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48e
ANNÉE - 1, RUE AUGUSTINE–VARIOT - CS 80004 - 92245 MALAKOFF CEDEX - TÉL. : 01 73 28 12 70 - ISSN 0399-2659 - CPPAP 0422 T 81257
Jeudi21novembre2019/9789/Pagesspéciales
SPÉCIALISTEby
CANCEROLOGUE
Clinique
Extension des indi-
cations de biopsie
liquide p.18-19
Société
Quelles priorités
pour l'Institut natio-
nal du cancer ? p.27
Dépistage
Nouvelle stratégie
dans le cancer du
col de l’utérus p.30
Exercice
L’habilitation
des établissements
évolue p.33
Vers une oncologie
de précision plus
transversale
///// Alors que l’immunothérapie anti-PD1/PDL1 se décline en association dans de
nombreux cancers, le bénéfice démontré par un inhibiteur de PARP pourrait venir
bouleverser les indications de dépistage des gènes BRCA 1/2 dans les tumeurs du
pancréas, de l’ovaire et de la prostate. En effet, l’anomalie génétique ou moléculaire
peut suffire à orienter la décision thérapeutique quelle que soit la localisation tu-
morale ; en témoigne également la récente AMM octroyée à un inhibiteur des récep-
teurs TRK (dans les tumeurs solides avec fusion NTRK). La discipline évolue vers
une nouvelle forme d’oncologie de précision, très transversale. ///// Avancées p. 5 à 7
Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 / 3
////////////édito /////Sommaire 9789
////////////
ÉditéparlaSociétéd’ÉditionsScientifiquesetCulturelles.
Actionnaireunique:JANUSSAS.
Capital:43440€.Formesociale:SAS
Durée :50ans,àcompterdu2mars1971.
1,rueAugustine-Variot-CS 80004-92245 MalakoffCedex.
http://www.lequotidiendumedecin.fr
Téléphone:01.73.28.12.70.-Fax:01.73.28.13.94.
Directeurgénéraletdirecteurdelapublication:
NicolasBOHUON.
Directeurdelarédaction:JeanPAILLARD.
ImpriméenFrancepar:CFI-INChoisy,
3-5-7,rueLouisLuc94600Choisy-le-Roi
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Dépôtlégalàparution
LeQuotidienduMédecinestunepublication
deGROUPEPROFESSIONSANTÉ
Tarifsd’abonnementsannuels:
–médecins:229€ TTC
–étudiants:137,40€ TTC
Reproductioninterditesaufaccord.
Fondateurs:DrMarie-ClaudeTESSON-MILLET,PhilippeTESSON.
Ce numéro a été réalisé sous la coordination du Pr Éric Raymond,
avec la participation des Prs, Drs, Mmes et MM, Séverine Alran,
Jean-Yves Blay, Thierry Breton, Angélique Brunot, Philippe Colombat,
Bertrand Dautzenberg, Véronique Diéras, Fanny Le Du, Bernard
Escudier, Sandrine Faivre, Laetitia Fartoux, Karim Fizazi, Hélène
Gauthier, Pascal Hammel, Paul Hofman, Florence Huguet, Amélie
Lansiaux, Céline Lis-Raoux, Manuel Plisson, Élodie Poirier, Éric
Pujade-Lauraine, Caroline Robert, Olivier Rosmorduc, Dominique
Stoppa-Lyonnet, Marguerite d’Ussel, Sophie Wylomanski.
Rédactrice en chef : Karelle Goutorbe
Secrétaire de rédaction : Béatrice Dumont
La cancérologie dans
un monde qui change
Pr Éric Raymond
Hôpital Saint-Joseph, Paris
La cancérologie évolue dans un monde
où apparaissent de nouveaux facteurs de
risques comme le développement des ci-
garettes éléctroniques, de nouveau mode
de dépistage comme la détection d’HPV
sur écouvillon qui tend à remplacer progressivement le frottis
du col utérin, de nouveaux moyens diagnostiques comme
la biopsie liquide, et de nouvelles stratégies thérapeutiques
comme celles évaluant l’intérêt d’un traitement d’entretien
ciblé sur des anomalies géniques. Nous avons aussi essayé de
mieux comprendre les nouveaux enjeux sociétaux et surtout
les nouvelles demandes de la part de nos patients.
Parmi les progrès et innovations présentés en 2019, je voudrais
souligner l’importance croissante prise par la génétique tu-
morale et constitutionnelle, notamment la recherche de gènes
théranostiques (prédictifs de l’efficacité du traitement). Ainsi,
la recherche de mutations de BRCA1/2 (rares dans les cancers
fréquents) est désormais un test recommandé pour l’utilisa-
tion des inhibiteurs de PARP dans les cancers de l’ovaire, de
la prostate, du pancréas ou du sein. De même, la recherche du
gène de fusion NTKR (fréquent dans les cancers rares) doit être
proposée dans les tumeurs rares pour l’utilisation de nouvelles
thérapies ciblées. L’élargissement des indications des tests gé-
nétiques amène aussi à la réflexion quant à leur juste prescrip-
tion, c’est-à-dire l’utilisation de tests permettant réellement
d’avoir un impact sur la prise en charge des malades.
Un autre aspect, dans les changements récents, est le regard de
la société et de nos patients sur la prise en charge en cancé-
rologie. Il apparaît qu’en 2019 certains points sont devenus
essentiels comme le développement de filières diagnostiques
et thérapeutiques coordonnées et efficaces, de seuils d’activité
garants de la qualité, ainsi que d’une prise en charge globale
(notamment après la fin des traitements de phase aiguë
du cancer) pour permettre de recouvrer une vie normale.
Dans ce contexte, nous avons interrogé des associations
d’anciens malades, les tutelles d’État, les assureurs,
afin de nous préparer au mieux aux changements à venir.
Avancées
5 Les indications des tests
de prédisposition évoluent
6 Quelle place pour les inhibiteurs
de PARP ?
7 La fusion NTRK suffit à orienter
la décision thérapeutique
Clinique
11 Les anti-PARP au rendez-vous de
l’ESMO dans le cancer de l’ovaire
12 De multiples avancées dans
les tumeurs mammaires
15 Réagir face à la plasticité des
cellules tumorales de mélanome
21 Nouvelles recos à l’ESMO dans
le carcinome à cellules rénales
25 Du mFOLFIRINOX à la thérapie
ciblée dans le cancer du pancréas
Société
28 Assurance : du droit à l’oubli
à la souscription inclusive
Prévention
31 Combattre les fake news liées
à la e-cigarette
Exercice
34 Des oncologues en souffrance ?
PHOTODEUNE:PHANIE
KEYTRUDA®
, PREMIÈRE IMMUNOTHÉRAPIE
APPROUVÉE EN 1ÈRE
ET 2ÈME
LIGNE
DANS LE CANCER DU POUMON*
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité.
Avant de prescrire, pour des informations complètes, veuillez consulter le RCP disponible sur le site http:// base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr
ainsi que les documents relatifs au Plan de Gestion des Risques (PGR) disponibles sur demande auprès de l’Information Médicale au 01 80 46 40 40.
ALK : Anaplastic Lymphoma Kinase. EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor.PD-L1 : Programmed cell Death-Ligand 1. TPS : Tumor Proportion Score.
* dans les indications citées.
En 1ère
ligne de traitement
• KEYTRUDA®
est indiqué en monothérapie dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à
petites cellules (CBNPC) métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥ 50%, sans mutations
tumorales d’EGFR ou d’ALK.(1)
• KEYTRUDA®
, en association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients
adultes atteints de CBNPC métastatique non-épidermoïde dont les tumeurs ne présentent pas de mutations d’EGFR ou d’ALK.(1,2)
En 2ème
ligne de traitement
• KEYTRUDA®
est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique dont
les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS ≥ 1%, et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure. Les patients présentant des mutations
tumorales d’EGFR ou d’ALK doivent également avoir reçu une thérapie ciblée avant de recevoir KEYTRUDA®
.(1)
1. Avant de prescrire, consultez la place dans la stratégie thérapeutique sur www.has-sante.fr
2. KEYTRUDA®
est non remboursable-non agréé aux collectivités dans cette indication en association à la date du 02/04/2019 (demande
d’admission à l’étude).
Des effets indésirables d’origine immunologique ont été observés, ainsi que des réactions sévères liées à la perfusion. Plusieurs
systèmes d’organes peuvent être affectés simultanément. Des cas sévères et d’issue fatale ont été rapportés. Selon le type et la sévérité de
l’effet indésirable, des corticostéroïdes doivent être administrés et KEYTRUDA®
doit être suspendu ou arrêté définitivement.
®
FR-LAM-00045-19/01/62689214/PM/010-Mai2019
En 1ère
ligne
en association
avec pemetrexed
et sel de platine
CBNPCNO
N
-EPIDERMOïDE
NOUVELLE INDI
CATION
Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 / 5
////////////Avancées
L
’oncogénétique est née grâce à la
contribution de familles à cas mul-
tiples de cancers, qui ont permis
l’identification des premiers gènes
deprédisposition.Lespremièresindications
de tests génétiques sont restées longtemps
fondées sur la seule histoire familiale. Trois
éléments contribuent aujourd’hui à élargir
leursindications :
• l’histoire familiale n’est pas un marqueur
sensible, ni spécifique, de prédisposition,
en particulier pour les cancers du sein et de
l’ovaire ;
• le séquençage de nouvelle génération
(NGS) très haut débit, disponible en labora-
toire depuis 2014, permet d’augmenter sin-
gulièrement le nombre de patients testés et
degènesséquencés;
• l’intérêt thérapeutique de la mise en évi-
dence, directe ou indirecte, de l’inactivation
tumorale de certains gènes de prédisposi-
tion  : inhibiteurs de PARP et inactivation
BRCA1 ou 2 (1), anti-PD1/PD-L1 et instabilité
desmicrosatellites (2).
Quand réaliser les tests?
Une étude des gènes de prédisposition
aux cancers du sein et de l’ovaire doit au-
jourd’hui être proposée dès le diagnostic à
toutes les femmes atteintes d’un cancer de
l’ovaire de haut grade quel que soit l’âge au
diagnostic ou l’histoire familiale, ainsi qu’à
toutes celles présentant un cancer du sein
avant 36 ans ou une atteinte triple négative
avant 51  ans. Ces indications sont fondées
sur un certain arbitraire  : le taux d’altéra-
tions pathogènes identifiées et les capacités
de test des laboratoires. Selon le rapport
d’activité oncogénétique 2017 publié par
l’INCa en février 2019, les indications toutes
prédispositions confondues ont conduit à
l’identification d’un variant pathogène dans
13 % des cas et celles des prédispositions aux
cancers du sein et de l’ovaire dans 9,5 % des
cas. Nous allons probablement vers un élar-
gissementplusimportantdesindications.
Despanelsdegènespourleséquençage
Le NGS permet de séquencer un grand
nombre de gènes. C’est ainsi que le Groupe
génétique et cancer d’UNICANCER (GGC) a
défini en novembre 2017 devant une suspi-
ciondeprédispositionauxcancersduseinet
del’ovaireunpanelde13 gènesdontl’étudea
une utilité clinique : BRCA1, BRCA2, PALB2,
CDH1, MLHI, EPCAM, MSH2, MSH6, PMS2,
PTEN, RA51B, RAD51C, TP53 (3,4). Un panel
de 14 gènes en cas de suspicion de prédispo-
sition aux cancers colorectaux a été publié
en mars  2019. Néanmoins, il s’agit davan-
tage de panels de lecture et d’interprétation
que de panels de séquençage proprement
dit (5). En effet, la plupart des laboratoires
séquencentdespanelsdeplusde50 gèneset
interprètent les gènes en fonction de l’indi-
cationdiagnostique.
Ils peuvent aussi séquencer en même
temps des gènes de recherche. C’est ainsi
que l’étude TUMOSPEC explore des gènes
de prédisposition aux cancers du sein et
de l’ovaire candidats comme ATM, CHK2,
BRIP1,BARD1,NBN.
Desrecherchesàpoursuivre…
Le panorama des prédispositions aux can-
cers étant encore incomplet, la recherche
est essentielle et inhérente à l’oncogéné-
tique. Les travaux portent essentiellement
sur l’identification de nouveaux gènes de
prédisposition (TUMOSPEC), la classifica-
tion de variants de signification inconnue
dans les gènes « diagnostic » et l’identifica-
tion de facteurs modificateurs des risques
tumoraux, génétiques ou non, afin d’avoir
uneestimationindividuelledesrisques.Ces
études nationales reposent sur la contri-
bution des familles et des collaborations
internationales. Enfin, les situations indivi-
duelles ou familiales les plus sévères, dont
les études en panel sont négatives, peuvent
être explorées dans le cadre du plan France
médecine génomique 2025. Une réunion de
concertation pluridisciplinaire nationale,
sousl’égideduGGC,aétémiseenplace. 
Revoirlesmodalitésdeprescription
L’intérêt des inhibiteurs de PARP ‒ dans le
traitement des patients atteints de cancer
de l’ovaire, du sein, du pancréas, de la pros-
tate et porteurs d’une altération constitu-
tionnelle des gènes BRCA1/2 ou dont la tu-
meur présente une inactivation acquise ou
somatique – conduit à redéfinir les circuits
de test génétique (1). L’analyse tumorale
est souvent réalisée en première intention
et, en cas d’altération identifiée, au niveau
constitutionnel. En effet, une altération de
BRCA1/2estconstitutionnelledans75 %des
tumeurs mammaires ou ovariennes et 50 à
60 % des cancers du pancréas ou de la pros-
tate. En somme, il est nécessaire, surtout en
l’absence d’indication de consultation de
génétique, d’anticiper la probable origine
constitutionnelle d’un marqueur recherché
dans une perspective thérapeutique et d’en
informer le patient. Des recommandations
sur les modalités de prescription des tests
BRCA1/2 à visée théranostique devraient
être prochainement publiées par l’INCa.
Quelles que soient les modalités d’identi-
fication d’un facteur génétique de prédis-
position, les patients et leurs apparentées
doivent être informés et pris en charge de
façon adaptée. L’INCa a mis en place 17 pro-
grammes régionaux ou interrégionaux de
suivi. Ils émettent, le plus souvent en réseau,
des programmes personnalisés de suivi et
sontaussicentrederecours(6). 
