăgii și restabilirea homeostaziei metabolice și imune, vor fi rapide. Agresiunile mai importante generează o alterare suplimentară a proceselor de reglare ale organismului, care, în absența unei intervenții adecvate, împiedică frecvent restabilirea completă a funcției celulelor și organelor sau determină chiar decesul. Spectrul disfuncțiilor celulare metabolice și imunologice induse de agresuine sugerează un mecanism complex de identificare și cuantificare inițială a evenimentului agresor. Răspunsul inițial este inevitabil inflamator, conducând la activarea mecanismelor celulare ce au scopul de a restabili sau menține funcțiile tisulare, în același timp promovând distrugerea sau repararea celulelor disfunctionale. Aceste procese dinamice implică existența proceselor antiinflamatorii sau contrareglatorii, care favorizează restabilirea homeostaziei. Conceptul de raspuns imun la agresiune trebuie sa explice dinamica reunită a alterărilor neuroandocrine, imunologice și metabolice, specifice pacientului supus agresiunii. (2) Răspunsul imun la agresiune este specific fiecărui individ. Cu toate acestea, se pot stabili factori care influențează reacția unui organism la trauma, fie aceasta chirurgicală sau de altă natură. Factori majori sunt vârsta, importanța agresiunii, natura și complexitatea acesteia, durata acesteia (ex. amploarea și durata unei intervenții chirurgicale), patologia asociată, etc. Acest studiu se adresează răspunsului imun la agresiune, cuantificării reacției unui organism, în cazul de față la diverse intervenții chirurgicale majore și încercarea de a

14. 14 Munteanu Alexandru stabili o legatură între amploarea stressului (post)chirurgical și evoluția imediată a pacientului supus intervenției.

15. 15 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice

17. 17 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice 1. Reacția la stressul chirurgical Reacția sau răspunsul la stress însumează modificările metabolice și hormonale apărute ca urmare a leziunii sau traumei. Aceasta este o parte a reacției sistemice la agresiune, care cuprinde o arie largă de entități dinamice endocrine, imunologice și hematologice. Răspunsurile la intervenția chirurgicală au captivat interesul oamenilor de stiință pentru mulți ani. Urmând lucrările tipmurii pe tema răspunsului tip stress la agresiunile accidentale, atenția s-a orientat spre trauma chirurgicală și s-au precizat reacții la majoritatea tipurilor de intervenții chirurgicale. Deși se pare ca stressul post agresiune s-a dezvoltat pentru a permite animalelor rănite sa supraviețuiască prin metabolizarea propriilor combustibili stocați ca rezervă ai organismului, s-a adus în discuție faptul că acest răspuns nu este necesar în practica actuală a chirurgiei. S-au depus eforturi asidue în acest sens, spre inhibarea răspunsului de stress chirurgical și de a evalua rezultatele obținute. 1.1. Răspunsul endocrin la intervenția chirurgicală Răspunsul la agresiune se caracterizează prin creșterea secreției de hormoni hipofizari și activarea sistemului nervos vegetativ simpatic. Modificările secreției hipofizare au efecte secundare asupra secreției endocrine a organelor țintă. De exemplu, eliberarea de corticotropină din hipofiză stimulează secreția de cortizon din corticosuprarenală. Arginin-vasopresina se secretă din hipofiza posterioară și are efecte asupra rinichiului. În pancreas, se eliberează glucagon, iar secreția de insulină scade. Efectul metabolic general al modificărilor hormonale, este creșterea catabolismului, mobilizând substanțe pentru a furniza surse de energie, și un mecanism ce reține sărui și apa spre a menține volemia și homeostazia cardiovasculară. (3) 1.1.1. Sechelele metabolice ale răspunsului endocrin Efectul net al răspunsului endocrin la agresiunea chirurgicală este creșterea secreției de hormoni catabolizanți. Astfel se mobilizează rezervele de nutrienți din catabolismul glucidic, lipidic și proteic. În termeni evoluționiști, se pare că răspunsul la agresiune s-a dezvoltat ca mecanism de supraviețuire, ce permitea animalelor traumatizate să reziste până la vindecarea leziunilor. Prin întrebuințarea comustibililor de rezervă ai organismului și prin retenția hidroelectrolitică, animalul avea șansa de a supraviețui fără hrană până în momentul finalizării proceselor de vindecare. În practica actuală, chirurgicală și anestezică, necesitatea răspunsului la agresiune este discutabilă. (3)

18. 18 Munteanu Alexandru 1.2. Activarea răspunsului de stress Răspunsul endocrin este activat prin impulsuri neuronale de la nivelul zonei agresate. Acestea sunt conduse de-a lungul rădăcinilor nervoase senzitive, prin cornul posterior al măduvei spinării, cranial de-a lungul maduvei spinării, spre bulbul spinal pentru a activa hipotalamusul. 1.2.1. Citokinele Citokinele sunt un grup de proteine de masă moleulară redusă, ce include interleukinele și interferonii. Acestea sunt produse de leucocitele activate, fibroblaști si celule endoteliale ca răspuns precoce la lezarea tisulară și au un rol major ca mediatori imunitari și inflamatori. Citokinele acționează la nivelul receptorilor de suprafață de la nivelul multor celule țintă, iar efectele lor produse la final prin influențarea procesului de sinteză proteică din interiorul celulelor. Detaliile asupra rețelei și activării citokinelor în răspunsul la trauma chirurgicală au fost trecute recent în revistă. Citokinele au un rol major în răspunsul inflamator la trauma chirurgicală. Acestea au atât efectul local de a media si menține răspunsul inflamator la lezarea tisulară, cât și inițiază unele modificări sistemice care au loc. Dupa intervenția chirurgicală majoră, principalele interleukine eliberate sunt interleukina-1 (IL-1), factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) și interleukna-6 (IL-6). Reacția inițială este eliberarea de IL-1 și TNF-α din macrofagele și monocitele activate din țesuturile lezate. Aceasta stimulează producerea și eliberarea mai multor citokine, in principal IL-6, principala citokină responsabilă de inducerea modificărilor la nivel sistemic, modificări ce poartă numele de răspuns de fază acută. Interleukina-6 este o proteină de 26 kDa. Concentrațiile serice ale acestei citokine sunt scăzute în mod normal și pot fi nedetectabile. În 30-60 de minute de la debutul intervenției chirurgicale, concentrația serică de IL-6 crește, iar modificarea de concentrație devine semnificativă dupa 2-4 ore. Producția de citokine reflectă gradul de traumă tisulară, astfel încât, eliberarea de citokine este mai mică în cazul intervențiilor minore, de exemplu, intervențiile laparoscopice. Cele mai importante creșteri ale IL-6 se produc în urma intervențiilor chirurgicale majore, de exemplu, artroplastiile, intervențiile cardiovasculare majore și chirurgia colorectală. După aceste operații, concentrația serică a citokinelor devine maximală la 24 ore și rămâne ridicată timp de 48-72 ore în postoperator. În urma lezării tisulare, apar o serie de modificări stimulate de citokine, în principal de IL-6. Acest fenomen poartă numele de "răspuns de fază acută"; una din caracteristicile sale fiind sinteza hepatică a proteinelor de fază acută. Aceste proteine acționează ca mediatori proinflamatori, antiproteaze, recuperatori și în repararea tisulară. Acestea includ proteina C reactivă (CRP), fibrinogenul, α2-macroglobulina și alte anti-proteaze. Creșterea de CRP serica urmează modificările in concentrația IL-6. Sinteza hepatică a altor proteine, ca de exemplu albumina și transferina, scad în timpul răspunsului de fază acută. Scad concentrațiile cationilor circulanți ca zincul și fierul, în parte, ca și consecință a modificărilor sintezei de proteine transportor.

19. 19 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice 1.3.Interacțiunea sistem imun-sistem neuroendocrin Citokinele IL-1 si IL-6 pot stimula secreția de ACTH în celule hipofizare izolate in vitro. La pacienții aflați în postoperator, citokinele pot amplifica secreția hipofizară de ACTH si astfel pot crește eliberarea de cortizon. Există un sistem de feed-back negativ, astfel încât glucocorticoizii inhibă sinteza citokinelor. Răspunsul cortizonic la intervenția chirurgicală este suficient pentru a scădea concentrația serică de IL-6. 1.3.1. Rolul citokinelor mai frecvent utilizate ca markeri ai stressului chirurgical Factorul de necroză tumorală (TNF) este o citokină ce se mobilizează rapid ca răspuns la factorii stressori, ca agresiunea sau infecția și este un mediator puternic al răspunsului inflamator subiecent. TNF este sintetizat în principal de macrofage, monocite și limfocite T, aflate în abundență în peritoneu și țesuturile splanhnice. Chiar dacă timpul de injumătățire al TNF circulant este scurt, activitatea TNF precipită multe activități metabolice și imunomodulatorii. TNF stimulează descompunerea țesutului muscular și cașexia prin creșterea catabolismului, rezistenței la insulină și redistribuirea aminoacizilor spre circulația hepatică, pentru a fi utilizați ca și substrat combustibil. În plus, TNF mediază de asemenea activarea coagulării, migrarea celulară și fagocitoza macrofagelor, totodată ameliorând exprimarea moleculelor de adeziune, prostaglandina E2, factorul activator al trombocitelor, glucocorticoizii și eicosanoizii. Receptorii factorului de necroză tumorală (TNFRs) se împart în doua subgrupuri: TNFR-1 și TNFR-2. TNFR-1 se exprimă ubicvitar în majoritatea țesuturilor, iar la legarea sa de ligand, mediază apoptoza prin caspazele proteolitice. TNFR-2 se exprimă în principal la nivelul imunocitelor și la legarea de ligand, duce la activarea NF-κB și la amplificarea ulterioară a semnalului inflamator. TNFRs se regăsesc atât în forma solubilă, cât și in forma transmembranară. În urma răspunsului la stimulul inflamator, TNFRs sunt clivați proteolitic de pe membrana celulară și pot fi detectați în forma lor solubilă. Aceasta poate reprezenta un mecanism de reglare al inflamației, pentru că TNFRs își mențin afinitatea pentru TNF, și astfel intră în competiție și limitează activarea TNFR transmembranar. Interleukina-1 (IL-1) prezintă două subtipuri active, IL-1α și IL-1β. IL-1α este în principiu asociată membranei celulare și funcționează prin contact celular. IL-1β este decelabilă în formă solubilă și mediază o secvență inflamatorie similară cu cea a TNF. IL-1 este sintetizată principal de monocite, macrofage, celule endoteliale, fibroblaști și celule epidermice. IL-1 se eliberează ca răspuns la stimulii inflamatori, inclusiv citokine (TNF, IL-2, interferonul-γ) și la patogenii străini și necesită formarea inflamazomilor în celulă pentru procesare și eliberare. Dozele mari de IL-1 sau TNF sunt asociate cu o profundă compromitere hemodinamică. Este interesant faptul că, doze mici de atât IL-1 cât și TNF împreună, generează evenimente hemodinamice asemănătoare celor produse de fiecare mediator în parte, în doză mare, fapt ce sugerează un efect sinergic. IL-1 este un pirogen endogen pentru că acționează la nivelul hipotalamusului prin stimularea activității prostaglandinelor, și mediază pe această cale un răspuns febril. IL-1 se autoreglează prin antagoniștii receptorilor pentru IL-1 endogeni, care sunt eliberați ca răspuns la stimulii inflamatori și intra în

