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Somatic
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Tumor Secretion of
Proangiogenic
Factors Stimulates
Angiogenesis
Rapid Tumor Growth and
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Angiogenic Inhibitors
May Reverse this Process
Angiogenic
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Bases biologiques du
développement de la néo-
angiogénèse tumorale
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Faivre S, et al. Endocrinol Metab Clin N Am 2010;39:811–826
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RECIST Choi criteria
HU
RECIST Réponse Stable Stable Progression Progression Progression
Choi Réponse Réponse Stable Réponse Progression Progression
Baseline
Changes
after
treatment
HU, Hounsfield units
Critères d’évaluation
Dreyer C, et al
ESMO 2012, Poster #1163P
Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Double blind
Primary endpoint: PFS
n=340 (planned)
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
1:1
Placebo*
(n=85)
Sunitinib
37.5 mg/day
orally, CDD*
(n=86)
Eligibility criteria
• Well-differentiated,
malignant pancreatic
endocrine tumour
• Disease progression
in past 12 months
• Not amenable to
treatment with
curative intent
Stratifiedby region
• Europe, Asia,
Americas, Australia
Study design
Crossover
at disease
progression
Study
closure†
Open-
label
sunitinib
on
extension
study
n=171 (recruited)
*With best supportive care; SSAs permitted; †Early study closure occurred owing to differences in deaths, serious AEs and PFS
CDD, continuous daily dosing
Raymond et al. N Engl J Med 2011;364:501–513
Pivotal phase III study of sunitinib in
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L’inhibition de
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Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
*P<0.02 vs. vehicle.†P<0.04 vs. vehicle.
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2. Paez-Ribes M, et al. Cancer Cell 2009;15:220–31
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RECIST Réponse Stable Stable Progression Progression Progression
Choi Réponse Réponse Stable Réponse Progression Progression
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Sunitinib
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ESMO 2012, Poster #1163P
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Primary endpoint: PFS
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R
A
N
D
O
M
I
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Placebo*
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Sunitinib
37.5 mg/day
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Stratifiedby region
• Europe, Asia,
Americas, Australia
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Crossover
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Open-
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sunitinib
on
extension
study
n=171 (recruited)
*With best supportive care; SSAs permitted; †Early study closure occurred owing to differences in deaths, serious AEs and PFS
CDD, continuous daily dosing
Raymond et al. N Engl J Med 2011;364:501–513
Pivotal phase III study of sunitinib in
advanced, progressive pNET
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Median progression-free survival (PFS) was
improved with sunitinib vs placebo
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at the time of study closure
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over placebo
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(95% CI: 0.19–0.89; P=0.02)
Median OS was notreached
CI=confidence interval; HR=hazard ratio; ITT=intent-to-treat; mPFS=median progression-free survival
Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13; Vinik A, et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl): abstr 4118
Estimates of Progression-free survival
(ITT Population)
Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Median OS, 5 years after
study closure
Sunitinib: 38.6 months
(25.6–56.4)
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(16.4–36.8)
HR 0.73
(95% CI: 0.50–1.06; P=0.094)
Group n Events
Sunitinib 86 55 (64%)
Placebo 85 58 (68%)
Median duration of follow-up:
67.4 months
A clinically relevant improvement of median OS by
9.5 months was observed with sunitinib
CI=confidence interval; HR=hazard ratio; ITT=intent-to-treat
Faivre S, et al. Ann Oncol 2016;pii: mdw561. [Epub ahead of print]
OS (ITT population):
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réponse au sunitinib dans
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T0
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TKI
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résistance	primaire	:	polymorphismes	de	VEGFR
Reprinted with permission from: Bergers G, et al. Nat Rev Cancer. 2008;8:592-603.
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Measured in a Typical Clinical
Trial in Comparison with a
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L’inactivation de VHL et l’hypoxie sont les
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Tijeras-Raballand	A,	et	al.	Target	Oncol	2012;7(3):173-181.