PrDominiqueStoppa-Lyonnet
Servicedegénétique,unitéINSERMU830,
InstitutCurie ;universitéParisDescartes,
Sorbonne(Paris)
(1)GourleyCetal.JClinOncol.2019;37:2257-69
(2)LuchiniCetal.AnnOncol.2019
(3)MorettaJetal.BullCancer2018;105:907-17
(4)http://www.unicancer.fr
(5)ColasCetal.Breast2019;45:29-35
(6)Oncogenetiqueen2016/consultations,
laboratoiresetsuivi.https://www.e-cancer.fr
Tests de prédisposition génétique
Les indications évoluent
/// Sil’oncogénétiqueexistedepuis30 ans,lesindicationsdetestsgénétiquesne
reposentplusaujourd’huiquesurl’histoirefamilialemaisintègrentégalement
lesévolutionstechnologiques,commeleséquençagedenouvellegénération,et
lesnouvellesperspectivesthérapeutiquesqu’offrentlesinhibiteursdePARP.///
TUMOSPEC
explore
de nouveaux gènes
de prédisposition
Avancées
6 / Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019
« L
es inhibiteurs de PARP
(poly-ADP-ribose-polymérase-1)
ont été développés dans un
contexte original de traitement
d’entretien, afin de maintenir le bénéfice
obtenu par une chimiothérapie préalable,
essentiellement chez des patients ayant
une mutation de type BRCA 1 ou 2, rap-
pelle le Pr  Éric Raymond (groupe hospi-
talier Saint-Joseph, Paris). Une mutation
peu fréquente dans le cancer du pancréas,
puisqu’elle ne concerne globalement que 5
à 8 % des patients ». C’est d’ailleurs ce que
confirme l’étude POLO, présentée récem-
ment au congrès de l’ASCO.
Cancerdupancréas:unbénéficeindé-
niablepourpeudepatients
Dans l’essai de phase III POLO (1), une mu-
tation germinale de BRCA a été mise en
évidence chez 247  patients ayant un can-
cer du pancréas métastatique sur les plus
de 3300 recrutés à travers le monde pour
tester l’olaparib en traitement de mainte-
nance. Et ce sont finalement 154  patients
ayant répondu à une chimiothérapie de
4 mois (FOLFIRINOX) qui ont été randomi-
sés pour recevoir de l’olaparib ou un place-
bo. Dans ce sous-groupe de patients, la sur-
vie sans progression (SSP) a été quasiment
doublée sous olaparib comparativement
au placebo (7,4  mois vs 3,8  mois, OR 0,53,
p = 0,0038). Après deux ans de suivi, 22 %
des patients sous olaparib étaient toujours
stabilisés, vs 10 % de ceux sous placebo. Les
données n’ont pas pour l’instant permis de
retrouver une différence sur la survie glo-
bale (18, 9 mois vs 18,1 mois). Il n’y a pas eu
de différence sur la qualité de vie entre les
deux bras, mais les toxicités sévères ont été
plus fréquentes dans le bras olaparib : 40 %
vs 23 % d’effets de grades 3 ou 4.
«  L’olaparib apporte ainsi un bénéfice in-
déniable, mais finalement chez un nombre
très limité de patients, puisque seuls ceux
qui avaient une mutation et qui ont répon-
du à la chimiothérapie étaient éligibles à ce
traitement », souligne le Pr Éric Raymond.
« Ceci pose la question de l’intégration de ces
résultats dans la pratique, puisqu’il faudrait
dans un premier temps faire un test géné-
tique, très coûteux, de façon systématique
pour dépister les 5 à 8 % de patients mutés.
De plus, seulement la moitié de ces patients
répondentàlachimiothérapieetunepropor-
tion identique à l’olaparib. Au total, sur les
3300 sujets screenés au départ, moins de 80
ont tiré un bénéfice de l’inhibiteur de PARP,
au prix d’une toxicité qui n’est pas nulle ».
Cancerdel’ovaire:untestgénétique
pourtouteslespatientes?
Dans le cancer de l’ovaire avancé, la pro-
portion de patientes mutées est plus impor-
tante, de près de 40 % dans l’étude PAOLA-1
(391 femmes sur les 1084 screenées). Dans
cet essai de phase III (2), dont les résultats
ont été présentés lors du récent congrès de
l’ESMO, l’ajout d’olaparib au bévacizumab,
chez des femmes ayant répondu à une pre-
mière ligne de traitement par bévacizumab
seul, a permis de prolonger la survie sans
progression (SSP) : 22,1 mois vs 16,6 mois
(RR = 0,59; p < 0,0001). Dans le sous-groupe
de patientes avec mutation du gène BRCA,
la SSP a été de 37,2 mois vs 21,7 mois dans
le groupe placebo. « Ainsi, dans le cancer de
l’ovaire, la réalisation d’un test génétique à
toutes les femmes paraît plus pertinente,
indique le Pr Raymond. La SSP augmente,
attestant de l’efficacité du médicament actif
pourretarderlaprogression,maislatoxicité
est là aussi non négligeable et il n’y a pas de
différence sur la survie ».
Cancerdelaprostate:desrésultats
trèsencourageants
Pour les cancers de la prostate réfractaires
àl’hormonothérapiedontenviron30 %sont
susceptibles de présenter un déficit de ré-
parationdel’ADN,avecnotammentdesmu-
tations de BRCA1/2, les résultats présentés
à l’ESMO semblent également très encoura-
geants (3). Ils montrent un doublement de
la médiane du temps jusqu’à progression
radiologique (mrPFS) dans le groupe de pa-
tients sous olaparib par rapport à ceux re-
cevant le traitement de référence habituel :
respectivement 7,39 mois versus 3,55 mois.
Plus intéressant, le temps de contrôle de la
douleur est significativement plus impor-
tant chez les patients recevant l’olaparib.
« Alors certes, l’administration d’un inhibi-
teur de PARP retarde la récidive, mais pour
l’oncologue, une vraie réflexion s’impose sur
la stratégie à adopter pendant l’intervalle
libre,estimelePrRaymond.Faut-ilattendre
la rechute, qui arrivera un peu plus tôt sans
traitement de maintenance mais en laissant
le patient relativement tranquille, ou faut-il
tenter de retarder la rechute, au prix d’un
dépistage systématique des mutations et
d’effets indésirables, parfois sévères? ».
Dr Isabelle Hoppenot
D’après un entretien avec le Pr Éric Ray-
mond, groupe hospitalier Paris-St-Joseph.
(1) Golan T. et al. N Engl J Med 2019; 381:317
(2) Ray-Coquart I.L. et al, ESMO 2019, Abs-
tract LBA2_PR
(3) Hussain M. et al, ESMO 2019, Abstract
LBA12_PR
Intervalle libre avant la rechute
Quelle place pour les inhibiteurs
de PARP ?
/// Les résultats de plusieurs essais récents ayant souligné les bénéfices d’un
inhibiteur de PARP, l’olaparib, en traitement d’entretien ont suscité un réel
enthousiasme dans les cancers de l’ovaire, de la prostate et du pancréas. Mais
ils soulèvent la question de leur mise en œuvre dans la pratique : sélection des
patients par la recherche des mutations, toxicité non négligeable... et in fine
de la stratégie à proposer dans l’intervalle libre avant la rechute. ///
Laréalisationd’untestgénétiqueencasde
cancerdel’ovaireparaîtpluspertinenteque
pourlecancerdupancréas
PHANIE
Souventdifficilesàdétectersans
techniquesmoléculairesdepointe,les
cancersavecfusionNTRKbénéficient
detraitementsefficaces.Maisalors
qu’unepremièreAMMeuropéenne
vientd’êtreattribuée,seposele
problèmedeleurévaluationdansces
cancersoùladécisionthérapeutique
sefondeuniquementsurl’anomalie
moléculaire,quellequesoitlalocali-
sationtumorale.
LE QUOTIDIEN : Qu’est-ce que les gènes
NTRK?
Pr JEAN-YVES BLAY : Les gènes NTRK
interviennent physiologiquement dans
l’embryogenèse. Retrouvés mutés dans
environ 1 % des cancers, ces trois gènes
NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor
Kinase 1, 2 et 3) codent pour trois proté-
ines TRK différentes (Tropomyosin Recep-
tor Kinase A, B et C). La fusion d’un gène
NTRK avec un autre gène est à l’origine
d’une protéine de fusion anormale, com-
prenant des parties enzymatiques du gène
NTRK, et qui constitue un oncogène. C’est
un oncogène classique, capable d’activer
la prolifération cellulaire. Cependant, le
partenaire de la fusion, le gène NTRK,
est extrêmement variable d’un cancer à
l’autre et donc très difficile à détecter.
Ces gènes de fusion sont rencontrés dans
deux cas de figure très différents :
•Les cancers très rares dans lesquels les
gènes de fusion sont toujours exprimés,
comme les fibrosarcomes infantiles, les
cancers néonataux, des tumeurs rénales
rares de l’enfant, les cancers du sein
sécrétoires, des glandes salivaires... Dans
ce cas, une fois le cancer rare identifié par
l’anatomopathologiste, la recherche du
gène de fusion est assez simple.
•Tous les cancers, les plus fréquents,
recèlent un petit sous-groupe (représen-
tant 0,2 % à 0,9 % d’entre eux) portant une
de ces fusions NTRK. Variables dans leur
structure, ils sont rares et donc difficiles à
détecter. Ils nécessitent des techniques de
biologie moléculaire très sophistiquées,
éventuellement après une phase d’enri-
chissement par immunohistochimie (IHC).
Le problème n’est donc pas les cancers
très rares où la mutation est très fré-
quente mais les cancers fréquents où la
mutation est très rare.
Quels tests de détection utiliser?
Il existe plusieurs tests de fiabilité et per-
formances variables. La technique la plus
simple est l’IHC. Elle permet de détecter
une des trois protéines TRK, mais dont la
présence ne signifie pas l’existance d’une
translocation (caractéristique de la proté-
ine de fusion anormale), qu’il faut ensuite
aller chercher par une technique de
biologie moléculaire plus performante. Si
l’IHC n’est pas très coûteuse, sa sensibilité
et sa spécificité de détection ne sont pas
parfaites. De même, l’hybridation in situ
en fluorescence (FISH) ne suffit pas non
plus pour détecter les cancers avec fusion
NTRK. La technique de référence est le
séquençage de nouvelle génération (Next
Generation Sequencing ou NGS), notam-
ment le séquençage de l’ARN.
Cependant, elle n’est techniquement pas à
la portée de tous les laboratoires. De plus,
s’agissant d’un test hors nomenclature
partiellement remboursé, il faut d’abord
repérer le patient, en échec aux traitements
classiques, susceptible d’en bénéficier. Ain-
si, la stratégie en deux temps, consistant
à commencer par l’IHC puis à recourir si
besoin au NGS, est financièrement raison-
nable mais mobilise plus de ressources.
Quels sont les traitements actuellement
disponibles?
Il existe deux inhibiteurs des récepteurs
TRK : le larotrectinib (Vitrakvi) et l’en-
trectinib (Rozlytrek). Tous deux approu-
vés par la Food and drug administration
aux États-Unis, l’entrectinib est acces-
sible en France grâce à un essai clinique
et le larotrectinib dispose d’une ATU de
cohorte. Ce dernier a été homologué en
septembre par l’agence européenne du
médicament et est en procédure d’éva-
luation par la Haute Autorité de santé
(HAS).
Comment la HAS va-t-elle pouvoir
évaluer ces thérapies sans précédent?
Nous n’avons pas l’histoire naturelle de
cette maladie, ni de standards pour ces
sous-groupes moléculaires tumoraux
jusqu’alors mélangés à d’autres sous-
types. L’amélioration du service médicale
rendu n’a donc pas de sens, et il n’y a pas
vraiment de moyen de faire une étude
randomisée… De plus, il s’agit d’une nou-
velle forme d’oncologie, très transver-
sale, où c’est l’anomalie moléculaire qui
oriente la décision thérapeutique quel
que soit l’organe d’origine du cancer.
Pourtant, quelle est l’efficacité
de ces traitements?
Le service médical rendu par ces trai-
tements est remarquable car ils pro-
curent des taux de reponse élevés dans
tous les sous-types histologiques : 70 %
des patients traités ont une régression
volumétrique majeure de leur maladie,
avec des durées de réponse prolongées
(supérieures à 20 mois) et une médiane
de survie sans progression autour de
20 mois. C’est une révolution majeure
pour ces patients qui bénéficient doré-
navant d’une solution thérapeutique
efficace, avec très peu de toxicités.
D’autres molécules se développent-elles?
Il existe des inhibiteurs des récepteurs
TRK de 2e
génération (LOXO-195, TPX-
105), déjà en essai clinique, qui bloquent
certaines des mutations de résistances
observées chez les patients en rechute à
un inhibiteur de 1ère
génération (en-
tretinib et larotrectinib). Ils peuvent
permettre à ces patients en échec de
répondre à nouveau.
KarelleGoutorbe
Pr Jean-Yves Blay, centre Léon Bérard de Lyon
« Cancer avec fusion NTRK, l’anomalie mo-
léculaire suffit à orienter la décision théra-
peutique indépendamment de l’histologie »
Il s’agit d’une
nouvelle forme
d’oncologie,
très transversale
Avancées
Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 / 7
Avancées
8 / Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019
A
près un travail préliminaire
d’analyse de la littérature et
des expériences menées dans
d’autres pays, les experts réunis
l’an dernier par l’ANSM avaient conclu
à la pertinence de l’usage du cannabis
thérapeutique (défini par le recours à
des dérivés de la plante de cannabis à
l’exclusion des produits ayant une AMM
ou une ATU) dans certaines situations
cliniques  : douleurs neuropathiques ré-
fractaires, soins de support en oncologie,
situations palliatives, épilepsies réfrac-
taires et spasticité douloureuse dans la
sclérose en plaques. Créé mi-octobre, un
comité scientifique pluridisciplinaire,
réunissant professionnels de santé et
représentants de patients, est chargé de
donner un cadre précis aux expérimen-
tations.
« L’idée d’utiliser le cannabis à des fins thé-
rapeutiques n’est pas nouvelle, rappelle la
Dr Marguerite d’Ussel, responsable de la
consultation douleur au sein du groupe
hospitalier Paris Saint-Joseph.  Utilisé au
XIXe
  siècle pour réduire douleurs et nau-
sées, il a été ensuite mis de côté car classé
comme drogue sans usage médical par la
convention sur les stupéfiants. Et c’est la
découverte dans les années 1990 des récep-
teurs endocannabinoïdes (CB1 et CB2) qui
a permis de mieux comprendre son mode
d’action et de raviver l’intérêt pour un
usage médical ».
Deuxprincipauxcomposants
De façon globale, le cannabis module la
neurotransmission et a des effets centraux
sur le bien-être, les douleurs, les nausées,
les vomissements… Mais il est riche de
plus d’une centaine de composants, dont
les deux principaux sont le tétrahydrocan-
nabinol (THC) et le cannabidiol (CBD), aux
affinitésdifférentespourlesrécepteursCB1
et 2. Le premier a ainsi un effet psychoac-
tif fort, tandis que le second a un effet plus
médicinal. « Tout l’enjeu des recherches est
donc de trouver le bon équilibre entre ces
deux principaux composants en fonction
des patients et des indications », souligne la
Dr d’Ussel.