20. 20 Munteanu Alexandru competiție cu IL-1 la nivelul situsurilor de legare a receptorilor. Există două tipuri primare de receptori pentru IL-1: IL-1R1 și IL-1R2. IL-1R1 se exprimă pe scară largă și mediază semnalarea inflamatorie la legarea ligandului. IL-1R2 se clivează proteolitic de pe suprafața membranei devenind solubil la activare, servind astfel drept alt mecanism pentur competiția și reglarea activității IL-1. Eliberarea interleukinei-6 (IL-6) de către macrofage este stimulată de mediatorii inflamatori ca endotoxina, TNF și IL-1. IL-6 se exprimă crescător pe perioada stressului, ca și cel din șocul septic. Dupa agresiunea inițială, nivelul IL-6 seric poate fi decelat la 60 de minute, atingând un vârf între 4 și 6 ore, putând persista până la 10 zile. Nivelul plasmatic al IL-6 sunt proporționale cu gradul de traumă chirurgicală. Este interesant faptul că IL-6 are efecte contraregulatorii asupra cascadei inflamatorii prin inhibarea TNF și IL-1. IL-6 stimulează de asemenea eliberarea receptorilor TNF solubili și a antagoniștilor receptorilor pentru IL-1 și stimulează eliberarea de cortizon. Nivelul ridicat de IL-6 plasmatic a fost asociat cu mortalitate în decursul sepsei intraabdominale. Interleukina-8 (IL-8) este sintetizată de macrofage, la fel ca și de alte linii celulare, ca și celulele endoteliale. Afecțiunile critice, ca și cele manifestate pe timpul sepsei, sunt stimuli potenți pentru exprimarea IL-8. IL-8 stimulează eliberarea de IFN- γ, funcționând ca un puternic chemoatractant pentru neutrofile. Nivelul ridicat al IL-8 plasmatic a fost de asemenea asociat cu severitatea patologiei și cu disfuncție terminală de organ în timpul sepsei. Interleukina-10 (IL-10), este o citokină antiinflamatoare sintetizată în principal de monocite; cu toate acestea, este eliberată și de alte limfocite. IL-10 se exprima crescător pe timpul inflamațiilor sistemice, iar eliberarea sa este accelerată în mod specific de TNF si IL-1. IL-10 inhibă secreția citokinelor proinflamatorii, inclusiv a TNF și IL-1, în parte prin inhibarea NF-κB, funcționând astfel ca feed-back negativ al cascadei inflamatorii. Modele experimentale ale inflamației au atătat că neutralizarea IL-10 crește producția de TNF și mortalitatea, pe când restituirea IL-10 circulantă, reduce nivelul de TNF și efectele nefavorabile asociate. Nivelul plasmatic crescut al IL- 10, se asociază de asemenea cu mortalitate crescută și severitatea patologiei post agresiune traumatică. IL-10 poate de asemenea să contribuie semnificativ stării de imunosupresie subiacentă pe timpul sepsei, prin inhibiția și anergizarea imunocitelor. (14) 1.4. Intervențiile chirurgicale minim invazive Chirurgia laparoscopică produce leziuni tisulare mai restrânse decât chirurgia clasică, astfel încât, creșterea markerilor biochimici ai inflamației, ca IL-6 și proteina de fază acută CRP, nu este atât de importantă. Răspunsul clasic de stress (catecolamine, cortizon și glucoză) în cazul interventiilor chirurgicale abdominale cum ar fi colecistectomia, nu se modifică semnificativ prin reducerea traumei chirurgicale. Aceasta sugerează faptul că stimulii răspunsului de stress, iau naștere din fibrele nervoase peritoneale și viscerale aferente, alături de cele abdominale parietale.

21. 21 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice 1.5. Stressul și evoluția postoperatorie Există un interes pronunțat cu privire la modificarea stressului în ceea ce privește potențialul beneficiu referitor la rezultatul intervențiilor chirurgicale. Amploarea modificării răspunsurilor depinde și de alegerea tehnicii anestezice. Adesea, cercetările solitare nu pot dovedi beneficii cu privire la morbiditate și mortalitate, deoarece incidența complicațiilor importante imediat în postoperator este scăzută, iar numărul de pacienți incluși în studiu este de asemenea mic. Stressul chirurgical cuprinde o sumă a modificărilor hormonale inițiate de activarea neuronală a axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian. Efectul metabolic general este catabolismul combustibililor de rezerva ai organismului. În general, magnitudinea și durata răspunsului de tip stress, sunt proporționale cu trauma chirurgicală și dezvoltarea sepsei. Alte modificări apar ca urmare a intervenției chirurgicale, mai ales creșterea producției de citokine, declanșată local în urma leziunii tisulare. Un studiu arată clar faptul ca nivelul seric al IL-6 crește imediat după intervențiile chirurgicale elective majore și mai mult, nivelul seric al IL-6 este mai ridicat în cazul pacienților cu complicații decât în cazul celor fără complicații. Mai mult, în cazul pacienților care au prezentat complicații în urma intervențiilor chirurgicale cu toracotomie pentru cancerul esofagian, nivelul IL-6 a crescut din nou în ziua a patra postoperator și s-a menținut ridicat până la o săptămână postoperator. În plus, nivelul maxim al IL-6 seric a fost corelat cu durata intervenției chirurgicale și pierderile sangvine. S-a observat o legătură între nivelul seric al IL-6 de peste 400pg/ml și incidența complicațiilor postoperatorii. Pentru a fi capabili să protejăm pacientul, este foarte important să cunoaștem posibilitatea apariției complicațiilor cât de curând posibil. În acest sens, rezultatele studiului în discuție, sugerează faptul ca IL-6 este un marker clinic util ce reflectă atât leziunile tisulare postchirurgicale cât și gradul de stimulare a mecanismului defensiv al gazdei. IL-6 este cunoscut ca factor pirogen.

23. 23 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice 2. Stressul chirurgical în chirurgia pancreatică Rata mortalității post rezecții pancreatice este la ora actuală mai mică de 5% în centrele de mare volum. Cu toate acestea, morbiditatea rămâne ridicată. Acest fapt subliniază importanța identificării predictorilor preciși ai morbidității postoperatorii post rezecție pancreatică. Sistemul de estimare a capacității fiziologice și stress chirurgical (E-PASS), a fost conceput pentru evaluarea comparativă a pacienților de chirurgie generală. Progresele în domeniul tehnicii chirurgicale și a managementului perioperator au redus rata mortalității post rezecție pancreatică la sub 5% în centrele specializate, însă morbiditatea s-a modificat nesemnificativ și se află într-un interval de 30%-40%. Majoritatea complicațiilor perioperatorii nu pun în pericol viața pacienților, dar acestea pot prelungi durata spitalizării, pot crește costurile și pot necesita reinternări, ducând la amânarea terapiei adjuvante. Astfel, este important să identificăm factorii de risc predictivi intraoperatori, asociați cu morbiditatea postoperatorie după pancreatectomii. (4-9) Haga et al. au conceput și validat scorul de estimare a capacității fiziologice și a stressului chirurgical (Estimation of Physiologic Ability and Surgical Stress – E-PASS) pentru a stratifica riscul pacienților supuși chirurgiei elective gastrointestinale. Acest sistem cuprinde un scor de risc preoperator, un scor de stress chirurgical și un scor de risc comprehensiv, calculat pe baza celor două menționate anterior. E-PASS a pornit de la premisa că rata morbiditații și mortalitații corelează cu riscul fiziologic al pacientului și stressul chirurgical anticipat. (10) Duodenopancreatectomia cefalică rămâne una dintre cele mai complexe intervenții chirurgicale ale tubului digestiv. În ultimii ani, introducerea finisării managementului chirurgical și progresele în domeniul îngrijirilor postoperatorii, au contribuit la reducerea ratei mortalității. Ameliorarea rezultatului postoperator se asociază cu pierderile sangvine reduse intraoperatorii, durate mai scurte ale intervenției operatorii și experiența chirurgului (număr de cazuri crescut per chirurg, per instituție). Studiile arată faptul că spitalele de volum mai mare prezintă rate ale mortalității mai reduse în cazul operațiilor țintite. În ciuda acestor ameliorări, complicațiile postoperatorii, cum sunt hemoragiile, fistula pancreatică, abcesele intraabdominale și fenomeul de delayed gastric emptying, rămân frecvente, afectând între 30% și 60% din totalul pacienților. Aceste complicații nu numai că pot duce la prelungirea spitalizării și la creșterea ratei reintervențiilor, dar vor crește costurile directe și indirecte, o povară semnificativă în sistemul nostru sanitar restricționat financiar. Studiile cu privire la ameliorarea calitativă devin din ce în ce mai frecvente, orientate specific spre intervențiile chirurgicale de risc înalt. Evident că estimarea riscului este foarte importantă atât pentru pacienți cât și pentru medicii curanți. Chirurgii necesită o întelegere temeinică asupra rezervelor fiziologice preoperatorii ale

24. 24 Munteanu Alexandru pacientului și asupra nivelului de stress chirurgical implicat de o anumită intervenție chirurgicală. Scorurile predictive ce permit calculul preoperator al morbidității și mortalității pot reprezenta un mijloc de mare ajutor în acest context. Chiar dacă sistemul E-PASS pare reproductibil și poate prezice cu acuratețe rezultatul postoperator în chirurgia gastrointestinală și în alte specialități chirurgicale, inclusiv chirurgia toracică, vasculară și ortopedică, unii autori afirmă faptul că acest sistem își pierde forța predictivă în cazul intervențiilor de risc crescut, ca rezecțile hepatice majore. Compararea calității actului chirurgical, mai cu seamă în chirurgia de înaltă precizie, joacă un rol din ce în ce mai important și trebuie să ia în considerare nu numai diferențele în selectarea pacienților, dar și complexitatea intervenției chirurgicale efectuate. Daca stressul chirurgical depășește capacitatea de rezervă a pacientului, reacțiile metabolice și neuroendocrine rezultate ca răspuns la operație, vor fi insuficiente în menținerea homeostaziei, dând naștere complicațiilor postoperatorii și posibil insuficienței multiple de organ. Intervențiile chirurgicale complexe și care necesită eforturi tehnice ridicate, cum sunt rezecțiile pancreatice, rămân o provocare, în ciuda evoluției echipamentului și tehnicilor chirurgicale. În cazul pacienților supuși la astfel de intervenții, managementul postoperator se poate dovedi anevoios, grevat de complicații ce pot avea un impact sever asupra sumraviețuirii pacientului, resursele instituției și duratei spitalizării. Cu toate ca actualul sistem E-PASS este ușor de utilizat și combină atât parametri fiziologici cât și parametri chirurgicali ai pacienților, acesta nu prezice rezultatul postoperator în populația studiată a pacienților supuși chirurgiei pancreatice. Acest scor trebuie adaptat complexității crescute a actului chirurgical asociată cu acest tip de intervenție abdominală dacă se va utiliza ca mijloc eficient de determinare a modului optim de tratament ales de chirurg pentru pacientul său. (11- 16) În ultimii ani, duodenopancreatectomia cefalică (DPC), inclusiv DPC cu prezervarea pilorului (DPCPP), a fost practicată din ce în ce mai frecvent pentru rezecția unei serii de leziuni maligne ale pancreasului și zonei periampulare. Progresele tehnicii operatorii și ale îngrjirilor postoperatorii din ultima perioadă au ameliorat prognosticul pe termen scurt al DPC. Având în vedere faptul că tumorile pancreatice invadează adesea structurile învecinate și de asemenea produc metastaze limfoganglionare, devine necesară rezecția în bloc cu alte organe și/sau limfadenectomia extinsă. În consecință, un nivel ridicat al stressului chirurgical poare da naștere unei rate mai crescute a mortalității și morbidității pacienților supuși la DPC pentru cancer pancreatic decât cei ce suferă acest tip de intervenție pentru tumori periampulare. Intră în discuție complicații ca evacuarea gastrică întârziată (delayed gastric emptying), fistula pancreatică, dehiscența de plagă, infecțiile intraabdominale, abcesele intraabdominale, complicațiile hemoragice, fistulele anastomotice. Faprul că rezecția chirurgicală reprezintă singura șansă de supraviețuire a pacienților cu cancer pancreatic, este acceptat în unanimitate. (17)