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Serova	M,	et	al.	Oncotarget	2016
Etude de la résistance
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Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
CAKI-1 & 786-0 Sont des
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Sunitinib
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Serova	M,	et	al.	Oncotarget	2016
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souris – Proches
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mRNA	by	RT-PCR
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sunitinib est
caractérisée par
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différentiation
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Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
CAKI-1
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Serova	M,	et	al.	Oncotarget	2016
Les cellules du cancer
peuvent remplacer les
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(vascular mimicry)
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Inhibition des résistances aux
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Utilisation
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Tijeras-Raballand	A,	Neuzillet	C,	Couvelard	A,		et	al. Target	Oncol.	2012
Conclusions
• L’angiogenèse tumorale joue un rôle important dans la croissance tumorale et l’inhibition de
l’angiogénèse fait aujourd’hui partie intégrante de l’approche thérapeutique classique dans
de nombreux cancer
• Le sunitinib a ouvert la voie au développement des inhibiteurs multi-cibles de
l’angiogenèse. Son action dans les cancers du reins, les tumeurs endocrines, les GIST était
suggérée dès les essais de phase I
• La plupart des effets secondaires reflètent l’effet inhibiteur du sunitinib sur VEGFR, PDGFR
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• Les mécanismes de résistances sont aujourd’hui mieux compris et ouvrent la voie au
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Actualités sur les traitements anti-angiogéniques en oncologie par Prof. Eric Raymond SFPT presentation du 20/04/2017 à Rouen

  • 1. Actualités sur les traitements anti-angiogéniques en oncologie Prof. Eric RAYMOND Service de cancérologie Hôpital Saint-Joseph – 75014 Paris
  • 2. Hypothèses de FOLKMAN en 1971 Le “Switch ” angiogenique 20-04-2017 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Somatic Mutation Small Avascular Tumor Tumor Secretion of Proangiogenic Factors Stimulates Angiogenesis Rapid Tumor Growth and Metastasis Angiogenic Inhibitors May Reverse this Process Somatic Mutation Small Avascular Tumor Tumor Secretion of Proangiogenic Factors Stimulates Angiogenesis Rapid Tumor Growth and Metastasis Angiogenic Inhibitors May Reverse this Process Angiogenic Switch
  • 3. Bases biologiques du développement de la néo- angiogénèse tumorale Partie I
  • 4. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Un grand nombre de tumeurs développent une néo-angiogenèse en condition hypoxique (ou équivalente)
  • 5. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Mécanismes moléculaires d’activation de l’angiogenèse tumorale Faivre S, et al. Endocrinol Metab Clin N Am 2010;39:811–826
  • 6. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Peptides
  • 7. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Communications intercellulaires
  • 8. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique De nombreux cofacteurs moléculaires au delà de VEGF/VEGFR participent à l’angiogenèse tumorale
  • 10. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Principaux médicaments antiangiogeniques en cancérologie Bevacizumab – VEGF-Trap - Ramucirumab
  • 11. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique RECIST Choi criteria HU RECIST Réponse Stable Stable Progression Progression Progression Choi Réponse Réponse Stable Réponse Progression Progression Baseline Changes after treatment HU, Hounsfield units Critères d’évaluation Dreyer C, et al ESMO 2012, Poster #1163P
  • 12. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Double blind Primary endpoint: PFS n=340 (planned) R A N D O M I S A T I O N 1:1 Placebo* (n=85) Sunitinib 37.5 mg/day orally, CDD* (n=86) Eligibility criteria • Well-differentiated, malignant pancreatic endocrine tumour • Disease progression in past 12 months • Not amenable to treatment with curative intent Stratifiedby region • Europe, Asia, Americas, Australia Study design Crossover at disease progression Study closure† Open- label sunitinib on extension study n=171 (recruited) *With best supportive care; SSAs permitted; †Early study closure occurred owing to differences in deaths, serious AEs and PFS CDD, continuous daily dosing Raymond et al. N Engl J Med 2011;364:501–513 Pivotal phase III study of sunitinib in advanced, progressive pNET