Unbénéficethérapeutiqueàprouver 
L’analyse de la littérature ne permet pas au-
jourd’hui de conclure à un réel bénéfice du
cannabis médical, notamment parce que les
études ont utilisé des dosages et des modes
d’administration très différents. Dans un
contexte de soins palliatifs, un travail publié
l’an dernier avait souligné l’absence d’effet
du cannabis, versus placebo, sur l’anorexie
et la prise de poids et une tendance statis-
tique à l’amélioration de la douleur et au
ressenti global du patient. Mais les auteurs
n’avaient retenu aucune des études ayant
évalué son impact sur les nausées et vomis-
sements,cartropanciennesavecdescompa-
rateurs aujourd’hui obsolètes  (1). L’analyse
de 47 essais randomisés dans les douleurs
chroniques, malgré une tendance à la dimi-
nutiondesdouleurs,n’apasnonpluspermis
de recommander l’usage du cannabis dans
ce contexte, par manque de puissance et de
qualité méthodologique (2). Pas de conclu-
sion pour les mêmes raisons à l’issue d’une
revue de la littérature sur l’usage médical du
cannabis (3).
Quellesdosesetvoiesd’administration?
Tout reste à faire ou presque donc pour
définir les dosages et les voies d’adminis-
tration, en sachant que la voie inhalée est
d’emblée exclue du fait de ses effets délé-
tères sur les voies respiratoires.
Le comité devrait prochainement sélec-
tionner des centres expérimentateurs, sur
la base du volontariat, en s’appuyant sur
les Centres d’évaluation et de traitement
de la douleur (CETD) ou les Centres de lutte
contre le cancer (CLCC). Une fois sélection-
nées,leséquipesrecevrontuneformationen
e-learning avant de pouvoir se lancer dans
les prescriptions, avec titration progressive
et délivrance initiale par la pharmacie hos-
pitalière. Parallèlement, les patients seront
inclus dans des registres, dont l’analyse, on
l’espère, devrait permettre de définir les do-
sages et les voies d’administration les plus
adaptésàchaquesituation.
DrIsabelleHoppenot
D’aprèsunentretienaveclaDrMarguerited’Us-
sel,groupehospitalierParisSaint-Joseph,Paris.
(1) MuckeM,WeierM,CarterC,etal.Systema-
ticreviewandmeta-analysisofcannabinoids
inpalliativemedicine.JournalofCachexia,
Sarcopenia,andMuscle2018(9):220-34.
(2) StockingsE,CampbellG,HallWD, etal.
Cannabisandcannabinoidsforthetreatment
ofpeoplewithchronicnon-cancerpaincondi-
tions:a systematicreviewandmeta-analysis
ofcontrolledandobservationalstudies.Pain
2018;159:1932-54.
(3) WhitingP F,WolffRF,DeshpandeS,
etal.Cannabinoidsformedicaluse:
a systematicreviewandmeta-analysis.
JAMA2015;313:2456-73.
Usage médical du cannabis
Un cadre pratique pour débuter
l’expérimentation
/// Alors que l’usage thérapeutique du cannabis est régulièrement mis en
avant dans les médias, et que les attentes des patients sont fortes, les preuves
formelles de son intérêt font pour l’instant défaut. Un constat qui a conduit
l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
à mettre en place un comité scientifique pluridisciplinaire pour donner un
cadre à l’expérimentation du cannabis médical en France. ///
Presquetoutresteàfairepourdéfinirlesdosages
etlesvoiesd’administrationducannabisthérapeutique
PHANIE
10 / Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019
////////////Clinique
PHANIE
Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 / 11
Clinique
T
rois iPARP déjà utilisés pour le
traitement des rechutes ont été
évalués : le veliparib dans l'étude
américaine  VELIA (1), le nirapa-
rib dans l'essai PRIMA (2) conduit par le
réseau ENGOT (European Network for
Gynaecological Oncological Trial) et en-
fin l’olaparib dans l'étude académique
PAOLA-1 (3), également dans le réseau
ENGOT mais menée par le groupe fran-
çais ARCAGY-GINECO et présentée en ses-
sion présidentielle par la Pr Isabelle Ray-
Coquard.
Desprogrèstrèssignificatifsavec
lesiPARP 
« Ces trois études de phase III vont toutes
danslemêmesens:ellesmontrentquel’ad-
jonction d’un iPARP au traitement stan-
dard augmente la survie sans progression
de 5 à 6 mois, se félicite le Pr Pujade-Lau-
raine. C’est la première fois depuis plus de
20  ans qu’on progresse très significative-
ment dans le traitement initial du cancer
de l’ovaire, alors que les patientes atteintes
de ces tumeurs avancées en stade III ou IV,
qui représentent la majorité des cancers de
l’ovaire, rechutaient pour les trois quarts
d’entre elles dans un délai moyen de 12 à
18 mois ». Le bénéfice est surtout marqué
chez les patientes qui ont un test HRD
(Homologous Recombination Deficiency)
positif, témoignant d’un défaut de répara-
tion de l’ADN, soit la moitié des patientes,
avec dans ce cas, une survie sans progres-
sion majorée d’au moins un an. Il est trop
tôt pour affirmer aujourd’hui qu’on amé-
liore le taux de guérison, actuellement de
25 à 30 %, mais on espère l’augmenter de
façon significative grâce à cette nouvelle
classe thérapeutique.
PRIMA et PAOLA prescrivaient l’iPARP
après la chimiothérapie, tandis que VE-
LIA l’associait à la chimiothérapie, ce qui
ne semble pas être la stratégie à retenir. À
noter dans PAOLA que les patientes rece-
vaient aussi un antiangiogénique, le be-
vacizumab, et que l’olaparib amenait un
bénéfice supplémentaire. Ces iPARP sont
administrés par voie orale et leur toxicité
est relativement modeste, avec essentiel-
lement des nausées, qu’on peut limiter, et
un risque d’anémie et de fatigue.
À l’avenir, les patientes auront donc à
leur disposition les iPARP de façon cer-
taine lorsque la tumeur est HRD positive.
Pour celles dont la tumeur est HRD néga-
tive et pour lesquelles le bénéfice avec les
iPARP est plus faible, nous attendons les
décisions des autorités responsables de
l’AMM et du remboursement. Dans tous
les cas, le test HRD va être essentiel pour
prescrire un iPARP, mais ils ne sont ac-
tuellement réalisés qu’aux États-Unis et
le défi est maintenant de les développer
en Europe.
Desavancéesdanslestumeurs
ovariennesdebasgrade
Les cancers de l’ovaire sont très hétéro-
gènes. Parmi les différentes formes, les
tumeurs séreuses de bas grade, moins
fréquentes (5 à 10  % des cas) et moins
agressives, sont aussi plus résistantes à la
chimiothérapie. Le trametinib, un inhibi-
teur de MEK, a permis d’améliorer signi-
ficativement la survie sans progression et
le taux de réponse thérapeutique dans les
carcinomes séreux ovariens et/ou périto-
néal de faible grade récidivants. « La survie
sans progression est pratiquement doublée
(passant de 7,2 à 13 mois), un progrès no-
table alors qu’on manquait d’options théra-
peutiques efficaces. Forts de ces résultats,
nous développons à l’intérieur d’ENGOT
un programme ambitieux appelé PETALE
destiné à trouver les thérapies ciblées cor-
respondant à chacune des formes rares de
cancer de l’ovaire », explique l’oncologue.
Dr Maia Bovard-Gouffrant
D’après un entretien avec le Pr Éric Pu-
jade-Lauraine (Hôtel-Dieu)
(1) Coleman et al. Veliparib with First-Line
Chemotherapy and as Maintenance The-
rapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med. doi:
10.1056/NEJMoa1909707
(2) Antonio González-Martín et al. Nira-
parib in Patients with Newly Diagnosed
Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med.
doi: 10.1056/NEJMoa1910962
(3) Ray-Coquard et al. Phase III PAOLA-1/
ENGOT-ov25 trial: Olaparib plus beva-
cizumab (bev) as maintenance therapy
in patients (pts) with newly diagnosed,
advanced ovarian cancer (OC) treated with
platinum-based chemotherapy (PCh) plus
bev. Annals of Oncology 2019;30(5)
Cancers de l’ovaire
Les inhibiteurs de PARP
au rendez-vous de l’ESMO
/// L’ESMO 2019 s’est révélé exceptionnel pour la cancérologie gynécologique
et en particulier des résultats spectaculaires dans le cancer de l’ovaire grâce
à trois études menées avec les inhibiteurs de PARP (iPARP) en première ligne
thérapeutique, mais aussi avec le trametinib dans les formes séreuses de bas
grade. ///
Le bénéfice est surtout
marqué en cas de
tumeurs HRD positives,
avec une survie sans
progression majorée
d’au moins un an
PETALE
est un programme
ambitieux destiné
à trouver les théra-
pies ciblées corres-
pondant à chacune
des formes rares de
cancer de l’ovaire
Clinique
12 / Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019
À
ce jour, la stratégie thérapeutique
repose sur l’identification de trois
grands sous-groupes  : luminaux
exprimant les récepteurs hormo-
naux(RH+,environ70 %),HER2+(surexpres-
sion de la protéine HER2, environ 15 %) et les
cancers du sein triple négatifs définis par
« défaut »(RH-etHER2-,15 %).
Hormonothérapieetanti-CDK4/6dans
lescancersluminaux
Le traitement des cancers luminaux repose
sur l’hormonothérapie  : le tamoxifène, les
inhibiteurs de l’aromatase et le fulvestrant.
L’introduction des inhibiteurs de kinase dé-
pendante de cycline (CDK4/6) dans la stra-
tégie thérapeutique au stade métastatique
représente une avancée majeure (2,3). Les
trois inhibiteurs disponibles (palbociclib,
ribociclib et abemaciclib), administrés par
voie orale, ont tous été développés dans de
grandsessaisrandomisésdephaseIII,enas-
sociation avec une hormonothérapie (inhi-
biteur de l’aromatase ou fulvestrant). Dans
tous ces essais, l’ajout de ces inhibiteurs est
associé à une prolongation très significative
de la survie sans récidive et dans certaines
études à une prolongation de la survie glo-
bale. Ces résultats justifient leur utilisation
dès la première ligne métastatique et leur
évaluationàlaphaseprécocedescancersdu
sein. Dans environ 40 % des tumeurs du sein
RH+, il existe une mutation de PI3CA pou-
vant être ciblée par l’alpélisib, inhibiteur de
PI3CAadministréparvoieorale.
ThérapiecibléedanslestumeursHER2+
Le pronostic des cancers du sein HER2+ a
été révolutionné par l’introduction du tras-
tuzumab, anticorps monoclonal ciblant la
protéine HER2, avec un bénéfice en survie
tant au stade métastatique que précoce (4).
Un autre anticorps, le pertuzumab, ciblant
la protéine HER2 sur un autre épitope a dé-
montré, en association avec le trastuzumab,
une augmentation de la survie au stade mé-
tastatique (5). Avancée biologique et tech-
nologique, les anticorps drogue-conjugués,
où la molécule de chimiothérapie est liée à
l’anticorps, permettent un ciblage optimal
des cellules tumorales avec un meilleur pro-
fil de tolérance. Le trastuzumab emtansine
(T-DM1) en est le meilleur exemple avec une
efficacité importante au stade métastatique,
associée à une prolongation de la survie
globale et une meilleure qualité de vie (6).
Au stade précoce, chez les patientes dont la
tumeur n’est pas en réponse complète après
traitement néoadjuvant par trastuzumab,
le T-DM1 est associé à une meilleure survie
sans récidive par rapport au maintien du
trastuzumab en adjuvant (7). Administrés
par voie orale, les inhibiteurs de tyrosine
kinase ont démontré une activité en asso-
ciation soit avec le trastuzumab, soit avec
une chimiothérapie, en phase métastatique.
Le lapatinib a été le premier approuvé mais
d’autres inhibiteurs comme le nératinib et
le tucatinib présentent un potentiel inté-
ressant, notamment dans le traitement des
métastases cérébrales, fréquentes dans ce
sous-groupe.
Immunothérapiedanslescancerstriple
négatifs
Lescancersduseintriplenégatifsprésentent
un mauvais pronostic, dû à des critères
d’agressivité biologique et à la chimiothé-
rapie comme seule alternative thérapeu-
tique. Malgré une sensibilité initiale, les ré-
sistances se développent rapidement et en
phase métastatique, le pronostic est très
réservé avec une survie médiane inférieure
à 2 ans. L’immunothérapie, active dans plu-
sieurs autres tumeurs, a suscité l’enthou-
siasme. En première ligne métastatique, un
essai de phase  III a montré que l’ajout de
l’atezolizumab, inhibiteur de check point
PD-L1, augmentait la survie sans progres-
sion, mais surtout la survie globale en cas
de tumeur PDL1+ (8). D’autres essais sont en
cours afin de mieux identifier la population
candidateàl’immunothérapie.
Anti-PARPencasdemutationsBRCA
Les mutations constitutionnelles des gènes
BRCA1 et 2 ont été les premières identifiées
comme prédisposition à un cancer du sein.
Les protéines BRCA1 et 2 sont associées aux
mécanismes de réparation de l’ADN. Les in-
hibiteurs de PARP ont été développés dans
cettepopulationavecmutationBRCA1/2,se-
lonleconceptdelétalitésynthétique.Enmé-
tastatique,l’olaparibetletalazoparibontété
évalués dans les essais de phase III OLYM-
PIAD et EMBRACA, en monothérapie versus
une chimiothérapie au choix du médecin
(9,10).Ilssontsupérieursàlachimiothérapie
en termes de survie sans progression, de ré-
ponseobjectiveetdequalitédevie.
Par ailleurs, le pronostic des cancers du sein
a été amélioré par une prise en charge pluri-
disciplinaire, avec innovations biologiques
(développement de signatures génomiques
envuededésescaladethérapeutique),radio-
logiques, chirurgicales, radiothérapiques et
intégration des soins de support à toutes les
étapesdepriseencharge.
Drs Angélique Brunot, Fanny Le Du
et Véronique Diéras
CentreEugèneMarquis,Rennes
(1)BertucciFetal. Nature.2019
May;569(7757):560-64.
(2)FinnRSetal.NEnglJMed.2016Nov
17;375(20):1925-36.
(3)SledgeGWJretal.JAMAOncol.2019Sep29.
(4)CameronDetal.Lancet.2017Mar
25;389(10075):1195-1205. 
(5)SwainSMetal.NEnglJMed.2015Feb
19;372(8):724-34.
(6)DiérasVetal.LancetOncol.2017
Jun;18(6):732-42.
(7)VonMinckwitzGetal.NEnglJMed.2019
Feb14;380(7):617-28. 
(8)SchmidPetal.NEnglJMed.2018Nov
29;379(22):2108-21. 
(9)Robson Meta.NEnglJMed.2017Nov
2;377(18):1792-3. 
(10)Litton JKetal.NEnglJMed.2018Aug
23;379(8):753-63 
Prise en charge du cancer du sein
De multiples avancées
thérapeutiques
/// Ces dernières années, de grandes avancées thérapeutiques ont été obser-
vées dans les cancers du sein. Elles sont le fruit d’une meilleure caractérisa-
tion biologique des tumeurs du sein, soulignant leur grande hétérogénéité et
l’identification de cibles moléculaires (1). ///
40%
des tumeurs RH+
ont une mutation
de PI3CA
Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 / 13
Clinique
«L
a  chirurgie est conservatrice
pour 78 % des femmes. Le cu-
rage axillaire qui y était quasi
systématiquement associé il y
a 20 ans ne concerne plus qu’une femme sur
quatre. Et parallèlement à la prise en charge
multidisciplinaire, la chirurgie du sein est
de plus en plus personnalisée », souligne la
Dr Séverine Alran (hôpital Saint-Joseph, Pa-
ris) [1]; soit au total une chirurgie bien plus
minimaliste, réalisée en 2018 une fois sur
deux en ambulatoire pour les interventions
conservatrices.