25. 25 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice 3. Rolul interleukinei-8 serice în rezecțiile hepatice Interleukina-8 (IL-8) este un factor chemotactic neutrofil, prezent în anumite boli inflamatorii. Interleukina-8, o citokină inflamatorie, nu are numai proprietăți chemoatractive pentru, de exemplu, neutrofile, limfocite-T și bazofile, ea fiind de asemenea un activator specific puternic al neutrofilelor și modulează exprimarea anumitor molecule de adeziune a neutrofilelor, controlând și adeziunea neutrofilelor la celulele endoteliului vascular. Interleukina-8 nu se sintetizează în condiții fiziologice, dar, ca urmare a stimulării de către lipopolizaharide și citokine ca IL-1 și TNF, IL-8 este sintetizată în monocite, macrofage, neutrofile, celulele endoteliului vascular, ficet, etc. Astfel, IL-8 este implicată în multiple boli inflamatorii, în stressul chirurgical și reperfuzia organelor ischemice. Pe de altă parte, ficatul este alcătuit din hepatocite, celule endoteliale, celule Kupffer, etc., și reprezintă unul dintre cele mai importante organe asociate cu reacțiile vitale la stressul chirurgical și la modificările metabolismului glucidic și protidic sub influența stressului chirurgical. O rezecție hepatică agresează în mod direct parenchimul hepatic și necesită reperfuzia organului ischemic, astfel încât se asociază cu stress chirurgical și induce citokinemie în comparație cu alte intervenții chirurgicale abdominale. Amploarea rezecției hepatice este influențată de mulți factori chirurgicali, anume durata intervenției chirurgicale, ischemia ficatului și reperfuzia, extensia țesutului hepatic rezecat efectiv și pierderile sangvine. Într-un alt studiu, s-au prezentat mecanismele agresiunilor hepatice din rezecția hepatică din multe puncte de vedere, inclusiv prostaglandinele, coagularea și fibrinoliza. În schimb, citokinele sunt intim asociate cu diverse tipuri de reacții biologice, fie ca urmare a traumei sau în urma stressului chirurgical. În plus, nivelul seric al unor citokine ca interleukina-1b și interleukina-6, este ridicat în rezecțiile hepatice, în timp ce vârful concentrației de IL-6 seric este urmat de o creștere a nivelului de proteină-C reactivă. Studii anterioare s-au adresat interleukinei-8 și stressului chirurgical, dar pana la ora actuală nu au existat envestigații cu privire la rezecțiile hepatice. Este important să se investigheze modificările concentrației serice ale IL-8 în rezecția hepatică. S-a demonstrat că IL-8 se asociază cu mai multe boli inflamatorii, mai ales cu cele ce implică atracția chemotactică a leucocitelor în focarele inflamatorii, ca artrita reumatoidă, pseudoguta, detresa respiratorie de tip adult (ARDS) și sepsa. În plus, de când a devenit posibilă determinarea IL-8 seria prin metoda ELISA, IL-8 a fost raportată ca fiind în strânsă legătură cu trauma chirurgicală și cu reperfuzia organelor ischemice, fiind astfel considerată un marker util al inflamației sistemice și a traumelor de organ. Titrul crescut de IL-8 și IL-6 în postoperator, s-a corelat cu cantitatea de sânge pierdut intraoperator și cu durata intervenției chirurgicale, și s-au dovedit net superioare în cazul intervențiilor de toracotomie pentru cancer esofagian și pulmonar. Cu toate acestea, o rezecție hepatică este asociată cu un stress chirurgical semnificativ

26. 26 Munteanu Alexandru mai accentuat în comparație cu alte intervenții chirurgicale abdominale, deoarece ficatul este unul dintre cele mai importante organe asociate cu citokinemie și reacțiile biologice. În timpul unei rezecții, ficatul suferă un stress sever datorită ischemiei, reperfuziei și rezecției în sine. De aceea, sunt importante de cercetat modificările serice ale IL-8 asociate cu rezecțiile hepatice și compararea acestora cu multiple variabile clinice. Într-un studiu, nivelele serice ale IL-8 la pacienții cu rezecții hepatice, au atins o valoare maxima imediat postoperator și au scăzut semnificativ în ziua 1 postoperator, iar creșterea a fost temporară. În rezecția hepatică, ficatul suferă un stress sever datorat reperfuziei și rezecției, situație în care apar factorii precipitanți citokinici ai citokinemiei și ai răspunsului inflamator sistemic, IL-1 și TNF, după care, acești factori pot provoca sinteza imediată a IL-8 din monocite, macrofage, neutrofile, celulele endoteliului vascular și hepatocite, declanșând astfel chemotaxia leucocitelor, activarea neutrofilelor și răspunsul inflamator sistemic. Într-un alt studiu se precizează faptul că ridicarea nivelului seric al IL-8 și IL-6 a fost semnificativ mai rapidă la pacienții cu ciroză hepatică decât la cei fără ciroză hepatică; cu toate că, rezultatul acesta nu este constant de la un studio la altul. S-a constatat o legătură clară între nivelul IL-8 imediat postoperator și atât durata intervenției cât și pierderile sangvine, ambele fiind indicatori ai stressului chirurgical. Mai mult, există o diferență a nivelului IL-8 seric imediat postoperator între pacienții care au primit și cei care nu au primit transfuzii, la fel ca și între cei cu hepatectomii extinse și cei cu hepatectomii mai restrânse. Astfel, gradul de severitate al intervenției chirurgicale pare a se reflecta în tabloul seric al IL-8. Există o corelație pozitivă și între creșterea nivelului de IL-8 seric, bilirubinemia și temperatura de peste 38°C. Creșterea bilirubinemiei indică agresiunea ficatului ca răspuns nu doar la rezecție dar și ca răspuns la ischemie hepatică și reperfuzie, de aceea nivelul ridicat de IL-8 este considerat reprezentativ pentru un grad de stress. Legătura cu ascensiunile termice a creșterii IL-8 arată o reacție biologică la stressul chirurgical. S-a considerat că nivelul ridicat de IL-8 imediat postoperator este datorat bilirubinemiei crescute iar nivelul crescut al IL-8 ce reflectă gradul de severitate al rezecției hepatice poate fi observat în ziua 1 postoperator. Un alt studiu afirmă faptul că nivelul crescut de IL-6, IL-10 și IL-8 post rezecție hepatică se corelează cu sepsă postoperatorie și disfuncție de organ. Astfel, pentru a elucida semnificația IL-8 postoperator, sunt necesare noi studii pe numere crescute de pacienți. (18-23) O meta-analiză arată faptul că administrarea de glucocorticoizi în preoperator la pacienții supuși chirurgiei hepatice, se asociază cu o reducere a morbidității generale, fără a crește posibilitatea apariției complicațiilor infecțioase și a vindecării deficitare a plăgii. Mai mult, steroizii administrați intravenos, au suprimat răspunsul inflamator legat de trauma chirurgicală, optimizând profilul biochimic postoperator. Nivelul crescut al citokinelor serice ca IL-6 și TNF-α au fust asociate cu o incidență crescută a infecțiilor postoperatorii și a disfuncțiilor de organ. Chiar dacă există dezbateri asupra impactului citokinelor asupra leziunilor tisulare și a regenerării parenchimale în urma chirurgiei hepatice, rezultatele actuale sprijină determinarea IL-6 ca marker al leziunilor de ischemie-reperfuzie. Această problemă nu pare a fi rezolvată încă și sunt necesare studii ulterioare cu privire la rolul IL-6 ca marker al regenerării sau al răspunsului de fază acută. Deși dovezile rămân puține, rolul IL-10 ca supresor al leziunii de ischemie-reperfuzie a țesutului hepatic a fost descris anterior, iar neutralizarea IL-10 este considerată atât necesară cât și suficientă

27. 27 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice pentru recreerea unei gene proinflamatorii pentru parenchimul hepatic rezistent la agresiunea de ischemie-reperfuzie. Studiul de față a arătat fo creștere semnificativă a nivelului seric al IL-10 imediat postoperator la pacienții care au primit steroizi intravenos, confirmând impactul acestora asupra leziunii de ischemie-reperfuzie. Datorită faptului că nivelul CRP seric s-a dovedit a fi un mediator al leziunilor hepatice atât la oameni cât și în cazul modelelor experimentale, s-a hotărât evaluarea acestuia în postoperator. În ziua a treia postoperator, pacienții din grupul tratat cu steroizi, au prezentat CRP mai scăzut decât cei din grupul de control, sugerând un stress inflamator mai redus post administrare de corticosteroizi. Cu toate acestea, această descoperire trebuie tratată cu grijă, dat fiind faptul că un răspuns al CRP suprimat imediat postoperator se coreează cu rezervă funcțională slaba a ficatului postoperator. (11)

29. 29 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice 4. Rolul citokinelor în evaluarea stressului chirurgical în chirurgia gastrică 4.1. Stressul chirurgical și caracterul invaziv al intervenției Gastrectomia distală asistată laparoscopic (LADG) a fost prima dată descrisă de catre Kitano. De atunci, numărul cazurilor de cancer gastric tratate prin LADG s-a aflat în constantă creștere. Avantajele acestei proceduri, în comparație cu gastrectomia distală clasică, deschisă (ODG), includ pierderile sangvine intraoperatorii reduse, reducerea durerii, reluarea precoce a tranzitului intestinal, reluarea precoce a alimentației orale și spitalizare redusă. Autorii unui studiu comparativ asupra ODG versus LADG, au comparat nivelul de stress chirurgical al pacienților supuși celor două tehnici chirurgicale. S-au descoperit niveluri mai scăzute de stress chirurgical în cazul pacienților din lotul LADG și rata scăzută a problemelor nutriționale. Odată ce are loc stressul chirurgical, celulele sistemului imunitar produc citokine care au rol de mediatori atât imuni, cât și ai răspunsului sistemic la stress. Interleukina 6, interleukina-1, factorul de necroză tumorală și interferonul-γ sunt mediatori importanți ai răspunsului integrat al gazdei. Aceste citokine se sintetizează din aminoacizi furnizați de catabolismul muscular. În plus, reacția musculaturii scheletice în timpul unei afecțiuni critice este caracterizat de o scădere rapidă a conținutului proteic și o eliberare accelerată de aminoacizi. O masă musculară relativ redusă și/sau un nivel scăzut de masa corporală fără grăsime, se asociază cu o calitate mai scăzută a vieții și o toxicitate mai accentuată în caz de chimioterapie. Teoretic, intervențiile chirurgicale mai puțin invazive, inhibă catabolismul muscular în timpul intervenției, ceea ce poate reduce incidența unui status nutrițional afectat și ameliorează calitatea vieții dupa operație. S-a presupus ca utilizarea LADG reduce incidența unui statud nutrițional afectat, inclusiv pierderea ponderală indusă stressul chirurgical. Pentru a confirma presupunerea, s-a evaluat nivelul de stress chirurgical și statusul nutrițional postoperator al pacienților supuși la ODG si LADG. Nivelul stresului chirurgical și statusul nutrițional al pacienților s-au dovedit a fi similare intre cei supuși la ODG și cei cărora li s-a practicat LADG. (24-30) 4.2. Stressul chirurgical și amploarea intervenției chirurgicale Chirurgia este o cale de a trata boli, dar aceasta va afecta de asemenea organismul, va altera hemodinamica, metabolismul și sistemul imunitar. Factorii celulari vor participa în toate aceste reacții. Unii factori celulari reprezintă mediatori importanți ai reacției inflamatorii la nivelul țesuturilor infectate sau lezate și joacă un rol important în vindecarea acelei regiuni. Totuși, dacă factorii inflamatori sunt