  • 13. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique + Second line HCC Petites molécules (ATP-mimétiques)
  • 14. Sunitinib: Une thérapie ‘multi-cible’ Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
  • 15. Société Française de Pharmacologie et de ThérapeutiqueBergers G, et al. J Clin Invest. 2003;111:1287-1295 L’inhibition de PDGFR et de VEGFR exerce un effet synergique sur le blocage de l’angiogenèse
  • 16. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique *P<0.02 vs. vehicle.†P<0.04 vs. vehicle. CD31 = endothelial cells; Type IV collagen = basement membrane 1. Yao VJ, et al. Poster presented at: 18th EORTC-NCI-AACR Symposium; November 7–10, 2006; Prague, Czech Republic (abstr 78) 2. Paez-Ribes M, et al. Cancer Cell 2009;15:220–31 Sunitinib, Day 7Control CD31 Type IV collagen Control CD31 Type IV collagen 100 80 60 40 20 0%Survie Temps (semaines) Control Sunitinib p=1.17x10-8 10 26 Croissance vasculaire 1 Survie 2 Sunitinib, Day 28 Sunitinib inhibe la vascularisation et prolonge la survie dans le modèle RIP-Tag
  • 17. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Fenêtre thérapeutique
  • 18. Effets vasculaires du sunitinib Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
  • 19. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique CAKI-1 and 786-0 Serova M, et al. Oncotarget 2016 Etude de la résistance au sunitinib dans le cancer du rein: Essais cliniques chez la souris
  • 20. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique prétraitement 7 jours oral SU11248, 50 mg/j Coeur Reins SU11248 18FDG-PET Response in GIST With Primary Resistance to Imatinib
  • 21. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique 1. Réduction de volume 2. Nécrose centrale Deux types d’effets anti- tumoraux peuvent être observés avec le sunitinib
  • 22. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique RECIST Choi criteria HU RECIST Réponse Stable Stable Progression Progression Progression Choi Réponse Réponse Stable Réponse Progression Progression Baseline Changes after treatment HU, Hounsfield units Critères d’évaluation Dreyer C, et al ESMO 2012, Poster #1163P
  • 23. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Stable par RECIST, Réponse par CHOI Sunitinib (n=12) Everolimus (n=10) PR 1 1 SD 11 7 PD 0 2 Sunitinib (n=12) Everolimus (n=10) PR 9 2 SD 3 5 PD 0 3 RECIST criteria CHOI criteria Evaluation de la réponse tenant compte de l’apparition de zone de dé- vascularisation Dreyer C, et al ESMO 2012, Poster #1163P
  • 24. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Double blind Primary endpoint: PFS n=340 (planned) R A N D O M I S A T I O N 1:1 Placebo* (n=85) Sunitinib 37.5 mg/day orally, CDD* (n=86) Eligibility criteria • Well-differentiated, malignant pancreatic endocrine tumour • Disease progression in past 12 months • Not amenable to treatment with curative intent Stratifiedby region • Europe, Asia, Americas, Australia Study design Crossover at disease progression Study closure† Open- label sunitinib on extension study n=171 (recruited) *With best supportive care; SSAs permitted; †Early study closure occurred owing to differences in deaths, serious AEs and PFS CDD, continuous daily dosing Raymond et al. N Engl J Med 2011;364:501–513 Pivotal phase III study of sunitinib in advanced, progressive pNET
  • 25. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Median progression-free survival (PFS) was improved with sunitinib vs placebo Overall survival (OS) at the time of study closure favoured sunitinib over placebo HR 0.41 (95% CI: 0.19–0.89; P=0.02) Median OS was notreached CI=confidence interval; HR=hazard ratio; ITT=intent-to-treat; mPFS=median progression-free survival Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13; Vinik A, et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl): abstr 4118 Estimates of Progression-free survival (ITT Population)
  • 26. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Median OS, 5 years after study closure Sunitinib: 38.6 months (25.6–56.4) Placebo: 29.1 months (16.4–36.8) HR 0.73 (95% CI: 0.50–1.06; P=0.094) Group n Events Sunitinib 86 55 (64%) Placebo 85 58 (68%) Median duration of follow-up: 67.4 months A clinically relevant improvement of median OS by 9.5 months was observed with sunitinib CI=confidence interval; HR=hazard ratio; ITT=intent-to-treat Faivre S, et al. Ann Oncol 2016;pii: mdw561. [Epub ahead of print] OS (ITT population): 5 years after study closure
  • 27. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Biomarqueurs sanguins de réponse au sunitinib dans l’hépatocarcinome