L’oncoplastiechangeladonne 
« Dans 20-25  % des cas, lors de résections
larges, l’exérèse de la tumeur est aujourd’hui
systématiquement associée à un remodelage
du sein dans le même temps opératoire. Ce
geste fait appel à des techniques d’oncoplas-
tie bien définies puisqu’à chaque quadrant
correspond une technique dédiée », souligne
la Dr Alran. En pratique on repositionne le
mamelon et on remodèle le sein en mobili-
sant des lambeaux. Cela prévient les défor-
mations et permet de réséquer de larges tu-
meurs en conservant le sein et le mamelon.
«  C’est une réelle avancée au niveau esthé-
tique même si l’intervention doit parfois être
complétée, dans un second temps, par une
re-symétrisationdel’autresein»(1,2,3).
L’ablation-reconstructionsimultanée
privilégiée?
« Dans les tumeurs in situ, l’ablation-recons-
truction est classiquement réalisée dans le
même temps opératoire. Mais même dans
les cancers infiltrants, nous faisons de plus
en plus d’ablations-reconstructions simulta-
nées, explique Séverine Alran. Il y a les abla-
tions-reconstructions de "clôture" associées à
un protocole de traitement inversé commen-
çant par chimiothérapie, puis radiothérapie,
puis ablation-reconstruction, en cours de
validation (4). On peut aussi, comme à l’hô-
pital Saint Joseph, privilégier une séquence
chimiothérapie puis ablation/reconstruction
parexpandeur,puisradiothérapie».L’expan-
deur, qui prépare la loge de reconstruction,
est remplacé par une prothèse « définitive »
dans un second temps. « Maisn’oublionspas
qu’après ablation 70 % des femmes ne feront
pas de reconstruction chirurgicale pour des
raisons multiples (5). Informer sur les voies
de reconstruction, avec ou sans chirurgie, est
un prérequis important dans nos consulta-
tions d’annonce de mastectomie », souligne
laDr Alran.
Moinsdefemmesconcernéespar
lecurageaxillaire
La recherche de ganglion sentinelle
concerne 70 % des femmes. Et aujourd’hui,
saufaspecttrèssuspectrepéréenamontpar
le radiologue ou lors de l’intervention, on
ne fait plus d’analyse extemporanée. Pour-
quoi? Depuis 2014, il n’est plus indiqué de
faire un curage axillaire complémentaire si
l’onn’apasplusdedeuxganglionspositifset
qu’uneradiothérapieouunehormonothéra-
pie sont planifiées. Trois vastes études, aux
résultats convergents, ont montré qu’il n’y a
pas de perte de chance. Leurs suivis à 10 ans
publiésl’anpassé,sontvenusconfortercette
stratégie (6,7). Ainsi, la majeure partie des
curagessontdésormaispréplanifiés,déclen-
chés par l’imagerie et la ponction préopéra-
toires,confirmantuneatteintemétastatique
ganglionnaireaxillaire.
Et depuis peu, même après chimiothérapie
adjuvante, le curage n’est plus systéma-
tique. Une étude multicentrique française
- GAGNEA 2 - a tout récemment montré que
l’on peut faire du ganglion sentinelle après
chimiothérapie néoadjuvante chez des pa-
tientes initialement N0 (8). Une nouvelle
étude, GAGNEA 3, va tester s’il est aussi pos-
sibledefaireunganglionsentinelledanscer-
taines formes N+, sachant que 40 % sont sté-
rilisées par la chimiothérapie néoadjuvante.
Affaireàsuivre…
Pascale Solere
D’après un entretien avec la Dr Séverine
Alran (hôpital Saint-Joseph, Paris)
(1) Strach MC et al. Crit Rev Oncol Hematol.
2019;134:10-21
(2) Fitoussi A et al. Emc 04/12/08[41-
975]  - Doi : 10.1016/S0000-0000(08)48611-4
(3) Clough KB et al. Ann Surg Oncol
2015;22:3504-11.
(4) Zinzindohoué C et al. Ann Surg Oncol
2016; 23:2350-6.
(5) Héquet D et al. SpringerPlus 2013; 2:325.
(6) Giuliano AE et al. JAMA 2017;318:918-926
(7) Galimberti V et al. Lancet Oncol
2018;19:1385-93
(8) Classe JM et al. Breast Cancer Res Treat
2019;173:343-52
Opération des tumeurs mammaires
Vers une chirurgie plus
conservatrice et personnalisée
/// Premiertraitementréalisédans80 %descancersdusein,lachirurgieseveut
aujourd’huideplusenplusconservatriceetpersonnalisée.Eneffet,l’oncoplastie,
l’ablation-reconstructionsimultanéeetlaréductiondrastiquedescuragesaxil-
lairesréduisentletraumatismedespatientesetbouleversentlespratiques. ///
Vers une géolocali-
sation magnétique
de la tumeur avant
l’intervention
Dans40 %desinterventions,
lalésionn’estpaspalpable.Ce
quiimposedepositionnersous
imagerie,engénérallaveillede
l’intervention,desrepèresconsti-
tuésdefilsmétalliques.Maisde
nouveauxrepèresmagnétiques
(MAGSEED)placésparlargage
intralésionneldemanièreatrau-
matique,peuventdésormaisêtre
positionnésàdistancedel’inter-
vention,danslemoisprécédant
l’intervention.«Cettenouvelle
techniquefacilitel’organisation
dessoins,leradiologueplaçant
généralementcesrepèresbien
enamont,parexemplelorsdela
consultationd’anesthésie.Leseul
inconvénientestactuellementleur
coût.Maisdèsqu’ilsserontplus
abordables,ilestprobablequ’ils
soientadoptéspardenombreux
centres »,expliquelaDr Alran.
70%
des femmes ont
une recherche du
ganglion sentinelle
///////////////////
///////////////////
L
’arrivée des traitements adjuvants
pour les mélanomes stade III et IV
par immunothérapie, anti-PD1(ni-
volumab), quel que soit le statut
BRAF a modifié la stratégie chirurgicale.
Eneffet,latechniqueduganglionsentinelle
est proposée pour des mélanomes plus
fins. «  Auparavant recommandée dans les
mélanomes de Breslow >  1  mm ou ulcérés,
la procédure de recherche du ganglion sen-
tinelle peut désormais être proposée à partir
d’unBreslowà0,8 mm,quelquesoitlestatut
de l’ulcération, et dans les Breslow < 0,8 mm
ulcérés  » (1), souligne la Dr  Élodie Poirier
(hôpital Saint-Joseph, Paris). Si ce ganglion
est atteint, le traitement adjuvant peut
être proposé. On le prescrit pour une durée
d’un an, à la dose poids de 3 mg/kg tous les
15 jours. Ce dernier pourra être arrêté plus
tôt en cas de progression ou de toxicité par-
ticulièrement grave. 
Combinerl’immunothérapieen1re
ligne
Pour les mélanomes stade IV, la stratégie
thérapeutique se base toujours sur la pré-
sence ou non d’une mutation BRAF.
« Dans les mélanomes stade IV, une combi-
naison d’immunothérapie est aujourd’hui
autorisée, uniquement en première ligne,
chez des patients en bon état général
(ECOG  0-1), dont la tumeur est BRAF non
mutée et sans métastase cérébrale active,
sous réserve que le centre dispose d’une réa-
nimation médicale polyvalente », précise la
Dr  Poirier. L’association anti-PD1 (nivolu-
mab) et anti-CTLA4 (ipilimumab) permet
d’augmenter le taux de réponse (58 % dans
le groupe combinaison, versus 45 % dans le
bras nivolumab seul et 19 % dans le bras ipi-
limumab seul). Ces avancées se font toute-
fois au prix d’une augmentation de la toxi-
cité, avec plus effets indésirables de stade
3 ou 4 chez plus de la moitié des patients.
« Nous ne disposons pas à l’heure actuelle de
marqueurs prédictifs de réponse pour cibler
les patients qui bénéficieront le plus de cette
association », indique le Dr Poirier. 
Nouvelleassociationdethérapies
ciblées
En cas de mutation BRAF V600, le traite-
mentdepremièrelignefaitappelàunecom-
binaison de thérapies ciblées anti-BRAF
et anti-MEK, ou à un anti-PD1 chez les pa-
tients à faible cinétique tumorale et faible
masse tumorale. Une nouvelle association
est désormais remboursée, encorafénib-
binimétinib (Étude COLOMBUS). «  Cette
nouvelle association anti-BRAF/anti-MEK
montre des taux de réponses un peu plus
importants que les autres associations et un
peu moins de toxicité, bien qu’elle n’ait pas
été comparée directement mais seulement
testée vs vémurafénib, rapporte la Dr  Poi-
rier. Nous disposons aussi de données de
survie et de réponse à 5 ans pour les patients
traités par la combinaison d’immunothéra-
pie ou par l’association de thérapie ciblée
dabrafénib-tramétinib (données combinées
des essais COMBI-d et COMBI-v) qui ont mis
enévidenceunestabilitédelaréponsethéra-
peutique chez les patients répondeurs ».
« Enfin, nous disposons d’une nouvelle clas-
sification de l’American joint committee
on cancer (AJCC) qui dans sa 8e
édition per-
met une meilleur homogéneité des patients
stades III, dans les sous-groupes A,B,C et D ». 
Dr Isabelle Hoppenot
D’après un entretien avec la Dr Élodie Poirier,
hôpital Saint-Joseph, Paris.  
(1) Actualisation des données concernant le
mélanome de stade III: nouvelles recomman-
dations du groupe de cancérologie cutanée
de la Société française de dermatologie.
https://www.sfdermato.org/media/pdf/
recommandation/actualisation-stade-iii-fi-
nal-2-e928d59c0f16620acf73e7302e1f687c.pdf
Mélanomes de stades III et IV
Encore des évolutions
/// La prise en charge des mélanomes de stades III et IV a récemment évolué
avec les modifications des recommandations professionnelles, qui ont fait
suite à l’arrivée et au remboursement des traitements adjuvants et à la prise
en charge de l’immunothérapie. ///
L’associationencorafénib-binimétinib
estdésormaisrembourséedanslemélanome
PHANIE
Clinique
14 / Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019
Qualitédevie
L’hormonothérapie
délétère?
Une analyse récemment parue de la
cohorte CANTO (CANcer TOxicities),
a évalué la qualité de vie de 4262
patientes atteintes d’un cancer du sein
localisé (stade I à III), au moment du
diagnostic, à un an puis à deux ans. Les
patientes, dont 63 % étaient ménopau-
sées, avaient eu une chirurgie (+/- ra-
diothérapie) et 53 % d’entre elles une
chimiothérapie. Elles étaient ensuite
82 % à recevoir une hormonothérapie
pendant au moins 5 ans (1).
L’étude a révélé une détérioration
globale de la qualité de vie (EORTC
QLQ-C30/B23) deux ans après le dia-
gnostic, plus élevée chez les patientes
traitées par hormonothérapie, tout
particulièrement pour celles qui
étaient ménopausées. Par contre, chez
les femmes non ménopausées, l’effet
de la chimiothérapie était plus impor-
tant sur la détérioration de la qualité
de vie, surtout au niveau des fonctions
cognitives. « Cette analyse de la cohorte
CANTO démontre pour la première fois
que les traitements antihormonaux
n’ont pas un impact plus faible que la
chimiothérapie sur la qualité de vie des
femmes. Bien au contraire, la détério-
ration de la qualité de vie, qui se déclare
au diagnostic, persiste deux ans après
alors que l’impact de la chimiothérapie
est plus transitoire » détaille la Dr Inès
Vaz-Luis, oncologue et chercheuse à
Gustave Roussy au sein du laboratoire
« Identification de nouvelles cibles thé-
rapeutiques en cancérologie » (2).
Ces résultats soulignent la nécessité
d’une prise en charge des principaux
symptômes, notamment ceux liés à la
ménopause. « À l’avenir, il sera aussi
important de parvenir à identifier
avant traitement les patientes à haut
risque de rechute de celles à plus faible
risque. Cela permettra d’éviter l’esca-
lade des traitements antihormonaux »
conclut la Dr Vaz-Luis.
Karelle Goutorbe
(1) Ferreira AR et al. Annals of oncology
(2019), https://doi.org/10.1093/annonc/
mdz298
(2) Communiqué de presse de Gustave
Roussy, 8 octobre 2019
Si de nombreuses données confir-
ment les bénéfices de l’immunothé-
rapie et des thérapies ciblées, les
résultats les plus attendus portent
sur les combinaisons triples, asso-
ciant ces deux types de traitements.
Les schémas séquentiels et les résis-
tances thérapeutiques sont égale-
ment explorées.
LE QUOTIDIEN : Quels résultats retenir
cette année dans le mélanome avancé ?
Pr CAROLINE ROBERT : L’actualisation
de l’étude CheckMate 067, menée chez
945 patients atteints d’un mélanome de
stade IV, a confirmé le bénéfice de l’asso-
ciation nivolumab (anti-PD1) et ipilimu-
mab (anti-CTLA4), avec 52 % de survie
à 5 ans, versus 44 % avec le nivolumab
et 26 % sous ipilimumab en monothéra-
pie (1). Mais la combinaison est associée
à un très haut risque d’effets secondaires
et on ne sait toujours pas quels patients
en ont vraiment besoin, par rapport à la
monothérapie par nivolumab.
Cependant, l’immunothérapie n’est pas
dénuée de risque de résistance théra-
peutique. Quant aux thérapies ciblées,
certaines réponses peuvent aussi être très
longues, comme l’ont montré les résul-
tats poolés à 5 ans des essais de phase III
COMBI-d et COMBI-v (2). Ils ont aussi
confirmé la supériorité de l’association
dabrafenib (anti-BRAF) et trametinib
(anti-MEK), par rapport au vemurafenib
ou au dabrafenib seuls, chez 563 patients
atteints d’un mélanome métastatique
avec une mutation BRAF V600. À 5 ans,
34 % des patients traités par l’association
sont en vie et 19 % n’ont pas progressé.
Par contre, en cas de taux de LDH élevés
ou de multiples métastases, les résultats
sont moins bons. Les données confirment
aussi que la réponse complète (RC) est un
très bon facteur pronostique de survie à
long terme. Cependant en cas de RC, nous
conseillons de ne pas arrêter la thérapie
ciblée, contrairement à l’immunothérapie
qui est en moyenne stoppée au bout d’un
an. En effet, d’après l’essai Keynote 06,
il n’est pas sûr que l’immunothérapie
nécessite d’être prolongée au-delà de
deux ans (3).
Quelle stratégie thérapeutique
privilégier en pratique ?