30. 30 Munteanu Alexandru reprezentați în mod excesiv în regiunea agresată, organismul poate prezenta o simptomatologie a hemodinamicii sistemice alterate, ca septicemia, șocul septic și apariția afecțiunilor metabolice, ambele fiind capabile de a afecta organele, provocând insuficiența multiplă de organ și chiar moarte în final. Chiar dacă existența factorilor celulari antiinflamatori poate rezolva reacția cauzată de excesul factorilor inflamatori, prezența în exces a factorilor celulari antiinflamatori va afecta capacitățile de reglare imunologică ale organismului. Aceasta poate duce la infecții severe și chiar la deces. Gradul de control al funcției imune după intervenția chirurgicală depinde de tehnica operatorie, extinderea intervenției, durata acesteia și pierderile de sânge. Factorii inflamatori circulanți ca interleukina-6 și interleukina-8 sunt foarte importanți în agresiunea provocată de operație, mai ales în perioada inițială a agresiunii, IL-6 este eliberată de monocite, macrofage și celule endoteliale. Pe lângă aceasta, IL-6 este activată de celulele menționate anterior și participă la reacția organismului în stadiile incipiente. De aceea, nivelul seric de IL-6 se consideră a fi un indice important al măsurării traumei chirurgicale. Sinteza de IL-8 este indusă de IL-1 și TNF-α, fiind eliberată de celule precum monocitele, macrofagele și celulele endoteliului vascular. Alături de acestea, ele pot induce chemotaxia neutrofilelor, activarea acestora și participarea la reacția sistemică. IL-8 este de asemenea un factor celular inflamator aflat în strânsă legătură cu agresiunea suferită. Proteina C reactivă este un tip de proteină de fază acută și este privită ca un semnal nespecific al reacției de fază acută la traumă sau inflamație. Astfel, creșterea nivelului seric de CRP poate fi utilizat în monitorizarea severității traumei chirurgicale. În caz de traumă, leucocitele vor migra spre regiunea lezată sub influența factorilor chemotactici pentru a fagocita corpul străin și pentru a elibera elastaza leucocitară (PMNE). Elastaza leucocitară liberă provine din leucocitele degranulate și se va lega de α-1-antitripsină. În prezent aceasta este considerată ca semnal leucocitar ce stimulează reacția produsă de traumă. Un studiu, a împărțit pacienți cu cancer gastric în trei grupuri, denumite D1, D2, D3, în funcție de extensia limfadenectomiei din intervenția chirurgicală. Se tentează determinarea nivelului seric de IL-6, IL-8, CRP și PMNE, la fel ca și numărul de leucocite și limfocite. Se va evalua diferența de reacție imună a organismului în relație cu stressul chirurgical. Chirurgia deschisă este o traumă pentru organism. Poate rezulta atât din agresiunea histologică, cât și din sângerarea directă, ceea ce va cauza febră, leucocitoză, sinteza de proteine de fază acută și activarea cascadei coagulării. Studiile arată că răspunsul organismului la trauma chirurgicală este un fenomen complex. Este implicat sistemul nervos, endocrin și interconectarea dintre sistemul imun și cel hematopoietic. Organismul va genera o serie de reacții de stress în încercarea de a restabili homeostazia. Trauma chirurgicală asupra organismului este principalul factor care influențează funcția imună. Inhibiția imunologică din postoperator are un efect important asupra organismului. O reacție inadecvată poate cauza complicații postoperatorii ca infecția și metastazarea tumorilor. Daca aceasta nu se rezolva corect, poate duce la insuficiența multiplă de organ și chiar la deces. Modificările funcției imune postoperator se prezintă mai ales prin creșterea nivelului circulant al interleukinelor. Funcțiile componentelor celulare responsabile de imunitate se modifică de asemenea, spre exemplu, poate scădea chemotaxia limfocitelor și a neutrofilelor. S-a constatat că gradul și durata imunosupresiei este direct proporțional cu extinderea și natura traumei. IL-8, IL-6, CRP și PMNE s-au

31. 31 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice duvedit a fi indici ce reflectă trauma asupra organismului. S-a observat de asemenea faptul că nivelul IL-6, IL-8 seric atinge un peak la 48 de ore postoperator. Multe studii arată faptul că IL-8 și IL-6 sunt indicii de bază ai impactului traumei chirurgicale asupra organismului. IL-6 este produsă de macrofage, monocite, celulele endoteliului vascular și fibroblaști, IL-6 fiind un factor cheie în ajustarea reacției de fază acută. În toate cele trei grupuri de studiu, (limfadenectomie D1, D2 și respectiv D3) IL-6 a crescut semnificativ, rapid, urmând apoi să scadă treptat până la nivelul la care se afla în preoperator. În grupul D3, titrul IL-6 a fost mai ridicat decât în celelalte grupuri la 6 ore postoperator și in zilele 1, 2, 3 postoperator. S-a demonstrat astfel că trauma chirurgicală în cazul grupului D3 a fosm mai însemnată. Într-un alt studiu, Yamada T et al. au observat creșteri ale IL-6 în grupuri de pacienți cu cancer esofagian și respectiv pulmonar, dar în primul grup cresterea IL-6 a fost mai importantă, deoarece chirurgia deschisa de mare amploare a cancerului esofagian este mai traumatică de cât lobectomia pulmonară. Ishibashi S et al., au afirmat în urma unui studiu pe model murin, faptul că lungimea laparotomiei este direct proporțională cu creșterea IL-6. La fel ca și IL-6, IL-8 este un factor aflat în strânsă legătură cu trauma. Este eliberat mai ales de monocite, macrofage, limfocite T și celule endoteliale. Funcția sa principală este de a potența capacitatea chemotactică a neutrofilelor, a macrofagelor și limfocitelor. De asemenea, se comportă ca factor angiogenetic. Studiile arată ca, de asemenea, IL-8 este un factor inflamator important, al cărui nivel crește odată cu producerea treumei chirurgicale, nivelul IL-8 seric fiind direct proporțional cu trauma. În studiul de față, nivelul IL-8 postoperator a fost mai mare decât nivelul din preoperator la toate cele trei grupuri. Ulterior, valorile IL-8 au rămas ridicate la 6 ore postoperator, la 1 și 2 zile postoperator, fiind relativ asemănătoare pentru grupurile D1 și D2, dar mult mai mare pentru grupul D3. Proteina C-reactivă este o proteinp de fază acută intens studiată. În mod normal, nivelul seric al CRP începe să crească în 4-12 ore de la debutul intervenției chirurgicale și atinge un maxim la 24-72 de ore, rămânând prezentă pentru două săptămâni. CRP este de asemenea o componentă reglatoare importantă a sistemului imun, ce participă în reparația și regenerarea tisulară. În studiul acesta, CRP a crescut în toate trei grupurile, fără diferență semnificativă între grupurile D1 și D2, pe când în grupul D3 s-au observat creșteri mai importante. S-a constatat faptul că valoarea maximă a CRP a fost atinsă în ziua a doua postoperator, spre deosebire de IL-6 și IL-8. Studiul a arătat faptul ca CRP poate fi considerată un marker al stressului chirurgical, cu toate acestea, CRP nu a reflectat în toate cazurile extinderea traumei chirurgicale. Este cunoscut faptul că IL-6 poate stimula multe tipuri de imunocite să sintetizeze proteine de fază acută ca CRP. Alături de acestea, IL-6 se poate coordona cu glucocorticoizii pentru a induce formarea proteinelor de fază acută. Astfel, peak-ul IL-6 apare înaintea peak-ului CRP. Această întârziere este reprezentată de sinteza proteinelor de fază acută, de aceea se consideră ca IL-6 este un marker superior al stressului chirurgical față de CRP. (31)

33. 33 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice 5. Complicațiile chirurgiei gastrointestinale majore Incidența complicațiilor și a decesului postoperator sunt scăzute în populația generală, dar se poate identifica un subgrup de pacienți la risc înalt, în cazul cărora, rezultatele postoperatorii nefavorabile au loc mai frecvent. Un studiu recent și-a propus descrierea incidenței complicațiilor postoperatorii, durata spitalizării și mortalitatea chirurgiei abdominale majore gastrointestinale, hepato-biliare și pancreatice pentru tratamentul cancerului și identificarea factorilor de risc ai evoluției postoperatorii nefavorabile. Estimările recente indică faptul că se practică milioane de intervenții chirurgicale pe an, pe plan mondial. Populația chirurgicală de risc înalt, non cardiovasculară reprezintă o provocare majoră a medicinei globale. Incidența complicațiilor postoperatorii și a decesului este scăzută per total, dar subgrupul pacienților aflați la risc înalt este responsabil pentru 80% din decesele postoperatorii, chiar dacă acești pecienți reprezintă mai puțin de 15% din totalul procedurilor. Vârsta înaintată, patologia asociată și intervențiile chirurgicale majore, de urgență sunt factorii cheie asociați cu riscul crescut. Pacienții supuși intervențiilor chirurgicale gastrointestinale pentru cancer sunt reprezentanții tipici ai acestei categorii de risc înalt. În ciuda dovezilor ale impactului asupra rezultatului postoperator nefavorabil, cuoașterea noastră în domeniu îngrijirii postoperatorii, este limitată.(32-34) Studiul descrie o rată a mortalității după intervențiile chirurgicale abdominale majore ca fiind de maxim 17%, dar media se află de obicei între 3%-7%. În comparație cu literatura, mortalitatea intraspitalicească în grupul studiat a fost de 2%. Supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu intervenții chieuegicale majore abdominale pentru cancer poate fi influențată de mulți factori (ex. prezența și dezvoltarea complicațiilor postoperatorii, chirurgia cu viză radicală versus cea paliativă, comorbidități). Mortalitatea pe termen lung și scurt este semnificativ mai mare în cazul pacienților ce prezintă complicații postoperatorii. Cea mai frecventă complicație descoperită de acest studiu a fost delirul, apărut la 12,6% din pacienți, și se află în limitele descrise și în literatură, însă incidența poate crește până la 52%. Delirul postoperator se definește ca o alterare a statusului mental, caracterizat prinreducerea percepției mediului înconjurător și o perturbare a atenției, putând fi însoțit de simptome perceptive sau cognitive mai floride, inclusiv dezorientare temporo-spațială sau amnezie temporară. Delirul poate fi hipoactiv, hiperactiv sau o combinație a celor două. Prima formă poate fi dificil de diagnosticat și depistat datorită simptomatologiei subtile, ce include letargie și neatenție. Dezvoltarea delirului postoperator se asociază cu evoluții mai nefavorabile cu privire la internarea în secția de terapie intensivă și durata spitalizării, mortalitate crescută și costuri ridicate. Factorii de risc pentru delirul postoperator sunt vârsta înaintată, administrarea de medicamente psihotrope, comorbidități importante, tulburări cognitive, senzoriale și funcționale. Pneumonia postoperatorie s-a decelat la 9-40% din pacienții laparotomizați. Vârsta de peste 70 de ani, scor ASA≥ III, durata intervenției de peste 130 minute sunt o parte din factorii

34. 34 Munteanu Alexandru asociați cu dezvoltarea complicațiilor. Supraîncărcarea volemică este de asemenea un factor de risc bine reprezentat. Nu există o singură măsură care să prevină toate complicațiile postoperatorii și să scadă rata mortalității. (32-38) Rata complicațiilor postoperatorii după intervențiile chirurgicale gastrointestinale majore pentru cancer gastrointestinal, hepatobiliar și pancreatic este mare. Aceste complicații postoperatorii cresc semnificativ durata spitalizării și mortalitatea. Statusul fiziologic ASA și indicele de risc cardiac reflectă în mod adecvat riscul complicaților postoperatorii, inclusiv mortalitatea și pot fi recomandate ca indici preoperatorii utili în identificarea pacienților aflați la risc. (39-46)