  • 28. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Toxicités potentielles des antiangiogéniques
  • 29. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Tous grades EIs ≥20%, n (%) Sunitinib (n=83) Placebo (n=82) Diarrhées 49 (59) 32 (39) Nausées 37 (45) 24 (29) Asthénie 28 (34) 22 (27) Vomissements 28 (34) 25 (30) Fatigue 27 (32) 22 (27) Blanchissement des cheveux 24 (29) 1 (1) Neutropénies 24 (29) 3 (4) Douleurs abdominales 23 (28) 26 (32) Hypertension 22 (26) 4 (5) Syndrome main-pied 19 (23) 2 (2) Anorexie 18 (22) 17 (21) Stomatites 18 (22) 2 (2) Disgueusies 17 (20) 4 (5) Epistaxis 17 (20) 4 (5) Raymond E, et al. N Eng J Med 2011;364:501−513 Principaux effets indésirables du sunitinib
  • 30. 1Faivre S, et al. J Clin Oncol 2006;24:25–35 Effets sur les cheveux et les ongles (compliance) Faivre et al, JCO 2006
  • 31. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Lateral inter-phalange junctions Peri ungueal lesions Metatarsi and plantar areas Recovery of Skin Toxicity Faivre et al, JCO 2006 Toxicité cutanée: Lésions bulleuses douloureuses des mains et des pieds
  • 33. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Journal of Hepatology 2011 EMT La résistance aux antiangiogéniques survient quasi- systématiquement après une durée variable d’exposition
  • 34. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique VolumeTumoral Mois Résistance primaire Resistance acquise T0 Marqueurs prédictifs? Tumeur stable TKI à Potentiels marqueurs prédictifs de la résistance primaire : polymorphismes de VEGFR Reprinted with permission from: Bergers G, et al. Nat Rev Cancer. 2008;8:592-603. Résistance intrinsèque (primaire) versus Résistance adaptative (secondaire)
  • 35. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Hypothetical Tumor Growth Curves Reflecting Parameters Measured in a Typical Clinical Trial in Comparison with a Typical Preclinical Study Outcome
  • 36. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique L’inactivation de VHL et l’hypoxie sont les facteurs clés associés avec la résistance au thérapies ciblées Les stratégies pour contrecarrer les résistances sont: • La double inhibition de voies de résistance (eg, FGF/VEGF) • L’inhibition de plusieurs voies de signalisation (EGFR/mTOR) • L’utilisation séquentielle de plusieurs voies de signalisation Mécanismes de résistance en rapport avec l’hypoxie et VHL Tijeras-Raballand A, et al. Target Oncol 2012;7(3):173-181.
  • 37. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique CAKI-1 and 786-0 Serova M, et al. Oncotarget 2016 Etude de la résistance au sunitinib dans le cancer du rein: Essais cliniques chez la souris
  • 38. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique CAKI-1 & 786-0 Sont des tumeurs initialement sensibles développement une résistance entre 40- 60 jours d’exposition Sunitinib Sunitinib CAKI-1 786-0 Serova M, et al. Oncotarget 2016 Résultats chez la souris – Proches des essais cliniques
  • 39. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique mRNA by RT-PCR Serova M, et al. Oncotarget 2016 La résistance au sunitinib est caractérisée par l’expression d’une différentiation mésenchymateuse
  • 40. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique CAKI-1 786-0 Serova M, et al. Oncotarget 2016 Les cellules du cancer peuvent remplacer les cellules vasculaires (vascular mimicry)
  • 41. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique mTOR inhibition Immunothérapie Antimétaboliques Inhibition des résistances aux antiangiogéniques
  • 42. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Effet des traitements de seconde ligne après progression au sunitinib Serova M, et al. Oncotarget 2016
  • 43. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Utilisation séquentielle de thérapies ciblées pour prévenir la résistance en clinique: exemple des tumeurs endocrines du pancréas Tijeras-Raballand A, Neuzillet C, Couvelard A, et al. Target Oncol. 2012
  • 44. Conclusions • L’angiogenèse tumorale joue un rôle important dans la croissance tumorale et l’inhibition de l’angiogénèse fait aujourd’hui partie intégrante de l’approche thérapeutique classique dans de nombreux cancer • Le sunitinib a ouvert la voie au développement des inhibiteurs multi-cibles de l’angiogenèse. Son action dans les cancers du reins, les tumeurs endocrines, les GIST était suggérée dès les essais de phase I • La plupart des effets secondaires reflètent l’effet inhibiteur du sunitinib sur VEGFR, PDGFR et KIT • Les mécanismes de résistances sont aujourd’hui mieux compris et ouvrent la voie au développement de nouvelles séquences et de nouveaux agents
  • 45. Actualités sur les traitements anti-angiogéniques en oncologie Prof. Eric RAYMOND Service de cancérologie Hôpital Saint-Joseph – 75014 Paris