Sauf essai clinique, nous faisons toujours
l’immunothérapie en premier lieu si les
métastases ne sont pas trop menaçantes
rapidement. Nous avons eu récemment la
possibilité de prescrire la double
immunothérapie ou une monothérapie
par anti-PD1 et le choix se fait, avec le
patient, en fonction de son rappport bé-
néfice/risque. On déplore que cette com-
binaison ne soit pas remboursée en cas
de mutation BRAF; cette restriction qui
n’existe qu’en France n’a aucun rationnel
scientifique et fait perdre des chances de
survie à de nombreux patients.
Nous pouvons donner dans ce cas le
nivolumab seul en première intention
ou après échec aux anti-BRAF, mais cela
peut ne pas être suffisant.
Etauxstadesprécoces,oùenest-on ?
Un essai allemand (4) a été réalisé chez
167 patients de stade IV opérés dont la
maladie n’est plus visible (No evidence of
disease). À 2 ans, 70 % des patients recevant
en adjuvant l’association nivolumab-ipili-
mumab n’ont pas de signe de progression,
par rapport à 40 % sous nivolumab et 14 %
avec une simple surveillance,
comme il est fait habituellement.
La différence est majeure entre l’associa-
tion d’immunothérapie et la monothéra-
pie. D’autre part, l’actualisation de l’essai
de phase III CheckMate 238 (5) confirme le
bénéfice du nivolumab en adjuvant, avec
une survie sans rechute à 3 ans de 58 %,
versus 45% sous ipilimumab.
Beaucoup d’avancées ont aussi été faites
dans l’utilisation néoadjuvante
des immunothérapies. La combinaison
nivolumab-ipilimumab est la plus promet-
teuse, avec de plus faibles doses
et moins d’injections afin de limiter
la toxicité.
Quelssontlesrésultatsattendus ?
Nous attendons les premiers résultats
de phase III des combinaisons triples,
associant l’immunothérapie aux théra-
pies ciblées : dabrafenib + trametinib +
anti-PD1 (pembrolizumab ou spartali-
zumab) et vemurafefnib + cobimetinib +
anti-PDL1 (atezolizumab). Les données
préliminaires des essais Keynote 022
(avec le pembrolizumab) et COMBI-i (avec
le spartalizumab) sont assez encoura-
geantes, avec beaucoup de réponses de
grande amplitude. Mais ces résultats
sont trop précoces. Nous espérons qu’ils
se maintiennent en phase III au-delà
de 2 ans. Nous aurons aussi bientôt les
premières données des études de phase III
évaluant un anti-PD1 associé, ou non,
au virus oncolitique T-VEC (Talimogene
laherparepvec) ou à un agoniste du TLR9
(Toll like receptor 9).
Quels sont les autres pistes explorées ?
Par crainte d’une résistance, beaucoup de
médecins arrêtent les thérapies ciblées
avant qu’elle ne puisse apparaître. Il fau-
drait au préalable évaluer cette stratégie.
Or, un grand essai de l’EORTC, évaluant
un schéma séquentiel, est justement en
cours. Les patients reçoivent soit trois
mois de thérapies ciblées (anti-BRAF/
anti-MEK) suivis de l’association ipili-
mumab-nivolumab, soit directement la
combinaison d’immunothérapie. On va
ainsi étudier si trois mois de thérapies
ciblées peuvent améliorer la réponse à
l’immunothérapie.
À l’avenir, il faudra aussi être davantage
réactif par rapport à l’évolution de la
plasticité des cellules tumorales. Sou-
vent, les tumeurs s’adaptent au traite-
ment et nous découvrons les résistances
trop tard. Il faudrait mieux anticiper,
s’intéresser à l’évolutivité de la mala-
die et développer des molécules ou des
combinaisons thérapeutiques intelli-
gentes. Ainsi, notre laboratoire travaille
actuellement sur les résistances théra-
peutiques, la plasticité de la tumeur et de
son environnement.
KarelleGoutorbe
(1)Larkin Jamesetal.NEnglJMed
2019;381:1535-46
(2)RobertC.etal.NEnglJMed2019;381:626-36
(3)RobertC.elal.LancetOncol2019
(4)SchadendorfDetal.AnnalsofOncology
2019;30(5):v851-v934.
(5)WeberJSetal.AnnalsofOncology
2019;30(5):v533-v563.
Pr Caroline Robert, Gustave Roussy, Villejuif
« Réagir face à l’évolution de la plasticité
des cellules tumorales »
Clinique
Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 / 15
Clinique
16 / Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019
«L
estumeursoropharyngéesHPV
(+) sont liées à une carcinoge-
nèse différente des autres can-
cers ORL : la maladie est plus
homogène avec des tumeurs plus radio- et
chimio-sensibles. Souvent, elles ne sont pas
opérées et traitées par radiothérapie +/-
chimiothérapie. On se demandait si on pou-
vait les traiter moins agressivement pour
s’affranchirenparticulierdelatoxicitérénale
du cisplatine en le remplaçant par du cétuxi-
mab.Laréponseestclairementnon»,résume
la Pr Sandrine Faivre. Dans deux essais,
l’un britannique (1), l’autre américain (2), le
traitement par radiothérapie/cétuximab a
réduit les chances de survie sans franche di-
minution des effets secondaires par rapport
austandardradiothérapie/cisplatine.« Cette
option radiothérapie/cétuximab est donc ex-
cluepourlestumeursHPV+».
Peud’intérêtàremplacerle5FU
paruntaxane 
« Pour les tumeurs récidivantes et/ou métas-
tatiques, le standard de traitement depuis
2008estleprotocoleEXTREMEassociantpla-
tine/5FU/cétuximab avec 6 cycles en traite-
mentd’attaque.Uneétudefrançaiseatestéle
remplacement du 5 FU par un taxane et une
réduction à 4 cycles du traitement d’induc-
tion (protocole TPEx) dans l’intention d’amé-
liorerl’efficacitéetlatolérancedutraitement.
Sesrésultatssontdécevants»(3).
Si la tolérance est sensiblement meilleure,
les courbes de survie sont superposables
malgré une tendance encourageante pour
TPEx (14,5 mois dans le bras docétaxel vs
13,4 mois avec le 5 FU; RR = 0,87; NS,). Pour-
quoi cet échec? «  Le seul platine autorisé
dans TPEx était le cisplatine alors que le car-
boplatine l’était aussi dans l’étude princeps
EXTREME. On a donc probablement inclus
des patients en meilleur état général et de
meilleur pronostic. De fait, la survie du bras
contrôle est de 13,4 mois alors qu’elle était à
10,1 mois dans l’étude princeps. Ce qui pour-
rait expliquer en partie l’échec de supério-
rité de TPEX », commentent la Pr Sandrine
Faivre et la Dr Hélène Gauthier. Quoi qu’il en
soit, « cette étude ne devrait pas changer les
pratiques.Chezcertainspatientsfragiles,elle
peut toutefois permettre d’envisager le docé-
taxelàlaplacedu5FU,enl’absencededégra-
dation de la survie et l’existence d’un gain en
termesdetolérance».
Quelschémad’immunothérapie ?
Pourqui?
Les tumeurs ORL sont assez sensibles à
l’immunothérapie. La démonstration en
a été faite l’an passé en seconde ligne par
le nivolumab (essai CheckMate 141) puis le
pembrolizumab (essai Keynote-040). Tous
deuxavaientétécomparésenmonothérapie
aux options de traitements de seconde ligne
– taxane, méthotrexate ou cétuximab au
choix de l’investigateur – avec des résultats
positifs. Cette année un vaste essai est venu
élargir en première ligne les indications
potentielles de l’immunothérapie dans ces
formesrécidivanteset/oumétastatiques.
L’étudeKEYNOTE-048,dontlesrésultatsont
été présentés à l’ESMO (4) puis à l’ASCO (5),
a comparé en première ligne le pembrolizu-
mab en monothérapie ou associé à 6 cycles
de chimiothérapie standard au traitement
de référence « EXTREME ». Les données
montrent, d’une part, que l’immunothéra-
pie est plus efficace en monothérapie chez
les patients dont la tumeur exprime PDL1
et,d’autrepart,qu’ellefaitmieuxenassocia-
tionàlachimiothérapiequeEXTREME.
« En monothérapie, le pembrolizumab amé-
liorelasurviedèsunscoreCPS*≥ 1%(12,3mois
vs 10,3 mois; RR = 0,78, p = 0,0086) et plus en-
core pour un score CPS ≥ 20 % (14,9 mois vs
10,7 mois RR = 0,61); soit chez une majorité
de patients puisque 85 % ont un CPS ≥ 1 % et
environ 40 % un CPS ≥ 20 %. Toutefois, le taux
derépondeursestfaible(19-23 %)etl’ona30à
40 % de progressions primaires », expliquent
la Pr Faivre et la Dr Gauthier. En association
à la chimiothérapie, l’ensemble des patients
tirent un bénéfice du traitement (13 mois vs
10,7 mois de survie). Et ceci sans ajouter de
progressiontumorale,nidetoxicité.
«  Le bénéfice en monothérapie dès un CPS
≥ 1 % est probablement largement lié aux su-
jets à CPS ≥ 20 %. Il semble donc judicieux de
réserver la monothérapie aux CPS ≥ 20 % et
de privilégier l’association immuno/chimio-
thérapie chez les autres sachant qu’avec ce
schéma on s’affranchit d’un surcroît de pro-
gression tumorale, qui pose problème. Mais
c’est aux agences de peser le pour et le contre
en intégrant également la problématique du
coût»,commentelaPrSandrineFaivre.
PascaleSolere
*scoreCPS:scorecombinédecellulestumo-
ralesetimmunitairesstromales(lymphocytes,
macrophages)exprimantPDL1
(1)MehannaH.Lancet2019;393:51-60.
(2)GillisonMLetal.Lancet2019;393:40-50.
(3)GuigayJetal.ASCO2019.
(4)BBurtnessetal.ESMO2018(5)DRischinet
al.ASCO2019.
Tumeurs ORL
Quelle stratégie aux stades avancés ?
/// Quatrième cause de cancer en France avec 14000 nouveaux cas par an, les
cancers ORL touchent surtout les hommes (deux tiers des cas) et leurs prin-
cipaux facteurs de risque sont le tabac, l’alcool et l’HPV. Si au stade localisé la
chirurgie et/ou la radiothérapie permettent 70 % de guérison, au stade avancé
les possibilités se multiplient...  Explications de la Pr Sandrine Faivre (hôpital
Saint-Joseph, Paris) et de la Dr Hélène Gauthier (CHU Saint Louis, Paris).///
Survieglobale(%)
Mois
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Survieglobalepembrolizumab/chimiothérapieversusEXTREME
(populationtotale)
12 mois
53 %
43,9 %
24 mois
29 %
18,7 %
Événements HR 595 % CI) P
Pembro + chemo 70 % 0,77 0,0034
Extrême 80 % (0,63-0,93)
13 mois
10,7 mois
Médiane (95 % CI)
DR
Le cancer du sein se situe au premier
rang des cancers incidents chez la
femme (1)
. Avec près de 60 000 nou-
veaux cas par an et une mortalité qui,
fort heureusement, diminue d’année
en année (1)
, un nombre important de
femmes vivent la période particulière
du post-cancer. Pour ces patientes, la
sortie des traitements et la rémission
sont des étapes où la prise en charge
paraît insuffisante, voire inexistante,
notamment concernant l’image de soi et
la reconstruction sociale et profession-
nelle (2)
. De ce fait, sensation d’abandon,
troubles anxiodépressifs se surajoutent
parfois aux séquelles physiques des
traitements telles que la fatigue, les
cicatrices, le lymphœdème… La prise
de poids, fréquente à l’issue des traite-
ments (3)
, constitue également une pré-
occupation pour les patientes. Elles sont
le plus souvent en demande de conseils
pour l’éviter ou la maîtriser. Et ce d’au-
tant plus que le surpoids et l’obésité
augmentent le risque de mortalité, ainsi
que celui de développer une récidive ou
un autre cancer (4)
.
Place de la cure thermale dans
le parcours de l’après-cancer
Le traitement thermal post-cancer
s’attache à prendre en charge les
conséquences des traitements onco-
logiques et à faciliter, pour les patientes,
un retour à une vie professionnelle,
personnelle et sociale aussi normale que
possible. Le temps de la cure thermale
constitue une période tampon entre
l’hôpital et le retour à « la vie d’avant »,
propice à la reconstruction.
La prise en charge thermale adaptée
de l’essai clinique PACTHE (programme
d’accompagnement et de réhabilitation
post-thérapeutique pour les femmes
en rémission complète de leur cancer
du sein en stations thermales) permet
d’associer des soins hydrothermaux,
des activités physiques adaptées, des
soins esthétiques, un accompagnement
nutritionnel et psychologique (5)
.
La cure thermale offre également
l’opportunité de rencontrer d’autres
curistes au parcours semblable et de
partager son vécu.
L’amélioration de la qualité de
vie objectivée
L’essai clinique PACTHE (6)
est un essai
multicentrique prospectif randomisé qui
a comparé les effets d’un séjour de deux
semaines en établissement thermal à une
prise en charge habituelle en médecine
communautaire. L’objectif principal de
cet essai était d’améliorer durablement
la qualité de vie des femmes. Les
objectifs secondaires étaient de réduire
le poids des femmes ayant un IMC >
25, d’empêcher la prise de poids chez
toutes les femmes et de permettre
au plus grand nombre de respecter
les recommandations internationales
(nutrition, activité physique).
Entre 2008 et 2010, 251 femmes ont
été incluses dans l’étude et réparties
aléatoirement dans l’un des deux
groupes. Le score de qualité de vie,
mesuré à l’aide du questionnaire SF-36,
a rapidement augmenté durant le
séjour thermal. Il est significativement
supérieur à celui du groupe témoin, y
compris avec un recul de 5 ans (7)
.
L’étude a également montré, dans
le groupe traité, une supériorité
significative en termes de troubles de
l’humeur (dépression), activité physique,
contrôle pondéral, sommeil, reprise de
l’activité professionnelle, consommation
de biens de santé…
Une intervention coût-efficace
Ces résultats d’études sont d’autant plus
remarquables qu’ils sont la conséquence
d’une seule cure post-cancer de deux
semaines en station thermale. Forts
de ce constat, des auteurs se sont
interrogés sur l’efficience de cette
prise en charge d’un point de vue
médico-économique. Un essai contrôlé
randomisé multicentrique a permis d’y
apporter une réponse (8)
. Il a comparé
un groupe bénéficiant d’une prise en
charge en station thermale associée à
un suivi par une diététicienne au groupe
contrôle bénéficiant uniquement du suivi
par une diététicienne.
Pour les auteurs, la cure thermale
est une stratégie coût-efficace pour
obtenir un taux plus élevé de reprise
des activités professionnelles, et non
professionnelles, et des capacités des
femmes en rémission du cancer du sein.
Il incombera à la recherche future de
valider l’extrapolation de ces résultats à
d’autres localisations de cancers.
Caroline Nidelet
Publi-rédactionnel réalisé par l’Agence Profession Santé pour
La maladie cancéreuse en évolution est une contre-indication
à la cure thermale. En revanche, au stade de rémission,
lorsque aucune masse tumorale détectable ne persiste,
la prise en charge multidisciplinaire qu’elle propose est
synonyme de reconstruction tant physique que psychique
pour les patients. Une approche globale qui a fait ses preuves
chez des femmes en rémission de cancer du sein.