35. 35 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice 6. Hipoalbuminemia și hipoproteinemia postoperatorie, cauze și efecte Hipoalbuminemia este o complicație postoperatorie comună și problematică. În unele cazuri, în jur de 20-40% din pacienți au prezentat o scădere acută, profindă și prelungită a albuminei serice ca urmare a chirurgiei elective. Hipoalbuminemia acută este suficient de des întâlnită în terapia intensivă pentru a reprezenta un factor de risc in indexul APACHE. Hipoalbuminemia poate duce la mobilizare tardivă, acces vascular neadecvat și la doze inutile de diuretice. Unde dispare albumina? Legile fiziologiei sugerează faptul că hipoalbuminemia reflectă asociarea unei producții scăzute de albumină, pierderi crescute, diluții acute sau mobilizări din spațiul vascular. Producția scăzută poate fi ușor de înțeles în cazul unui pacient anorexic. Cu toate acestea, timpul de înjumătățire al albuminei este de aproximativ 3 săptămâni. Astfel, inaniția completă cu producție nulă, nu poate explica hipoalbuminemia rapid instalată. Diluția acută poate fi rapidă, dar aceasta pare neplauzibilă în cazul pacienților care prezintă o valoare normala a hemoglobinei si acidului uric postchirugical. Una din explicațiile populare se referă la deplasarea în spațiul extravascular; dar, există trei puncte de vedere care indică faptul că asta nu e totul. În primul rând, un astfel de spațiu poate deveni suprasaturat, pe când transfuziile interminabile de albumină eșuează în general în a readuce la normal valoarea albuminemiei pacientului. În al doilea rând, un spațiu inert, ar trebui sa și elibereze albumina sechestrată; cu toate acestea, durează de obicei luni de zile pentru ca pacientul să ajungă la o albuminemie normală. În al treilea rând, datele provenite din studiile pe animale nu sprijină ipoteza redistribuției majore. Textele clasice menționează de asemenea posibilitatea pierderii albuminei prin surse epidermice, renale sau gastrointestinale. Pierderile excesive epidermice nu pot fi justificate în absența arsurilor, dermatitelor sau a plăgilor deschise. Pierderile renale excesive pot fi excluse cu ușurință prin efectuarea unui sumar de urina ce nu releva o proteinurie. Nici cazul pierderilor gastrointestinale nu este convingător, câtă vreme majoritatea pacienților nu manifestă vărsături, diaree sau dureri abdominale. (47-49) Managementul proteinelor dintr-un țesut anume este reprezentat de balanța dintre rata sintezei si rata consumului protidic. Sinteza și consumul proteinelor sunt adesea disproporționate în timpul stărilor catabolice, rezultând pierderi sau acumulări de proteine. Răspunsul catabolic reprezintă o creștere relativă a pierderii asupra sintezei de proteine. Turnover-ul proteic răspunde vătămării și infecției într-o manieră prin care proteinele organismului sunt redistribuite pentru a satisface necesitățile. Rata sintezei este scăzută în țesuturile considerate ca fiind „neesențiale” (ex. musculatura scheletică sau intestinul) și este menținută sau augumentată la nivelul țesuturilor unde activitatea este crescută (mușchii respiratori și miocardul, plămânul, ficatul și splina). Aceste evenimente au ca rezultat translocația proteinelor din mușchiul scheletic spre viscere (în principal ficatul, splina șii cordul) considerate vitale supraviețuirii.

36. 36 Munteanu Alexandru Povestea musculaturii în răspunsul de stress este povestea degradării proteice și a cașectizării. Catabolismul accelerat al proteinelor musculare este o problemă universală a pacientului critic; pierderea masei și forței musculare se datoreaza proteolizei susținute de necesarul metabolic. Repausul la pat prelungit tipic și inactivitatea, joaca un rol major în pierderea masei musculare. Pierderea masei musculare poate incapacita recuperarea daca aceasta este suficient de severă și limiteaza în mod cert întoarcerea pacientului la funcțiile normale după recuperare. Plank et al. demonstrează modificările totalului proteinelor organismului pe o perioadă de 21 de zile, ca urmare a sepsei sau traumei majore. S-a constatat faptul că pierderile cele mai importante au avut loc în primele 10 zile, ridicându-se la 1% din totalul proteinelor pe zi, atât în cazul sepsei, cât și în cazul traumei. Totalul proteinelor pierdute pe perioada studiului a fost de 1,21+/-0,13 kg la pacienții septici și de 1,47+/- 0,20 kg la pacienții cu traume. Aproximativ 70% din totalul proteinelor pierdute au provenit din musculatura scheletică. Pierderile au avut loc în primele 10 zile în cazul pacienților septici și în primele 5 zile în cazul pacienților traumatizați. După aceste intervale, pierderile proteice au avut loc la nivelul țesuturilor non-musculare.

37. 37 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice

39. 39 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice 1. Ipoteza de lucru – obiective Stressul chirurgical și morbiditatea respectiv mortalitatea generată de stress, ramân subiecte intens dezbătute la ora actual în literatură. Intervențiile abdominale oncologice „mari”, intervențiile întâlnite în patologia tumorală a pancreasului, a ficatului sau a stomacului, sunt notorii pentru impactul pe care îl pot avea asupra organismului pacienților, dar cantitatea dovezilor științifice este relativ redusă. Studiul de față își propune identificarea și analiza legăturii dintre markeri inflamatori ca IL-6, IL-10 și CRP, respectiv proteinele serice totale și albumina și instalarea complicațiilor și/sau a deceselor postoperatorii precoce. De asemenea am încercat să cuantificăm magnitudinea stressului chirurgical prin intermediul variabilelor menționate și testarea acestora ca markeri ai stressului chirurgical. Scopul terminus este ca datele furnizate de acest studiu să conducă la reducerea complicațiilor și a ratei deceselor în chirurgia proceselor tumorale digestive. În aceste scopuri, am efectuat următoarele studii clinice prospective respectiv retrospective în intervalul 2011-2015. 1. Primul studiu, studiu prospectiv, analizeaza relația dintre stressul chirurgical generat de intervențiile oncologice pentru cancerele pancreatice, hepatice și gastrice, intervenții cu viză curativă și interleukinele 6, 10 și CRP. S-a monitorizat instalarea complicațiilor și a deceselor postoperatorii precoce. 2. Cel de-al doilea studiu, studiu retrospectiv, analizează legătura dintre profilul albuminei si a proteinelor totale serice și morbiditatea respectiv mortalitatea din perioada postoperatorie precoce. S-au urmărit 2 tipuri de rezecții oncologice gastrice, cu intenție de radicalitate, iar loturile au fost comparate în termeni de complicații, decese, intervenția efectuată, pierderi sangvine, spitalizare, valori ale albuminei serice și ale proteinelor totale prelevate în preoperator și în prima zi postoperator. 3. Cel de-al treilea studiu, studiu retrospectiv, cercetează influența valorilor albuminei si a proteinelor totale serice asuprai morbidității respectiv mortalității din perioada imediat postoperatorie la pacienții cu tumori pancreatice, supuși intervențiilor oncologice, radicale. S-au urmărit mai multe tipuri de rezecții pancreatice, cu intenție de radicalitate, iar pacienții au fost comparați în termeni de complicații, decese, intervenția efectuată, pierderi sangvine, spitalizare, nivelul albuminei serice și al proteinelor totale prelevate în preoperator și în prima zi postoperator.

41. 41 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice 2. Studiul 1: Evaluarea markerilor imunologici de stress chirurgical la pacienții supuși intervențiilor chirurgicale pentru cancere pancreatice, hepatice și gastrice 2.1. Introducere Cancerul pancreatic este o boală letală și una din cauzele principale ale deceselor prin patologie tumorală (40). În prezent, singurul tratament cunoscut este cel chirurgical. Din nefericire, doar 10-15% din pacienții diagnosticați cu acest tip de patologie ajung candidați pentru rezecții cu viză curativă (47). Neoplasmul hepatic este de asemenea o patologie tumorală severă, adesea depistat într-o fază avansată, a nerezacabilității (48). Rezecția chirurgicală reprezintă tratamentul optim în cazul pacienților cu bagaje maligne moderate (49). Cancerul gastric este cauza principală de deces prin cancer pe plan mondial, fiind de asemenea o patologie cu incidență ridicată (50). Astfel de pacienți se internează pentru tratament paliativ sau curativ, singura șansă de vindecare fiind reprezentată de îndepărtarea chirurgicală completă a tumorii împreună cu strucurile limfatice învecinate. În timp ce operația pare a fi singura speranță pentru vindecare a pacienților ce suferă de astfel de patologii severe, studii recente ridică problema entităților nosologice determinate de trauma sau infecțiile care urmează uneori aceste tiputi de intervenții chirurgicale. Fie minor sau sever, răspunsul sistemic la stressul posttraumatic sau postchirurgical în cazul nostru, poate produce în unele cazuri, insuficiență multiplă de organ sau chiar decesul (51-55). Întelegerea impactului stressului postoperator și managementul complet al pacientului chirurgical în consecință, înainte, în timpul și după intervenția chirurgicală, devine o problema de mare importanță. Mai multe studii publicate tratează citokine precum interleukina-6 (IL-6), interleukina-10 (IL-10) și proteina C reactiva (CRP) ca markeri ai răspunsului inflamator sistemic al organismelor supuse intervențiilor chirurgicale colorectale, pancreatice, hepatice și gastrice pentru cura neoplasmelor acestor organe (56, 57). Aceste citokine sunt eliberate în circulație de către celulele imunitare, ca răspuns la stressul postchirurgical al pacientului (58). Ele sunt alcătuite din aminoacizi ce provin din catabolismul musculaturii scheletice a gazdei. Astfel, în decursul acestor patologii, musculatura scheletică este supusă unei scăderi treptate a conținutului proteic, iar organismul se cașectizează gradual, dând naștere unei serii de complicații, pornind de la cele ușoare și până la complicațiile severe, uneori ajungându-se chiar la deces. Alte studii corelează producția de interleukine cu