Des résultats durables et une
prise en charge coût-efficace
(1) Institut national du cancer (INCa). Le cancer du sein [en ligne]. [Consulté le 26/09/2019]. Disponible à l’adresse : https://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/Les-chiffres-du-
cancer-en-France/Epidemiologie-des-cancers/Les-cancers-les-plus-frequents/Cancer-du-sein
(2) Synthèse des enseignements de la consultation participative en ligne « Prise en charge hospitalière du cancer & attentes des patients » réalisée par l’institut Opinion Way du 23 janvier
au 14 février 2012 pour l’Observatoire des attentes des patients UNICANCER.
(3) Saquib N, Flatt SW, Natarajan L et al. Weight gain and recovery of pre-cancer weight after breast cancer treatments: evidence from the women’s healthy eating and living (WHEL) study.
Breast Cancer Res Treat. 2007;105(2):177-86.
(4) Institut national du cancer (INCa). Surpoids et obésité [en ligne]. [Consulté le 26/09/2019]. Disponible à l’adresse : https://www.e-cancer.fr/Comprendre-prevenir-depister/Reduire-les-
risques-de-cancer/Surpoids-et-obesite.
(5) Queneau P, Roques C. La médecine thermale, données scientifiques. Paris : John Libbey Eurotext ; 2018.
(6) Kwiatkowski F, Mouret-Reynier MA, Duclos M et al. Long-term improvement quality of life by a 2-week group physical and educational intervention shortly after breast cancer
chemotherapy completion. Results of the “Programme of Accompanying women after breast Cancer treatment completion in thermal resorts” (PACThe) randomised clinical trial of 251
patients. Eur J Cancer. 2013;49(7):1530-8.
(7) Kwiatkowski F, Mouret-Reynier MA, Duclos M et al. Long-term improvement of breast cancer survivors’ quality of life by a 2-week group physical and educational intervention: 5-year
update of the ‘PACThe’ trial. Br J Cancer. 2017;116(11):1389-93.
(8) Mourgues C, Gerbaud L, Léger S et al. Positive and cost-effectiveness effect of spa therapy on the resumption of occupational and non-occupational activities in women in breast
cancer remission: a French multicentre randomised controlled trial. Eur J Oncol Nurs. 2014;18(5):505-11.
LA CURE THERMALE POST-CANCER DU SEIN
Clinique
18 / Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019
Cancer du poumon
Vers une extension des indications
de la biopsie liquide ?
/// Les biopsies liquides sont de plus en plus sensibles et pourraient se décliner à tous
les stades de la prise en charge. Si elles font jeu égal avec les biopsies tissulaires en
cas d’altérations génomiques, elles peuvent aussi permettre de rechercher la charge
tumorale mutationnelle pour prédire la réponse à l’immunothérapie ou la quantité
d’ADN tumoral circulant afin de dépister précocement les récidives. ///
De multiples possibilités thérapeutiques en 1re
ligne métastatique
Plusieursessaisontmontréquel’onpeut
encoreaméliorerlasurviedespatients
porteursdecancerbronchiquenonà
petitescelluleslocalementavancéou
métastatique,sansaltérationgénomique
sensibleauxtraitementsciblés(EGFR,
ALK,ROS1,BRAF).
Dansl’essaiKeynote001,lesdonnéesde
suivià5ansdupembrolizumabenmo-
nothérapieontconfirmélebénéficeen
survie:23 %despatientsnonprétraités
parchimiothérapieet15 %despatients
prétraitésétaientenvieà5ans(1).Et
aprèslesessaisfructueuxenmonothé-
rapieen1e
ligne,l’immunothérapiea
faitsespreuvesenassociationavecla
chimiothérapie.« Ons’estrapidement
aperçuquel’onestplusefficacesurl’en-
sembledespatients,indépendammentdu
statutPDL1,avecl’associationqu’avecla
chimiothérapieseuleoul’immunothéra-
pieseule.C’estenparticulierlecasdel’as-
sociationpembrolizumabpluschimio-
thérapieutilisablechezunemajoritéde
patients »,expliquelePrHofman.
D’unautrecôté,dansl’étudeCheckMate
227,uneassociationdedeuximmu-
nothérapiesdemécanismesd’action
différents,lenivolumab,unanti-PD1,et
l’ipilumab,unanti-CTLA4,apermisun
gaind’efficacitécomparativementàla
chimiothérapieavecuneamélioration
nonseulementdelasurviesansprogres-
sion,présentéelorsdel’ASCO,maisaussi
delasurvieglobale(17,1versus14,9mois
chezlespatientsPDL1 > 1 %;HR = 0,79;
p < 0,007),présentéelorsdel’ESMO(2).
Enfin,dansl’essaiInPower110(3),
l’atézolizumabs’estmontréluiaussi
plusefficacequelachimiothérapie,en
améliorantlasurvieglobalede7,1mois
(20,2versus13,1mois;p = 0,0106)chezles
patientsIC3ouTC3(scoreimmune
cells≥10%outumoralcells≥50 %).
« Enabsenced’étudescomparantces
troisstratégies,ondevraitprobablement
àl’aveniravoirlechoixentreplusieurs
traitementsdepremièreligne,lepem-
brolizumabassociéàlachimiothérapie,
l’associationnivolumabplusipilumab,
voirel’atélolizumabenmonothérapie »,
résumeP. Hofman.
(1) EB Garon et al. ASCO 2019, abstract
LBA9015
(2) S Peters et al. ESMO 2109, abstract
LBA4_PR
(3) DR Spigel et al. ESMO 2019, abstract
LBA78
«E
n France, les biopsies tissu-
laires restent le gold stan-
dard. Les biopsies liquides
sont réservées au suivi de la
sensibilité tumorale lors d’échappement au
traitement, en particulier à la détection sur
l’ADN tumoral circulant de mutations de
résistance de l’EGFR – leur présence condui-
sant à passer à un inhibiteur de tyrosine ki-
nase(ITK)de3e
génération–oudemutations
derésistancedeALK.Le“profilage”initialde
la tumeur reste toujours basé sur la biopsie
tissulaire,mêmesienabsencedetissuacces-
siblelesbiopsiesliquidespeuventparfoisêtre
utiliséespourrecherchersurl’ARNcirculant,
notammentdesréarrangementsALK,ousur
l’ADNcirculant lesmutations activatricesde
l’EGFR,  résume le Pr Paul Hofman (CHU de
Nice ). Mais demain les indications des biop-
sies liquides pourraient s’étendre  ». Aussi
sensibles que les biopsies tissulaires pour
identifier d’autres altérations génomiques
conditionnant la thérapeutique, elles per-
mettent également d’évaluer la charge
mutationnelle de la tumeur, un indicateur
potentieldesensibilitéàl’immunothérapie.
Enfin, la quantité d’ADN tumoral circulant
constitue un indice précoce de récidive pos-
topératoire qui peut aider à affiner le trai-
tement. Si bien que, « potentiellement, elles
pourraient avoir une place à quasi tous les
stades de la prise en charge ».
Mêmesensibilitéquelesbiopsies
tissulaires 
« En 2019, pour la première fois, deux études
ont montré que la biopsie liquide peut faire
jeu égal avec la biopsie tissulaire dans les
cancers pulmonaires non à petites cellules »,
résume le Pr Hofman.
L’étude américaine NILE (Noninvasive ver-
susInvasiveLungEvaluation)amontréavec
une approche NGS et des panels bien parti-
culiers (Guardant 360) sur près de 300 pa-
tientsnaïfsdetraitementquelesbiopsiesli-
quidespeuventêtretoutaussisensiblesque
les biopsies tissulaires pour détecter l’en-
semble des altérations génomiques d’in-
térêt, en particulier les mutations EGFR,
HER2,lesréarrangementsALK,ROS1oules
mutations BRAF et RET (1). Pour les cibles
thérapeutiques actuelles ‒ EGFR, ALK,
ROS1 et BRAF ‒ les résultats concordent
parfaitement avec une valeur prédic-
tive positive (VPP) de 100 %. La biop-
sie tissulaire reste toutefois plus sen-
sible pour l’amplification de MET ou
les réarrangements de NTRK.
Quelques mois plus tard à l’ESMO, une se-
conde étude, B-FAST, a enfoncé le clou (2).
Elle confirme que pour les réarrangements
d’ALK la biopsie liquide est très sensible.
Les autres altérations génomiques sont en
cours d’examen.
«  Ces résultats sont impressionnants en
termes de sensibilité. Pour l’EGFR, on était
habituellement plutôt autour de 60-70 % de
sensibilité. Désormais on est quasi à 100 %
pour tout ce qui est cible thérapeutique.
Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 / 19
///////////////////
Lachargemutationnelletumorale,acces-
siblesurbiopsieliquide,estunprédicteurde
laréponseàl’immunothérapie. PHANIE
Biotechnologie
LeNGSvudulabo…
« Le séquençage de nouvelle généra-
tion (NGS) permet de faire un plan
général du génome en 6 heures. C’est
une révolution », s’enthousiasme le
Dr Benoît Quilichini, responsable du
département d’hématologie cellulaire
et cytogénétique du laboratoire Eu-
rofins Biomnis. Dans un laboratoire,
deux grandes sections sont impli-
quées lors d’un NGS : le « wet lab »
(laboratoire humide) à la paillasse,
et le « dry lab » (laboratoire sec) dans
un bureau de bio-informatique. À ré-
ception de l’échantillon à analyser, le
process commence à la paillasse (wet
lab) par une extraction de l’ADN et la
fabrication de « librairies » consti-
tuées de l’ensemble des fragments
d’ADN à séquencer. « On va ensuite
chercher dans le génome les régions
d’intérêt à analyser, que l’on va ampli-
fier puis séquencer, détaille le Dr Qui-
lichini. Le séquençage nous permet
d’analyser toutes les bases (ATCG) qui
se succèdent au sein d’un gène, grâce
à un séquenceur qui travaille automa-
tiquement pendant 24 à 48 heures ».
Un fichier extrait de ce séquenceur
est ensuite converti en données
biologiques exploitables grâce à des
outils de bio-informatique (dry lab).
Puis, ces données sont analysées en
fonction du contexte clinique et des
autres résultats biologiques (cytolo-
gie et cytogénétique) afin de pouvoir
délivrer un résultat au clinicien.
« Une collaboration très étroite entre le
clinicien et les biologistes est néces-
saire pour aboutir au résultat, qui
pourra avoir un intérêt pronostique,
diagnostique ou théranostique »,
reconnaît le Dr Quilichini.
Ainsi, sur la demande du clinicien,
le NGS permet d’analyser un panel
de gènes proposé par le laboratoire.
En onco-hématologie, ces panels
dépendent des classifications de
l’OMS, composées de listes de gènes
à analyser, et sont amenés à évoluer.
Eurofins Biomnis propose actuelle-
ment des panels de gènes impliqués
dans les hémopathies malignes et
ouvrira son offre, en 2020,
aux tumeurs solides.
Karelle Goutorbe
D’après la conférence de presse
du laboratoire Eurofins Biomnis,
le 17 octobre 2019
C’est un énorme progrès, commente le
Pr Hofman. Seule réserve, on ne connaît pas
la technique utilisée pour les biopsies tissu-
laires servant de comparatif. Par ailleurs,
la biopsie liquide ne permet pas d’évaluer
le statut PDL1, indispen-
sableàl’immunothérapie.
Enfin, il ne faut pas ou-
blier le coût du NGS, ni la
problématique de l’acces-
sibilité aux plateaux tech-
niques. Si l’on doit avoir
recours à des biopsies
liquides non seulement
avant l’initiation du traitement pour tous
les patients mais aussi de manière répétée
lors du suivi, ils risquent d’être totalement
débordés », nuance Paul Hofman.
Rechercherlachargemutationnelle 
LestatutPDL1n’estpasaccessiblesurbiop-
sie liquide. Mais d’autres prédicteurs de ré-
ponse à l’immunothérapie le sont. C’est le
cas de la charge mutationnelle tumorale
que l’on peut rechercher sur biopsie tissu-
laire mais aussi sur biopsie liquide. « Deux
études – b-FIRST et MYSTIC  – ont montré
qu’il existe une bonne corrélation entre une
charge mutationnelle élevée (plus de 20
mutations (mut)/megabase [Mb]) mesurée
au niveau plasmatique et la réponse à des
traitements d’immunothérapie (3,4). Et cette
charge mutationnelle est d’autant plus in-
téressante que c’est un facteur prédicteur
de réponse indépendant du statut PDL1 »,
explique l’oncologue. Un patient peut en
effet avoir une charge mutationnelle élevée
et un marquage PDL1 tumoral faible. « Ces
premiers résultats sont prometteurs, mais
demandent à être confirmés dans une étude
multicentrique,soulignelePrHofman.Pour
rappel, aujourd’hui la recherche du statut
PDL1 seule indiquée en thérapeutique, est
réalisée sur tissu tumoral
en immunohistochimie et
devrait le rester même s’il
n’est pas totalement impos-
sible de la pratiquer dans
le sang après isolement des
cellules tumorales circu-
lantes ».
Doserl’ADNtumoralcirculant
« La biopsie liquide autorise le dosage global
de l’ADN circulant tumoral. Ce paramètre
est considéré comme un facteur de mauvais
pronostic et de récidive. Résultat aux États-
Unis, dans les tumeurs localisées, on dose
désormais systématiquement la quantité
d’ADN tumoral un mois après l’intervention.
Etsiletauxrésiduelestélevé,unechimiothé-
rapie adjuvante pourrait être lancée, même
si le bénéfice d’une telle stratégie n’a pas en-
core été formellement démontré ».
Pascale Solere
D’après un entretien avec le Pr Paul Hof-
man (CHU de Nice )
(1) Leighl N et al. AACR 2019 abstract 4460
(NILE study)
(2) Gadgeel SM et al. ESMO 2019, abstract
LBA81_PR 
(3) Kim E et al. ESMO 2018, abstract LBA55 
(4) Peters S et al. AACR 2019, abstract
CT074
La biopsie liquide
peut faire jeu égal
avec la biopsie
tissulaire
Clinique
Clinique
20 / Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019
L
e traitement des patients métasta-
tiques dès le diagnostic reste une
gageure. Mais on tend à les traiter
plus agressivement et les options se
multiplient.
Hormonothérapie/castrationdans
lescancersmétastatiquesd’emblée  
Depuis 2015, deux standards ont fait leur
preuvedanslesformesmétastatiquesd’em-
blée sensibles à la castration. Les associa-
tions à la castration, de la chimiothérapie
(docétaxel)en2015puisdel’hormonothéra-
pie de nouvelle génération (abiratérone) en
2017, se sont montrées chacune supérieure
àlacastrationavecungaindesurvie(1).« Le
suivi à plus long terme de ces essais suggère
toutefois que le bénéfice en survie de l’option
chimio/castration est plus autour de 20 % et
celui de l’abiraterone/castration de 35 %. La
différence n’est finalement pas surprenante
au vu des taux de réponse respectifs de l’abi-
raterone et du docetaxel, autour de 80-90 %
versus 50  %. Cela tend à faire pencher la
balance vers l’option hormonothérapie de
nouvelle génération/castration, d’autant
qu’en 2019 deux autres hormonothérapies
de nouvelle génération – l’enzalutamide
et l’apalutamide – ont fait à leur tour leur
preuve en association à la castration chez
ces patients », commente le Pr Karim Fizazi
(Institut Gustave Roussy, Villejuif).
Etdanslesformesnonmétastatiques
résistantesàlacastration?
Dans les formes non métastatiques ne ré-
pondant plus à la castration, mieux vaut
adjoindre sans attendre une hormonothé-
rapie de nouvelle génération à la castra-
tion. L’an passé, l’enzalutamide et l’apa-
lutamide avaient déjà montré le bénéfice
de cette stratégie (2,3). «  Cette année une
troisième hormonothérapie de nouvelle gé-
nération, le darolutamide (4), l’a confirmé
avec une tolérance remarquable, possible-
ment en lien avec le fait que, contrairement
aux autres, il ne passe pas la barrière hé-
mato-encéphalique, explique le Pr Fizazi.
C’est une avancée importante. L’emploi
précoce d’une de ces hormonothérapies de
nouvelle génération permet de réduire de
60 à 70 % le risque de métastase ou de décès,
avec un gain médian de survie sans métas-
tase autour de 18 mois ». Cette stratégie est
désormais d’ailleurs le gold standard dans
les recommandations internationales.
Lecabazitaxelencasd’échec
Dans les formes métastatiques en échec
après une hormonothérapie de nouvelle
génération et le docétaxel, relancer une
chimiothérapie par un autre taxane, le
cabazitaxel, fait mieux qu’une seconde
hormonothérapie de nouvelle génération.
C’est ce qu’est venu montrer tout récem-
ment l’essai CARD avec un triplement des
réponses, une plus grande efficacité sur
les douleurs et un gain en survie globale
de l’ordre de 2,5 mois (5). «  Cette étude
confirme deux éléments  : l’efficacité du
cabazitaxel dans ces formes très graves et
l’inutilité, sauf situation très particulière,
d’utiliser les hormonothérapies de nouvelle
génération de façon séquentielle », selon le
Pr Fizazi.
Pascale Solere
D’aprèsunentretienaveclePrKarimFizazi.
InstitutGustaveRoussy,Villejuif
(1)FizaziKetal.LancetOncol2019;20:686-700
(2)HussainMetal.NEJM2018;378:2465-74
(3)SmithMRetal.NEJM2018;378:1408-18
(4)FizaziKetal.NEJM2019;380:1235-46
(5)DeWitRetal.NEJM 2019.DOI:10.1056/
NEJMoa1911206
Stratégie thérapeutique dans le cancer de la prostate
Vers de nouvelles tendances
/// Si l’hormonothérapie de nouvelle génération confirme son intérêt dans les
cancers de la prostate métastatiques d’emblée et dans les formes non métas-
tatiques résistantes à la castration, le cabazitaxel démontre son efficacité
en cas d’échec. Enfin, pour la première fois dans le cancer de la prostate, un
anti-PARP fait ses preuves en cas de mutation BRCA. ///
Thérapie ciblée,
une première
dans la prostate
« Une première thérapie ciblée
vient de faire ses preuves dans
les cancers métastatiques en
échec après chimiothérapie et
hormonothérapie de nouvelle
génération. Un anti-PARP,
l’olaparib, a montré son effica-
cité chez les patients porteurs
d’anomalies des gènes de répa-
ration de l’ADN, principalement
BRCA2, présentes dans environ
10 % des cancers prostatiques »,
explique le Pr Fizazi.
L’essai PROfound porte sur
près de 387 hommes dont les
tumeurs présentaient au moins
une altération des gènes de
réparation de l’ADN : BRCA1,
BRCA2 ou ATM (cohorte A de
245 patients) ou autres gènes
(cohorte B de 142 patients). Ces
deux sous-groupes ont été ran-
domisés et traités par olaparib
ou une hormonothérapie de
nouvelle génération non reçue
précédemment (abiratérone ou
enzalutamide) [1].
À 6 mois dans la cohorte A, le
taux de survie sans progression
est de 60 % sous olaparib contre
23 % sous hormonothérapie.
Il est de 28 % versus 9 % à 1 an.
L’analyse des données détail-
lées de l’ensemble des patients
montre que ce sont essentielle-
ment les porteurs de mutation
BRCA2 qui en bénéficient. Le
gain est de l’ordre de 6 mois de
survie sans progression et les
données de survie globale vont
dans le même sens.
(1) Hussain M et al. Annals of
Oncology (2019) 30 (suppl_5):
v851-v934.
Unbénéficeensurviedel’ordrede35%avec
l’associationabiratérone/castrationdansles
cancersmétastatiquesd’emblée
PHANIE
Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 / 21
Clinique
T
out d’abord, dans les cancers du
rein non métastatiques, il est rap-
pelé que le traitement adjuvant n’a
aucune place. Tous les essais rap-
portés avec les anti-angiogéniques (S-TRAC,
ASSURE, PROTECT) ont été négatifs en
termes de survie globale, y compris l’essai
SORCE avec le sorafénib dont les résultats
ont été dernièrement présentés à l’ESMO
2019. Place maintenant aux essais cliniques
encoursavecl’immunothérapie.
Lachirurgieenquestion
L’étude CARMENA, dès 2018, a bien montré
que la chirurgie n’était plus le traitement
standardd’emblée(2).Danslecancerdurein
métastatique, le traitement médical seul par
sunitinib était aussi efficace sur la survie
globale que le traitement de référence com-
binant jusque-là chirurgie et sunitinib. « Par
contre,desdonnéesrapportéeslorsdel’ASCO
2019, suggèrent qu’un sous-groupe pourrait
bénéficier de la chirurgie d’emblée, à savoir
les patients de pronostic intermédiaire avec
un seul facteur de risque et principalement
ceuxquiontunseulsitemétastatique,pulmo-
naireleplussouvent », préciseleDr Bernard
Escudier,InstitutGustaveRoussy,Villejuif.
Cancersmétastatiquesàcellulesclaires :
nouveauxstandards
L’arrivée de l’immunothérapie et des thé-
rapies ciblées changent les standards de
traitement dans le cancer du rein métasta-
tique. Dans le traitement du cancer du rein
métastatique à cellules claires (75 % des cas),
lesrecommandationsontconsidérablement
évolué depuis un an, à la suite des résultats
de l’étude CheckMate 214 : l’association ni-
volumab + ipilimumab s’est montrée plus
efficacequelesunitinibetelleestdevenuele
standard de traitement chez les patients de
pronosticintermédiaireetmauvais(3). 
« Danslesrecommandationsactuelles,iln’ya
pas encore de modifications pour les patients
de bon pronostic. Cependant, les résultats
rapportés cette année, dans deux études vont
changer la donne », souligne le Dr Bernard
Escudier. La première étude a comparé l’as-
sociation pembrolizumab (anti-PD-L1) et
axitinib par rapport au traitement par su-
nitinib seul et la deuxième étude a comparé
l’association avelumab (anti-PD-L1) et axi-
tinib par rapport à la monothérapie par su-
nitinib. Les deux associations médicamen-
teuses se sont montrées significativement
supérieures en termes de survie moyenne
sans progression et de taux de réponse.
Ces traitements améliorent nettement les
chances de survie (au moins pour l’associa-
tion pembrolizumab et axitinib) et stoppent
davantage la progression du cancer. «  Ces
deux combinaisons devraient modifier les
recommandations. En effet, la première com-
binaison a récemment été approuvée par le
Comité des médicaments à usage humain
(CHMP) et l’Agence Européenne des médi-
caments (EMA). Quant à la deuxième, elle a
reçu un avis favorable du CHMP. Il est donc
vraisemblable que ces deux associations de-
viennent prochainement les nouveaux stan-
dards chez les patients de bon pronostic  »,
déclareleDr BernardEscudier.
Etpourlescarcinomesnonàcellules
claires?
Dans le cas du cancer du rein métastatique
non à cellules claires, les recommandations
n’ont pas changé de manière importante,
sauf pour les formes sarcomatoïdes, pour
lesquelles l’association nivolumab + ipili-
mumab est fortement recommandée. «  Et
pour les carcinomes papillaires pour les-
quels le cabozantinib devient une option très
raisonnable en première ligne »,  ajoute le
Dr Escudier.
Quellesoptionsendeuxièmeligne
métastatique?
En ce qui concerne le traitement de deu-
xième ligne dans le cancer du rein métas-
tatique, après un traitement anti-angiogé-
nique, le nivolumab et le cabozantinib sont
tous les deux recommandés sans qu’il soit
possible de définir une priorité entre ces
deuxmédicaments.
Après un traitement par l’association nivo-
lumab + ipilimumab, les recommandations
proposent d’utiliser un inhibiteur de tyro-
sine kinase, sans qu’il n’y ait à ce stade, de
préférence pour un des agents approuvés,
actuellementdisponibles.  
Christine Fallet
D’après un entretien avec le Dr Bernard
Escudier. Institut Gustave Roussy, Villejuif
(1) Escudier B et al. Renal cell carcinoma :
ESMO Clinical Practice Guidelines for dia-
gnosis, treatment and follow-up. Annals of
Oncology 2019;30:706-20.
(2) MéjeanAetal.SunitinibAloneorafter
NephrectomyinMetastaticRenal-CellCarcino-
ma.NEnglJMed.2018Aug2;379(5):417-27.
(3)  Motzer RJ et al. Nivolumab plus Ipilimu-
mab versus Sunitinib in Advanced Re-
nal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Apr
5;378(14):1277-90
Carcinome à cellules rénales
Actualisation des recos à l’ESMO
/// L’European Society for Medical Oncology (ESMO) a publié des recomman-
dations relatives au traitement du carcinome à cellules rénales (1), avec de
nombreux changements, notamment au stade métastatique. ///
Lescombinaisonsavecl’immunothérapiedevraienttransformerlesrecommandations
PHANIE
Clinique
22 / Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019
L
a carcinose péritonéale constitue
une pierre d’achoppement dans
la prise en charge des cancers co-
lorectaux(CCR),carlestraitements
dont on dispose sont limités. La radiothé-
rapie est insuffisante car elle ne peut être
étendue à l’ensemble de la cavité périto-
néale, la chirurgie est difficile et entachée
d’une morbidité importante, et il existe un
certain degré de résistance à la chimiothé-
rapie dont la pénétration intrapéritonéale
est mauvaise. 
Outre les cancers de l’ovaire, la carcinose
péritonéalepeutêtreassociéeauxtumeurs
digestives, que ce soit au niveau gastrique
où l’extension peut être rapide; pancréa-
tique où la carcinose péritonéale n’est pas
toujours visible immédiatement mais pré-
sente assez précocement; hépatique en cas
de tumeur importante avec rupture capsu-
laire; et enfin au niveau colique, en parti-
culier dans les T4 pour lesquels le risque
de diffusion péritonéale est majeur. D’où
les espoirs mis dans la chimiothérapie
hyperthermique intrapéritonéale (CHIP)
en combinaison avec l’exérèse des foyers
tumoraux. Mais si elle est efficace dans les
carcinoses liées aux cancers de l’ovaire,
elle n’a pas vraiment tenu ses promesses
dans le CCR.
CHIPouPIPAC?
Une étude française récente, PRODIGE-7
a randomisé les patients en deux groupes,
résection chirurgicale associée ou non à
la CHIP (1). «  Les résultats ne sont guère
concluants, la survie étant identique dans
les deux bras, et ne permettent pas de poser
l’indication de façon systématique. Cette
technique ne doit cependant pas être écartée,
mais discutée au cas par cas. Elle est proba-
blement plus efficace si la carcinose est loca-
lisée », explique le Pr Éric Raymond (hôpital
Saint-Joseph,Paris).
En revanche, la Pressurized Intra-Peritoneal
Aerosol Chemotherapy (PIPAC) semble très
prometteuse. Cette technique développée
depuis 15  ans consiste à administrer par
voie cœlioscopique la chimiothérapie direc-
tement au contact du péritoine sous forme
d’aérosols. Il s’agit d’un geste à visée pallia-
tive, sans résection chirurgicale, donc avec
une morbidité bien moindre que la CHIP.
Son objectif est de ralentir la progression
tumorale et elle peut être réitérée après un
intervallede4à6 semaines.
LesCAR-Tcellsàl’étude
De nouvelles données sur la thérapie cel-
lulaire par CAR-T dans les tumeurs solides
sont attendues prochainement. Ce type de
thérapeutique semble prometteur, mais la
mise au point en oncologie digestive est
plus complexe qu’en hématologie, du fait
de l’hétérogénéité du répertoire des anti-
gènes tumoraux dans les CCR ou les autres
cancers digestifs, et elle reste actuellement
du domaine de la recherche.
Biopsieliquide,futureaideaudépistage
etausuividesCCR?
La biopsie liquide a fait ses preuves dans
le cancer du poumon et n’en est qu’à ses
débuts dans les CCR. Elle permet par un
simple prélèvement sanguin d’étudier
l’ADN tumoral circulant porteur des muta-
tions génétiques spécifiques de la tumeur.
Elle a potentiellement une première in-
dication pour le dépistage des personnes
à risque, et permettrait aussi d’identifier
précocement les personnes gardant une
maladie cancéreuse résiduelle  après la
chirurgie et susceptibles de bénéficier
d’une chimiothérapie adjuvante pour
éviter les récidives. Pour les stades III on
sait que 50 % vont rechuter, 30 % pour les
stades II, mais aucun élément ne permet
actuellement de le prédire. Une étude pré-
sentée à l’ESMO (2,3) confirme que la biop-
sie liquide pourrait guider la stratégie thé-
rapeutique et savoir quels sont les patients
quibénéficieraientounondelachimiothé-
rapie adjuvante.
Dr Maia Bovard-Gouffrant
D’après un entretien avec le Pr Éric Ray-
mond, hôpital Saint-Joseph (Paris)
(1) Quenet F, et al. J Clin Oncol 2018;36, suppl;
abstr LBA3503.
(2) Taieb J et al. Annals of oncology 2019;30(5),
abstr. LBA30
(3) Tarazona Llavero et al. Annals of Oncolo-
gy 2019;30(5), abstr.5220
Cancers colorectaux
Quelles évolutions à venir ?