42. 42 Munteanu Alexandru complicațiile postoperatorii (59-60), complicații ce prelungesc durata și costurile spitalizării. 2.2. Ipoteza de lucru/Obiective Obiectivele prezentului studiu au fost reprezentate de: i) evaluarea modificărilor perioperatorii a titrului markerilor de stress chirurgical (IL-6, IL-10 și CRP) pentru fiecare tip de cancer menționat; ii) de a verifica dacă nivelul sangvin preoperator al markerilor de stress chirurgical poate să prezică instalarea complicațiilor și a deceselor la pacienții ce suferă de cancere ale organelor digestive; iii) de a stabili dacă nivelele acestor markeri ai stressului chirurgical pot să reprezinte factori de risc pentru complicațiile postoperatorii și deces. În opinia noastră, mortalitatea postoperatorie precoce, cu privire la stressul chirurgical si citokinele mentionate, sunt subiecte arareori tratate în alte lucrări științifice cu teme înrudite. 2.3. Material și metodă Studiul prezent a inclus 85 de pacienți tratați în Clinica Chirurgie III din cadrul Institului de Gastroenterologie și Hepatologie “Octavian Fodor” din Cluj-Napoca, România. Studiul a debutat în luna noiembrie 2013 și s-a încheiat în luna mai, 2015. Pacienții au fost subîmpărțiți în trei categorii: pacienți cu cancer gastric, pacienți cu tumori hepatice și pacienți cu neoplasme pancreatice. Numai pacienții care au suferit intervenții chirurgicale cu viză curativă au fost incluși in acest studiu, câtă vreme pacienții cupuși intervențiilor chirurgicale paliative, au fost excluși. Astfel, am cercetat 28 de cazuri de cancer pancreatic (vârsta medie±deviația standard 59,10±8,7 ani, 15 bărbați și 13 femei); 21 de pacienți cu tumori hepatice (vârsta medie±deviația standard 57,61±12,1 ani, 12 bărbați și 9 femei) și 36 de cazuri de cancer gastric (vârsta medie±deviația standard 68,17±11,6 ani, 27 bărbați și 9 femei). Pentru fiecare pacient din fiecare din cele 3 grupuri, s-au înregistrat următoarele date: sexul, vârsta, durata spitalizării în zile, diagnosticul, tipul de intervenție la care au fost supusi pacienții, durata intervenției, pierderile sangvine, complicațiile postoperatorii (fistule, abcese, dehiscențele și supurațiile de plagă), complicațiile generale (cardiace, pulmonare, hepatice, renale sau metabolice), tipul managementului complicațiilor (chirurgical sau conservativ), nivelele plasmatice ale IL-6, IL-10, albumina serică și CRP. De asemenea, am înregistrat decesele suferite de aceste tipuri de pacienți, ce au survenit în decursul internării. Menționăm că toți chirurgii implicați în tratamentul acestor cazuri, sunt calificați și prezintă experiență echivalentă în abordul operator al acestor patologii. Pentru determinarea cantitativă a IL-6 și IL-10, am utilizat kituri ELISA din comerț, (kituri pentru determinarea IL-6 și IL-10 umane de la Boster Biological Technology Co., Ltd. Pleasanton, CA, USA). Probele au fost recoltate în recoltoare sterile cu EDTA, în seara precedentă intervenției chirurgicale, în seara primei zile

43. 43 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice postoperatorii și în seara celei de-a treia zi postoperatorii. În urma recoltării, probele au fost păstrate la 4°C timp de 20 de minute, iar apoi au fist centrifugate timp de 15 minute la 1000G. În final, probele au fost depozitate la temperatura de -80°C. În vederea determinării concentrației IL din plasma, după diluarea probelor, utilizând soluția inclusă în kit, intervalul de determinare a fost 4,69 – 300 pg/mL în cazul interleukinei 6 și 3,4 – 250 pg/mL pentru interleukina 10. Cuantificarea proteinei C reactive serice s-a realizat utilizând o metodă imunoturbidimetrică, cu ajutorul reactivilor Thermo Fisher Scientific, în timp ce cuantificarea albuminei serice a fost realizată prin spectrofotometrie cu reactivi Thermo Fisher Scientific. Mostrele au fost analizate cu aparatul Konelab PRIME 60 CLinical Chemistry Analyzer. Statistică Variabilele continue au fost exprimate prin statistică descriptivă ca deviație mean±standard (SD) sau ca interval intercuartilic [Q1-Q3], în timp ce variabilele categorice au fost reprezentate prin frecvențe absolute și relative. Evaluarea modificărilor perioperatorii a nivelului albuminei serice și a citokinelor inflamatorii (IL-6, IL-10 și CRP) s-a realizat cu ajutorul testului Friedman. Pentru determinarea sursei diferențelor, s-au realizat analiza post-hoc bazată pe metoda lui Dunn cu corecția Bonferroni. Impactul valorilor albuminei serice și a citokinelor inflamartorii plasmatice (IL- 6, IL-10 și CRP) asupra complicațiilor postoperatorii și a deceselor a fost verificat utilizând regresia. Markerii inflamatori studiați (IL-6, IL-10, CRP și albumina) au fost transformați în variabile ordinale folosind terțilele pentru a sublinia rolul valorilor crescute ale acestora în complicațiile și decesele postoperatorii. Terțilele au fost create pe baza valorilor parametrilor studiați, înregistrați în prima și a treia zi postoperator. Întrucât valorile IL-6 nu au permis estimarea primei terțile, acest marker nu a fost inclus în regresie. Impactul celor stdiate a fost apoi cuantificat prin odds ratio (OR) și confidence interval (CI). Analiza multivariabilă a fost descrisa prin testul “goodness of fit” Hosmer-Lemeshow, coeficient R2 (Nagelkerke) și C-statistic (echivalent al ariei de sub curba ROC). S-a practicat și o analiza tip curbă ROC pentru a evalua acuratețea descriptivă și pentru a decela valorile cut-off pentru markerii studiați. În cazul tuturor testelor statistice duble, s-a considerat că acestea sunt semnificative dacă valoarea p a fost ≤ 0.05. Analiza statistică s-a realizat cu ajutorul Advanced Software Environment for Statistical Computing and Graphics, R version 3/2/4 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria). 2.4. Rezultate Descrierea eșantionului Distribuția vârstei pacienților a fost diferită între cele 3 grupuri (cancer gastric, hepatic, pancreatic) (one-way ANOVA, p=0.01). Grupurile studiate au fost omogene din punct de vedere al distribuției sexului pacienților (testul x2, =3.61, p=0.164). Caracteristicile baseline ale pacienților sunt descrise în tabelul 1.

44. 44 Munteanu Alexandru Tabelul 1. Distribuția caracterelor baseline ale pacienților Caracteristici Cancer gastric Cancer pancreatic Cancer hepatic Vârstă, ani (media±SD) 65.56 (11.609) 58.57 (8.668) 57.33 (12.060) Distribuția sexului (M:F) 27:9 15:13 12:9 Tip tumoral (număr, %) 36 28 21 Neomplasm gastric antropiloric 19 (52.8) - Neoplasm gastric corporeal 12 (33.3) - - Neoplasm esocardiotuberozitar 2 (5.6) - - Neoplasm al micii curburi 3 (8.3) - - Neoplasm cefalopancreatic Ampulom Vaterian Neoplasm pancreatic corporeal Polip duodenal malign Colangiocarcinom Carcinom hepatocelular Tumoră Klatskin Metastaze hepatice Neoplasmul vezicii biliare - - - - - - - - - 19 (67.9) 4 (14.3) 4 (14.3) 1 (3.6) - - - - - - - - - 3 (14.3) 11 (52.6) 1 (4.8) 5 (23.8) 1 (4.8) IL-6, pg/mL (medie, Q1-Q3) <4.69 <4.69 <4.69 IL-10, pg/mL (medie, Q1-Q3) 45.32, 39.56-52.22 41.10, 38.42- 43.12 41.26, 38.42- 45.70 Albumin, g/dL (medie, Q1-Q3) 4.1, 3.5-4.4 4.2, 3.7-4.4 4.1, 4.0- 4.4 CRP, mg/dL (medie, Q1-Q3) 0.525, 0.44-2.1 0.54, 0.45-0.75 0.52, 0.45- 2.44 Parametrii chirurgicali Durata intervenției în funcție de tipul tumoral a prezentat diferențe semnificative (testul Kruskal-Wallis, p<0.001). Analiza post-hoc utilizând testul Dunn este prezentată în tabelul 2. Analiza statistică a pierderilor sangvine în fincție de tipul tumoral, realizată cu ajutorul testului ANOVA a avut ca rezultat un p<0.001. Am observat de asemenea că pierderile sangvine ale pacienților cu tumori gastrice au fost mai reduse decât cele ale pacienților cu tumori pancreatice (test Dunn, p<0.001) și hepatice (test Dunn, p=0.008).

45. 45 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice Tabelul 2. Distribuția parametrilor chirurgicali Variabile Cancer gastric Cancer pancreatic Cancer hepatic Pierderi sangvine, ml (medie±SD) 230±161.30 435.00±173.22 586.67±468.38 Durata intervenției, min (medie, Q1-Q3) 150, 120-217.5 270, 240-345 140, 120-180 Spitalizare, zile (medie, Q1-Q3) 12, 8.00-16.50 18, 13.00-28.50 10, 8.00-15.00 Am constatat de asemenea prezența a 25 cazuri de complicații postoperatorii la pacienții operați pentru cancere pancreatice și gastrice iar 3 astfel de cazuri la pacienții cu tumori hepatice. Nu s-au găsit corelații semnificative între tipul de cancer și prezența complicațiilor (testul x2 =40, p=0.111). În același timp, nu s-au depistat diferențe semnificative între grupuri, cu privire la decesele postoperatorii (testul Fisher Exact, x2=3.48, p=0.181). Repartiția complicațiilor și a deceselor postoperatorii sunt prezentate în tabelul 3. Tabelul 3. Comparația morbidității și mortalității postoperatorii pe grupuri Variabile Cancer gastric Cancer pancreatic Cancer hepatic Caomplicații*, număr (% din grup) 14 (38.9) 11 (39.3) 3 (14.3) Tipul complicațiilor, n (%) Eviscerația 2 (5.6) 1 (3.6) 0 (0) Hemoragii 2 (5.6) 1 (3.6) 0 (0) Abcese intraabdominale 3 (8.3) 0 (0) 1 (4.8) Complicații generale 6 (16.7) 3 (10.7) 3 (14.3) Supurația de plagă 1 (2.8) 4 (14.3) 0 (0) Decesul 5 (13.9) 4 (14.3) 0 (0) Evaluarea modificărilor perioperatorii ale citokinelor inflamatorii și a albuminei serice. Analiza nivelului plasmatic mediu al markerilor inflamatori pentru cele trei grupuri studiate, s-a efectuat cu testul Friedman care a arătat diferențe semnificative între grupuri (p<0.05). Statistica descriptivă pentru valorile tuturor parametrilor la fiecare moment în timp a fost stratificată per grup de pacienți și este reprezentată în tabelul 4. Valorile medii ale markerilor inflamatori și comparațiile longitudinale per categorie de pacienți au fost supuse testului Friedman pentru verificarea semnificației statistice. S-au comparat diferențele valorilor în trei momente diferite în timp.

46. 46 Munteanu Alexandru Tabelul 4. Influența markerilor de stress în preoperator, asupra complicațiilor Predictori Analiză univariabilă Analiză multivariabilă Crude OR (95% CI) p value Adjusted OR (95% CI)a p value IL-10 (pg/mL) Terțileb T2 vs. T1 1.32 (0.43, 4.04) 0.632 1.87 (0.47, 7.52) 0.376 T3 vs. T1 1.39 (0.45, 4.29) 0.568 1.53 (0.39, 6.01) 0.539 Albumina (g/dL) Terțilec T2 vs. T1 0.33 (0.11, 0.99) 0.048 0.43 (0.12, 1.54) 0.196 T3 vs. T1 0.32 (0.10, 1.03) 0.055 0.46 (0.11, 1.87) 0.275 CRP (mg/dL) Terțiled T2 vs. T1 1.82 (0.55, 6.02) 0.329 1.60 (0.43, 5.99) 0.487 T3 vs. T1 3.32 (1.04, 10.66) 0.044 3.85 (0.93, 15.91) 0.062 OR= odds ratio, CI= confidence interval, a=ajustat pt. vârstă, sex, durata intervenției și pierderile sangvine; b T1:<39.85; T2:[39.85, 45.32]; T3>45.32, cT1:<3.2; T2:[3.2, 4.2]; T3:>4.2; dT1<0.7; T2:[0.7, 1.3]; T3>1.3. Numerele cu „Bold” denotă semnificație statistică. Model multivariabil: Nagelkerke R2=0.34, C-stat=0.82, testul Hosmer-Lemeshow: x2(7)=18.51, p=0.01. IL-6 Evaluarea măsurătorilor seriate ale nivelului plasmatic al IL-6, a demonstrat diferențe semnificative în timp (tabelul 4) pentru fiecare categorie de pacienți, în timp ce analiza post-test a arătat faptul că nivelul mediu al IL-6 a diferit în ziua 1 postoperator (1ZPO) față de baseline pentru pacienții cu cancer gastric (test Dunn, p=0.0018) și pentru cei cu tumori pancreatice (test Dunn, p=0.0012).

47. 47 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice Tabelul 5. Intervalul mediu al valorilor markerilor inflamatori și comparația longitudinală pe categorie de boală Variabile Grupuri Preoperator n (%) 1ZPO n (%) 3 ZPO n (%) p value a Cancer gastric <4.69 (86.52) 18.24 (908.68) <4.69 (962.02) <0.001 IL-6 (pg/mL) Cancer pancreatic <4.69 (70.66) 18.69 (290.76) <4.69 (808.38) <0.001 Cancer hepatic <4.69 (13.36) <4.69 (556.88) <4.69 (72.20) 0.011 IL-10 (pg/mL) Cancer gastric 45.32 (162.86) <3.4 (1138.92) 50.30 (122.72) <0.001 Cancer pancreatic 41.10 (36.40) <3.4 (106.62) 56.04 (72.42) <0.001 Cancer hepatic 41.26 (21.46) <3.4 (ND) 49.54 (848.66) <0.001 Albumina (g/dL) Cancer gastric 4.10 (2.30) 3.20 (2.20) 3.20 (2.20) <0.001 Cancer pancreatic 4.20 (2.20) 2.80 (2.00) 2.90 (2.00) <0.001 Cancer hepatic 4.10 (2.60) 3.50 (1.90) 3.50 (11.41) <0.001 CRP (mg/dL) Cancer gastric 0.53 (15.32) 13.12 (20.21) 11.69 (27.08) <0.001 Cancer pancreatic 0.54 (2.95) 12.76 (16.39) 12.07 (35.46) <0.001 Cancer hepatic 0.52 (15.03) 6.02 (25.41) 6.22 (18.50) <0.001 ZPO=zile postoperatorii, ND=nedeterminat; a=semnificație estimată prin testul Friedman, aplicat pentru comparația valorilor în trei momente diferite în timp. IL-10 Evaluarea recoltării seriate a valorilor IL-10 plasmatică pentru fiecare grup de studiu sunt descrise în tabelul 5. Analiza post-test utilizând testul signed-rank Wilcoxon, a identificat diferențe ale distribuției valorilor IL-10 între prima zi postoperator (1ZPO) și baseline pentru fiecare grup (p<0.05). În cazul pacienților cu cancer gastric, distrubuția IL-10 în prima zi postoperator (1ZPO) și a treia zi postoperator (3ZPO) a fost diferită statistic (test Dunn, p<0.001), în timp ce, nu s-au observat diferențe semnificative în distribuția valorilor IL-10 din 3ZPO și baseline (test Dunn, p=0.180). Pacienții cu cancer pancreatic au prezentat diferențe ale valorilor IL- 10 în timp, între 1ZPO și baseline (test Dunn, p=0.004); între 3ZPO și baseline (Dunn, p=0.001) și între 3ZPO și 1ZPO (Dunn, p<0.001). În cazul pacienților cu tumori hepatice, am observat diferențe semnificative ale distribuției IL-10 din 1ZPO și baseline (test Dunn, p=0.001) și între valorile IL-10 din 1ZPO și 3ZPO (test Dunn, p<0.001), în timp ce valorile IL-10 din 3ZPO si baseline au prezentat distribuție similară (p=0.054).

48. 48 Munteanu Alexandru Albumina Analiza post-test a determinărilor seriate a albuminei serice a depistat diferențe în distribuția valorilor acesteia între 1ZPO și baseline (p<0.001) pentru fiecare categorie de pacienți în parte. S-a observat de asemenea o diferență în distribuția valorilor albuminei serice între 1ZPO și baseline (test Dunn, p<0.001) pt toți pacienții incluși în studiu. CRP Analiza post-test a valorilor CRP din 1ZPO și baseline, a descoperit diferențe în distribuția acestora (test Dunn, p<0.05), și între valorile din 3ZPO și baseline (test Dunn, p<0.05), diferențe constante pentru fiecare grup de pacienți. Impactul markerilor de stress chirurgical în preoperator, asupra complicațiilor și deceselor Analiza univariabila prin regresie a demonstrat faptul că a doua terțilă a albuminei s-a asociat cu un risc scăzut de complicații postoperatorii (OR=0.33, 95%CI: 0.11, 0.99), în timp ce a treia terțilă a CRP a fost asociată cu un risc crescut de complicații (OR=3.32, 95%CI: 1.04, 10.66). Cu toate acestea ajustând analiza pentru vârstă, sex, durata intervenției și pierderile sangvine, modelul regresiei multivariabile a indicat faptul că a treia și a doua terțilă a CRP (valorile mari) nu pot reprezenta factori independenți de risc pentru complicații. (p=0.062), tabelul 5. La ajustarea pentru vârstă, sex, durata operației și sângerare, modelul multivariabil a arătat că terțilele a treia și a doua a IL-10 nu sunt factori de risc independenți pentru mortalitate. (p=0.10) tabelul 6.

49. 49 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice Tabelul 6. Influența nivelului preoperator al markerilor de stress chirurgical asupra deceselor Predictori Analiză univariabilă Analiză multivariabilă Crude OR (95% CI) p value Adjusted OR (95% CI)a p value IL-10 (pg/mL) Terțileb T2 vs. T1 3.12 (0.30, 31.90) 0.338 9.09 (0.35, 237.82) 0.185 T3 vs. T1 5.87 (0.64, 53.93) 0.118 9.83 (0.64, 151.61) 0.102 Albumina (g/dL) Terțilec T2 vs. T1 0.20 (0.04, 1.06) 0.059 0.22 (0.02, 2.16) 0.193 T3 vs. T1 ND 0.998 ND ND CRP (mg/dL) Terțiled T2 vs. T1 0.32 (0.03, 3.29) 0.338 0.23 (0.01, 4.04) 0.317 T3 vs. T1 1.88 (0.41, 8.77) 0.419 0.59 (0.04, 8.19) 0.694 OR= odds ratio, CI= confidence interval, a=ajustat pt. vârstă, sex, durata intervenției și pierderile sangvine; b T1:<39.85; T2:[39.85, 45.32]; T3>45.32, cT1:<3.2; T2:[3.2, 4.2]; T3:>4.2; dT1<0.7; T2:[0.7, 1.3]; T3>1.3. Numerele cu „Bold” denotă semnificație statistică. Model multivariabil: Nagelkerke R2=0.34, C-stat=0.82, testul Hosmer-Lemeshow: x2(7)=4.60, p=0.709. Impactul markerilor stressului postoperator asupra complicațiilor și a mortalității Analiza univariabilă nu a depistat corelații semnificative cu privire la asociarea celei de-a doua terțile a albuminei (p=0.064), cea de-a treia terțilă a CRP (p=0.053) și riscul de a dezvolta complicații. Cu toate acestea, modelul multivariabil de analiză a indicat faptul că numai a treia terțilă a IL-10a fost un factor de risc independent pentru compicațiile postoperatorii. tabel 7. După ajustarea pentru vârstă, sex, durata intervenției și pierderile sangvine, nici unul din markerii studiați nu ramân factori independenți de risc pentru mortalitate. tabel 8

50. 50 Munteanu Alexandru Tabelul 7. Influența markerilor de stress chirurgical măsurați în postoperator asupra complicațiilor Predictori Analiză univariabilă Analiză multivariabilă Crude OR (95% CI) p valuea Adjusted OR (95% CI)a p valuea IL-10 (pg/mL) Terțileb T2 vs. T1 2.24 (0.69, 7.25) 0.178 3.60 (0.87, 14.98) 0.078 T3 vs. T1 2.37 (0.73, 7,71) 0.151 4.64 (1.05, 2052) 0.043 Albumina (g/dL) Terțilec T2 vs. T1 0.33 (0.10, 1.07) 0.064 053 (0.12, 2.28) 0.395 T3 vs. T1 0.50 (0.17, 1.45) 0.200 1.45 (0.30, 6.95) 0.643 CRP (mg/dL) Terțiled T2 vs. T1 1.65 (0.50, 5.46) 0.412 1.14 (0.29, 4.51) 0.848 T3 vs. T1 3.18 (0.99, 10.23) 0.053 2.23 (0.55, 8.99) 0.261 OR= odds ratio, CI= confidence interval, a=ajustat pt. vârstă, sex, durata intervenției și pierderile sangvine; b T1:<46.08; T2:[46.08, 59.45]; T3>59.45, cT1:<3.3; T2:[3.3, 3.9]; T3:>3.9; dT1<06.6; T2:[6.6, 12.58]; T3>12.58. Numerele cu „Bold” denotă semnificație statistică. Model multivariabil: Nagelkerke R2=0.49, C-stat=0.81, testul Hosmer-Lemeshow: x2(7)=1.12, p=0.993. Tabelul 8. Influența markerilor de stress chirurgical determinați postoperator, asupra deceselor Predictori Analiză univariabilă Analiză multivariabilă Crude OR (95% CI) p value Adjusted OR (95% CI)a p value IL-10 (pg/mL) Terțilea T2 vs. T1 096 (0.18, 5.22) 0.964 2.07 (0.17, 25.23) 0.570 T3 vs. T1 1.00 (0.18, 5.45) 1.00 2.30 (0.16, 33.21) 0.540 Albumina (g/dL) Terțileb T2 vs. T1 0.29(0.05, 1.61) 0.157 1.66 (0.12, 22.69) 0.705 T3 vs. T1 0.13(0.01, 1.13) 0.064 0.52 (0.02,11.16) 0.675 CRP (mg/dL) Terțilec T2 vs. T1 0.96(0.06, 16.21) 0.980 0.65 (0.03, 15.32) 0.789 T3 vs. T1 9.00(1.03, 78.94) 0.047 9.97 (0.60, 165.99) 0.109 OR= odds ratio, CI= confidence interval, a=ajustat pt. vârstă, sex, durata intervenției și pierderile sangvine; b T1:<46.08; T2:[46.08, 59.45]; T3>59.45, cT1:<3.3; T2:[3.3, 3.9]; T3:>3.9; dT1<06.6; T2:[6.6, 12.58]; T3>12.58. Numerele cu „Bold” denotă semnificație statistică. Model multivariabil: Nagelkerke R2=0.49, C-stat=0.81, testul Hosmer-Lemeshow: x2(7)=1.12, p=0.993.

51. 51 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice Analiză adițională: analiza ROC pentru deosebirea pacienților cu complicații de cei fără complicații Valorile medii ale IL-10 plasmatic ale pacienților cu complicații postoperatorii respectiv ale celor fără complicații au fost de 53.8 pg/mL (interval intercuartilic: 46.7- 68.9 pg/mL) și respectiv 49.5pg/mL (interval intercuartilic: 44.2-63.7 pg/mL). Valorile medii ale albuminei serice ale pacienților cu, respectiv fără complicații au măsurat 3.0 g/dL (interval intecuartilic: 2.6-3.4 g/dL) respectiv 3.2 g/dL (interval intercuartilic: 2.9-3.7 g/dL), în timp ce media valorilor CRP ale pacienților cu complicații și a celor fără complicații a fost 12.1 mg/dL (interval intercuartilic: 7.9-18.6 mg/dL) față de 9.4 mg/dL (interval intercuartilic: 5.2-13.4 mg/dL). Determinarea unei valori postoperatorii cut-off pentru IL-10 de 47.05 pg/mL a prezentat o sensibilitate estimată de 75%, specificitate de 43.86% și AUC=0.55 (95%CI: 0.42-0.68) pentru a decela pacienții cu complicații și pentru aii deosebi de cei fără complicații. Rezultatele analizei ROC obținute pentru albumina serică sunt: valoarea cut-off=3.05 g/dL, AUC=0.64 (95%CI: 0.51-0.77), sensibilitate=53.57%, specificitate=68.42%, iar în cazul CRP, valiarea cut-off a fost de 10.97 mg/dL, AUC=0.66 (95%CI: 0.54-0.78), sensibilitate=67.86% și specificitate=59.65%. 2.5. Discuții Acest studiu tratează nivelul de stress post-chirurgical, măsurat cu ajutorul IL- 6, IL-10, CRP și albumina serică pentru pacienți cu cancere pancreatice, gastrice și hepatice. În studiul nostru, evaluarea modificărilor perioperatorii ale IL-6, IL-10 plasmatice și albumina și CRP serice a generat resultate semnificative statistic pentru fiecare grup de pacienți. Determinările seriate în momente bine stabilite în timp a valorilor IL-6 plasmatic au arătat diferențe în 1ZPO față de baseline pentru pacienții cu cancer gastric (p=0.0018) și pacienții cu cancer pancreatic (p=0.0012). Cu privire la modificările perioperatorii ale IL-10 plasmatic, de asemenea s-au depistat diferențe ale valorilor de la un moment în timp, la altul. Astfel, valorile IL-10 din 1ZPO au fost semnificativ diferite de baseline (p<0.05), același lucru fiind valabil și comparând valorile din 1ZPO și 3ZPO (p<0.001). În concordanță cu datele tabelului 4, răspunsul imun al IL-10 s-a manifestat în 3ZPO. În același timp, din tabelul 4 se observă faptul că valorile CRP măsurate în 3ZPO nu au scăzut sub valorile măsurate în 1ZPO. Astfel am putea să concluzionăm faptul că răspunsul imun al IL-10 debutează după eliberarea de CRP, ultima fiind o proteină de fază acută. Evaluarea determinărilor seriate a albuminei serice a descoperit o diferență semnificativă între valorile 1ZPO și baseline (p<0.001) și între valorile 3ZPO și baseline (p<0.001) pentru fiecare grup de pacienți din studiu. Evaluarea valorilor CRP a depistat diferențe semnificative între valorile măsurate în 1ZPO și baseline, la fel ca și între valorile din 3ZAO și baseline, diferențe descoperite la fiecare grup de pacienți (p<0.05). De asemenea am remarcat un număr crescut al incidenței complicațiilor postoperatorii la pacienții cu cancer gastric sau pancreatic, în comparație cu pacienții cu tumori hepatice (25 cazuri la 3). Anumiți parametrii biochimici au fost prezentați în literatură ca factori predictivi ai complicațiilor postoperatorii la pacienții cu boli maligne. Relația IL-6/IL-

52. 52 Munteanu Alexandru 10 ar putea reprezenta echilibrul citokinelor pro- și antiinflamatorii în chirurgia hepatică (61). IL-6 a fost asociată cu supurațiile de plagă chirurgicală (62). S-a dovedit faptul că titrul plasmatic al IL-6 se asociază cu morbiditate postoperatorie la pacienții cu neoplasme gastrice operați (63). IL-6 plasmatică poate afecta pe calea p-STAT3, în loc de p-STAT1, funcția hepatică, prgresia tumorală și chiar determină supraviețuirea pacienților cu carcinom hepatocelular (64). Eliberarea în circulație a citokinelor proinflamatorii, ex. TNF-alfa, IL-1, IL-6 și IL-8 se sincronizează cu eliberarea mediatorilor antagoniști (ex. IL-1ra, IL-10, IL-2 și receptorii solubili ai IL-6) (65). Hipoalbuminemia s-a asociat cu mortalitatea precoce post rezecție hepatică (32). CRP este de sine stătător un factor de progostic puternic în cazul pacienților cu determinări secundare hepatice ale cancerelor colorectale (66) iar raportul CRP/albumină poate fi un factor predictiv al prognosticelor negative pe termen lung la pacienții cu determinări secundare hepatice de proveniență colorectală, ce au suferit rezecții hepatice (67). Utilitatea prognostică a CRP și altor markeri inflamatori, a fost dovedită în cazul anumitor tipuri de tumori, spre exemplu, neoplasmul prostatic sau cel colorectal. Cu toate acestea, dovada concretă asupra rolului diagnostic sau etiologic al citokinelor mai sus menționate la pacienții cu cancer, ramâne încă inconsistentă (68). Rezultatele studiului prezent arată faptul că valorile ridicate ale CRP în preoperator se asociază cu un risc crescut pentru complicații postoperatorii la analiza univariabilă. După ajustarea modelului statistic pentru vârstă, sex, durata intervenției și pierderile sangvine, analiza multivariabilă arata o asociere între nivelul seric ridicat al CRP și riscul crescut de complicații postoperatorii, cu o tendință la semnificație statistică (p=0.06). Cu privire la decesele precoce postoperatorii și legătura acestora cu valorile markerilor inflamatorii, modelul multivariabil a arătat ca numai IL-10 este un factor de risc independent pentru mortalitate, cu tendința la semnificație statistică. Alți autori au studiat de asemenea corelația IL-6 si CRP în preoperator pentru pacienți cu tumori gastrice. Aceștia au stabilit că valorile crescute ale IL-6 și CRP preoperator, denotă o încărcătură malignă mai importantă, dar în final, numai IL-6 a putut fi corelat cu supraviețuirea globală (69). În timp ce autorii articolului de mai sus s-au concentrat mai mult asupra valorilor preoperatorii și supraviețuirea globală a pacienților cu patologii maligne operați, studiul nostru s-a axat pe determinări atât pre- cât și postoperatorii, iar în final pe perioada imediat postoperatorie și modbiditatea și mortalitatea ce ai loc în acest interval. Cu privire la impactul postoperator al valorilor markerilor de stress studiați asupra complicațiilor postoperatorii, analiza univariabilă a constatat faptul că un nivel mai ridicat de albumină serică, s-a asociat cu un risc mai scăzut de complicații postoperatorii, în timp ce valorile crescute ale CRP au avut tendința de a se asocia cu complicațiile. Modelul multivariabil a arătat ca numai valorile crescute ale IL-10 plasmatice reprezintă un factor de risc independent pentru complicațiile mai sus numite. Deși numeroase lucrări (58,71,73,74) corelează nivele crescute ale IL-6 seric/plasmatic - cu complicațiile postoperatorii, nu am întâlnit studii cu un spectru de cazuri similar cu cel al studiului nostru. Am inclus în studiu grupuri aproximativ egale, fiecare categorie suferind de un tip de cancer (pancreatic, hepatic, gastric), iar alte studii au inclus pacienți cu un singur tip de cancer. Influența markerilor de stress postoperator studiată prin analiză univariabilă au relevat faptul că valorile ridicate ale CRP s-au asociat cu un risc crescut de deces postoperator.

53. 53 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice Chirurgia abdominală va genera întotdeauna o oarecare cantitate de stress prin precipitarea răspunsului inflamator sistemic, la fel ca și în cazul oricărei injurii de o anume severitate. Acest fenomen compex debutează cu distrucția tisulară și sângerarea, implicând sistemul nervos alături de cel endocrin, imun și hematopoietic (71). Ca orice proces ce are loc în mod natural, acesta este adesea autolimitat. În ciuda acestui fapt, în multe cazuri, mai ales în urma intervențiilor laborioase, la pacienți vârstnici sau tarați, acest proces poate să scape de sub control, producând cașexie, depleția rezervelor biologiceși astfel poate conduce la complicații postoperatorii sau deces (72,73). 2.6. Concluzii În concluzie, rezultatele prezentei lucrări se află în favoarea următoarei ipoteze: În primul rând, nivelul citokinelor și CRP se modifică în timp, indiferent de tipul de cancer, modificările datorându-se diferențelor semnificative în concentrațiile serice/plasmatice ale acestora între 1ZPO și baseline. În al doilea rând, valorile ridicate preoperator a CRP s-au asociat cu un risc crescut de a dezvolta complicații postoperatorii. IL-10 și CRP sunt factori independenți de risc pentru morbiditate în perioada imediat postoperatorie. Se poate de asemenea concluziona, că valori crescute ale anumitor markeri ca CRP, sia- asociat cu riscul de deces în perioada imediat postoperatorie, dar nici unul dintre parametrii studiați nu au fost factori independenți de prognostic pentru deces. Cu privire la impactul markerilor de stress postoperator studiați asupra instalării timpurii a complicațiilor postoperatorii, valorile crescute ale albuminei serice se pot corela cu o incidență mai scazută a acestora. Din setul de markeri studiați, numai IL-10 poate fi utilizată ca factor de risc independent pentru complicațiile postoperatorii precoce.

55. 55 Impactul stressului chirurgical asupra morbidității și mortalității în rezecțiile hepatice, pancreatice și gastrice 3. Studiul 2: Impactul stressului chirurgical și al albuminelor și proteinelor totale serice cu valori scăzute perioperator asupra morbidității și mortalității în chirurgia cancerului gastric 3.1. Introducere Cancerul gastric este un un principal vinovat pentru decesele datorate cancerului, pe întreg mapamondul. De asemenea, acesta reprezintă și un tip de cancer frecvent, fiind al șaselea tip de cancer ca frecvență. (75)Spre deosebire de cancerul gastric incipient (early gastric cancer) sau de tumorile mici și/sau benigne, majotitatea pacienților cu alte forme de cancer gastric, ajung într-un serviciu chirurgical, fie în vederea tratamentului curativ sau paliativ. Îndepărtarea completă, chirurgicală a tumorii și a țesutului limfatic adiacent, reprezintă singura șansă a acestor pacienți pentru vindecare. (76) Cu toate că au trecut mai mult de o sută de ani de când Billroth și Schlatter au practicat prima gastrectomie subtotală și prima gastrectomie totală pentru cancer, conduita optimă în cazul tumorilor antrale sau corporeale, rămâne însă un subiect controversat. (77,78) Studii europene multicentrice, studii care au inclus mii de pacienți, arată faptul că, 44% (79) dintre chirurgi, ar opta pentru gastrectomia totală în cazul tumorilor situate antral. Un studiu din Statele Unite, bazat pe datele culese din National Cancer Data Base (80), arată faptul că gastrectomiile totale au fost practicate doar în procent de 12.3% în cazul pacienților cu tumori situate antral sau piloric. Unul dintre obiectivele acestul studiu este acela de a determina dacă aceste două intervenții diferă în termeni de evoluție postoperatorie, determinând în paralel cantitatea de stress chirurgical la care sunt supuși pacienții, prin compararea morbidității și mortalității postoperatorii precoce. Un alt obiectiv ala cestui studiu, este de a stabili dacă atât valorile preoperatorii cât și cele postoperatorii ale albuminelor și proteinelor totale serice, ar putea să atragă atenția asupra instalării complicațiilor postoperatorii (ex. fistulele anastomotice, complicație redutabilă în chirurgia gastrointestinală). Această complicație crește morbiditatea postoperatorie, fiind principala cauză de deces post rezecții intestinale. Depistarea factorilor predispozanți ai fistulelor, reprezintă obiectivul principal în profilaxia complicației. (81) Menționăm faptul că am întâlnit studii care tratau legătura dintre albumină și complicații postchirurgicale doar pentru chirurgia tumorilor colorectale (82,83), acestea fiind recoltate doar preoperator, în timp ce puține alte studii au tratat problema valorilor scăzute ale proteinelor totale serice la pacienții supuși intervențiilor oncologice abdominale (84) cu privire la evoluții postoperatorii nefavorabile.

Teza dr am

Teza dr am

Teza dr am

Recommandé

Contenu connexe

Plus de PopescuAnca8

Plus de PopescuAnca8(20)

Teza dr am