/// Si la chimiothérapiehyperthermiqueintrapéritonéale semble remise en
cause dans la carcinose péritonéale, d’autres champs d’investigations, comme
la thérapie cellulaire CAR-T ou le dépistage par biopsie liquide, semblent
prometteurs et pourraient à l’avenir modifier la prise en charge des cancers
colorectaux. ///
LaPIPAC
consiste à
administrer par
voie cœlioscopique
la chimiothérapie
directement
au contact
du péritoine sous
forme d’aérosols
Labiopsieliquidepermetd’étudierl’ADN
tumoralcirculantetpourraitàl’avenir
guiderlastratégiethérapeutique
PHANIE
Le Quotidien du Médecin spécial cancérologie 2019
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  • 1. 48e ANNÉE - 1, RUE AUGUSTINE–VARIOT - CS 80004 - 92245 MALAKOFF CEDEX - TÉL. : 01 73 28 12 70 - ISSN 0399-2659 - CPPAP 0422 T 81257 Jeudi21novembre2019/9789/Pagesspéciales SPÉCIALISTEby CANCEROLOGUE Clinique Extension des indi- cations de biopsie liquide p.18-19 Société Quelles priorités pour l'Institut natio- nal du cancer ? p.27 Dépistage Nouvelle stratégie dans le cancer du col de l’utérus p.30 Exercice L’habilitation des établissements évolue p.33 Vers une oncologie de précision plus transversale ///// Alors que l’immunothérapie anti-PD1/PDL1 se décline en association dans de nombreux cancers, le bénéfice démontré par un inhibiteur de PARP pourrait venir bouleverser les indications de dépistage des gènes BRCA 1/2 dans les tumeurs du pancréas, de l’ovaire et de la prostate. En effet, l’anomalie génétique ou moléculaire peut suffire à orienter la décision thérapeutique quelle que soit la localisation tu- morale ; en témoigne également la récente AMM octroyée à un inhibiteur des récep- teurs TRK (dans les tumeurs solides avec fusion NTRK). La discipline évolue vers une nouvelle forme d’oncologie de précision, très transversale. ///// Avancées p. 5 à 7
  • 2.
  • 3. Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 / 3 ////////////édito /////Sommaire 9789 //////////// ÉditéparlaSociétéd’ÉditionsScientifiquesetCulturelles. Actionnaireunique:JANUSSAS. Capital:43440€.Formesociale:SAS Durée :50ans,àcompterdu2mars1971. 1,rueAugustine-Variot-CS 80004-92245 MalakoffCedex. http://www.lequotidiendumedecin.fr Téléphone:01.73.28.12.70.-Fax:01.73.28.13.94. Directeurgénéraletdirecteurdelapublication: NicolasBOHUON. Directeurdelarédaction:JeanPAILLARD. ImpriméenFrancepar:CFI-INChoisy, 3-5-7,rueLouisLuc94600Choisy-le-Roi CPPAP:0422 T 81257-ISSN:0399-2659 Dépôtlégalàparution LeQuotidienduMédecinestunepublication deGROUPEPROFESSIONSANTÉ Tarifsd’abonnementsannuels: –médecins:229€ TTC –étudiants:137,40€ TTC Reproductioninterditesaufaccord. Fondateurs:DrMarie-ClaudeTESSON-MILLET,PhilippeTESSON. Ce numéro a été réalisé sous la coordination du Pr Éric Raymond, avec la participation des Prs, Drs, Mmes et MM, Séverine Alran, Jean-Yves Blay, Thierry Breton, Angélique Brunot, Philippe Colombat, Bertrand Dautzenberg, Véronique Diéras, Fanny Le Du, Bernard Escudier, Sandrine Faivre, Laetitia Fartoux, Karim Fizazi, Hélène Gauthier, Pascal Hammel, Paul Hofman, Florence Huguet, Amélie Lansiaux, Céline Lis-Raoux, Manuel Plisson, Élodie Poirier, Éric Pujade-Lauraine, Caroline Robert, Olivier Rosmorduc, Dominique Stoppa-Lyonnet, Marguerite d’Ussel, Sophie Wylomanski. Rédactrice en chef : Karelle Goutorbe Secrétaire de rédaction : Béatrice Dumont La cancérologie dans un monde qui change Pr Éric Raymond Hôpital Saint-Joseph, Paris La cancérologie évolue dans un monde où apparaissent de nouveaux facteurs de risques comme le développement des ci- garettes éléctroniques, de nouveau mode de dépistage comme la détection d’HPV sur écouvillon qui tend à remplacer progressivement le frottis du col utérin, de nouveaux moyens diagnostiques comme la biopsie liquide, et de nouvelles stratégies thérapeutiques comme celles évaluant l’intérêt d’un traitement d’entretien ciblé sur des anomalies géniques. Nous avons aussi essayé de mieux comprendre les nouveaux enjeux sociétaux et surtout les nouvelles demandes de la part de nos patients. Parmi les progrès et innovations présentés en 2019, je voudrais souligner l’importance croissante prise par la génétique tu- morale et constitutionnelle, notamment la recherche de gènes théranostiques (prédictifs de l’efficacité du traitement). Ainsi, la recherche de mutations de BRCA1/2 (rares dans les cancers fréquents) est désormais un test recommandé pour l’utilisa- tion des inhibiteurs de PARP dans les cancers de l’ovaire, de la prostate, du pancréas ou du sein. De même, la recherche du gène de fusion NTKR (fréquent dans les cancers rares) doit être proposée dans les tumeurs rares pour l’utilisation de nouvelles thérapies ciblées. L’élargissement des indications des tests gé- nétiques amène aussi à la réflexion quant à leur juste prescrip- tion, c’est-à-dire l’utilisation de tests permettant réellement d’avoir un impact sur la prise en charge des malades. Un autre aspect, dans les changements récents, est le regard de la société et de nos patients sur la prise en charge en cancé- rologie. Il apparaît qu’en 2019 certains points sont devenus essentiels comme le développement de filières diagnostiques et thérapeutiques coordonnées et efficaces, de seuils d’activité garants de la qualité, ainsi que d’une prise en charge globale (notamment après la fin des traitements de phase aiguë du cancer) pour permettre de recouvrer une vie normale. Dans ce contexte, nous avons interrogé des associations d’anciens malades, les tutelles d’État, les assureurs, afin de nous préparer au mieux aux changements à venir. Avancées 5 Les indications des tests de prédisposition évoluent 6 Quelle place pour les inhibiteurs de PARP ? 7 La fusion NTRK suffit à orienter la décision thérapeutique Clinique 11 Les anti-PARP au rendez-vous de l’ESMO dans le cancer de l’ovaire 12 De multiples avancées dans les tumeurs mammaires 15 Réagir face à la plasticité des cellules tumorales de mélanome 21 Nouvelles recos à l’ESMO dans le carcinome à cellules rénales 25 Du mFOLFIRINOX à la thérapie ciblée dans le cancer du pancréas Société 28 Assurance : du droit à l’oubli à la souscription inclusive Prévention 31 Combattre les fake news liées à la e-cigarette Exercice 34 Des oncologues en souffrance ? PHOTODEUNE:PHANIE
  • 4. KEYTRUDA® , PREMIÈRE IMMUNOTHÉRAPIE APPROUVÉE EN 1ÈRE ET 2ÈME LIGNE DANS LE CANCER DU POUMON* Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Avant de prescrire, pour des informations complètes, veuillez consulter le RCP disponible sur le site http:// base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr ainsi que les documents relatifs au Plan de Gestion des Risques (PGR) disponibles sur demande auprès de l’Information Médicale au 01 80 46 40 40. ALK : Anaplastic Lymphoma Kinase. EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor.PD-L1 : Programmed cell Death-Ligand 1. TPS : Tumor Proportion Score. * dans les indications citées. En 1ère ligne de traitement • KEYTRUDA® est indiqué en monothérapie dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥ 50%, sans mutations tumorales d’EGFR ou d’ALK.(1) • KEYTRUDA® , en association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints de CBNPC métastatique non-épidermoïde dont les tumeurs ne présentent pas de mutations d’EGFR ou d’ALK.(1,2) En 2ème ligne de traitement • KEYTRUDA® est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS ≥ 1%, et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure. Les patients présentant des mutations tumorales d’EGFR ou d’ALK doivent également avoir reçu une thérapie ciblée avant de recevoir KEYTRUDA® .(1) 1. Avant de prescrire, consultez la place dans la stratégie thérapeutique sur www.has-sante.fr 2. KEYTRUDA® est non remboursable-non agréé aux collectivités dans cette indication en association à la date du 02/04/2019 (demande d’admission à l’étude). Des effets indésirables d’origine immunologique ont été observés, ainsi que des réactions sévères liées à la perfusion. Plusieurs systèmes d’organes peuvent être affectés simultanément. Des cas sévères et d’issue fatale ont été rapportés. Selon le type et la sévérité de l’effet indésirable, des corticostéroïdes doivent être administrés et KEYTRUDA® doit être suspendu ou arrêté définitivement. ® FR-LAM-00045-19/01/62689214/PM/010-Mai2019 En 1ère ligne en association avec pemetrexed et sel de platine CBNPCNO N -EPIDERMOïDE NOUVELLE INDI CATION
  • 5. Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 / 5 ////////////Avancées L ’oncogénétique est née grâce à la contribution de familles à cas mul- tiples de cancers, qui ont permis l’identification des premiers gènes deprédisposition.Lespremièresindications de tests génétiques sont restées longtemps fondées sur la seule histoire familiale. Trois éléments contribuent aujourd’hui à élargir leursindications : • l’histoire familiale n’est pas un marqueur sensible, ni spécifique, de prédisposition, en particulier pour les cancers du sein et de l’ovaire ; • le séquençage de nouvelle génération (NGS) très haut débit, disponible en labora- toire depuis 2014, permet d’augmenter sin- gulièrement le nombre de patients testés et degènesséquencés; • l’intérêt thérapeutique de la mise en évi- dence, directe ou indirecte, de l’inactivation tumorale de certains gènes de prédisposi- tion  : inhibiteurs de PARP et inactivation BRCA1 ou 2 (1), anti-PD1/PD-L1 et instabilité desmicrosatellites (2). Quand réaliser les tests? Une étude des gènes de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire doit au- jourd’hui être proposée dès le diagnostic à toutes les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire de haut grade quel que soit l’âge au diagnostic ou l’histoire familiale, ainsi qu’à toutes celles présentant un cancer du sein avant 36 ans ou une atteinte triple négative avant 51  ans. Ces indications sont fondées sur un certain arbitraire  : le taux d’altéra- tions pathogènes identifiées et les capacités de test des laboratoires. Selon le rapport d’activité oncogénétique 2017 publié par l’INCa en février 2019, les indications toutes prédispositions confondues ont conduit à l’identification d’un variant pathogène dans 13 % des cas et celles des prédispositions aux cancers du sein et de l’ovaire dans 9,5 % des cas. Nous allons probablement vers un élar- gissementplusimportantdesindications. Despanelsdegènespourleséquençage Le NGS permet de séquencer un grand nombre de gènes. C’est ainsi que le Groupe génétique et cancer d’UNICANCER (GGC) a défini en novembre 2017 devant une suspi- ciondeprédispositionauxcancersduseinet del’ovaireunpanelde13 gènesdontl’étudea une utilité clinique : BRCA1, BRCA2, PALB2, CDH1, MLHI, EPCAM, MSH2, MSH6, PMS2, PTEN, RA51B, RAD51C, TP53 (3,4). Un panel de 14 gènes en cas de suspicion de prédispo- sition aux cancers colorectaux a été publié en mars  2019. Néanmoins, il s’agit davan- tage de panels de lecture et d’interprétation que de panels de séquençage proprement dit (5). En effet, la plupart des laboratoires séquencentdespanelsdeplusde50 gèneset interprètent les gènes en fonction de l’indi- cationdiagnostique. Ils peuvent aussi séquencer en même temps des gènes de recherche. C’est ainsi que l’étude TUMOSPEC explore des gènes de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire candidats comme ATM, CHK2, BRIP1,BARD1,NBN. Desrecherchesàpoursuivre… Le panorama des prédispositions aux can- cers étant encore incomplet, la recherche est essentielle et inhérente à l’oncogéné- tique. Les travaux portent essentiellement sur l’identification de nouveaux gènes de prédisposition (TUMOSPEC), la classifica- tion de variants de signification inconnue dans les gènes « diagnostic » et l’identifica- tion de facteurs modificateurs des risques tumoraux, génétiques ou non, afin d’avoir uneestimationindividuelledesrisques.Ces études nationales reposent sur la contri- bution des familles et des collaborations internationales. Enfin, les situations indivi- duelles ou familiales les plus sévères, dont les études en panel sont négatives, peuvent être explorées dans le cadre du plan France médecine génomique 2025. Une réunion de concertation pluridisciplinaire nationale, sousl’égideduGGC,aétémiseenplace.  Revoirlesmodalitésdeprescription L’intérêt des inhibiteurs de PARP ‒ dans le traitement des patients atteints de cancer de l’ovaire, du sein, du pancréas, de la pros- tate et porteurs d’une altération constitu- tionnelle des gènes BRCA1/2 ou dont la tu- meur présente une inactivation acquise ou somatique – conduit à redéfinir les circuits de test génétique (1). L’analyse tumorale est souvent réalisée en première intention et, en cas d’altération identifiée, au niveau constitutionnel. En effet, une altération de BRCA1/2estconstitutionnelledans75 %des tumeurs mammaires ou ovariennes et 50 à 60 % des cancers du pancréas ou de la pros- tate. En somme, il est nécessaire, surtout en l’absence d’indication de consultation de génétique, d’anticiper la probable origine constitutionnelle d’un marqueur recherché dans une perspective thérapeutique et d’en informer le patient. Des recommandations sur les modalités de prescription des tests BRCA1/2 à visée théranostique devraient être prochainement publiées par l’INCa. Quelles que soient les modalités d’identi- fication d’un facteur génétique de prédis- position, les patients et leurs apparentées doivent être informés et pris en charge de façon adaptée. L’INCa a mis en place 17 pro- grammes régionaux ou interrégionaux de suivi. Ils émettent, le plus souvent en réseau, des programmes personnalisés de suivi et sontaussicentrederecours(6).  PrDominiqueStoppa-Lyonnet Servicedegénétique,unitéINSERMU830, InstitutCurie ;universitéParisDescartes, Sorbonne(Paris) (1)GourleyCetal.JClinOncol.2019;37:2257-69 (2)LuchiniCetal.AnnOncol.2019 (3)MorettaJetal.BullCancer2018;105:907-17 (4)http://www.unicancer.fr (5)ColasCetal.Breast2019;45:29-35 (6)Oncogenetiqueen2016/consultations, laboratoiresetsuivi.https://www.e-cancer.fr Tests de prédisposition génétique Les indications évoluent /// Sil’oncogénétiqueexistedepuis30 ans,lesindicationsdetestsgénétiquesne reposentplusaujourd’huiquesurl’histoirefamilialemaisintègrentégalement lesévolutionstechnologiques,commeleséquençagedenouvellegénération,et lesnouvellesperspectivesthérapeutiquesqu’offrentlesinhibiteursdePARP./// TUMOSPEC explore de nouveaux gènes de prédisposition
  • 6. Avancées 6 / Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 « L es inhibiteurs de PARP (poly-ADP-ribose-polymérase-1) ont été développés dans un contexte original de traitement d’entretien, afin de maintenir le bénéfice obtenu par une chimiothérapie préalable, essentiellement chez des patients ayant une mutation de type BRCA 1 ou 2, rap- pelle le Pr  Éric Raymond (groupe hospi- talier Saint-Joseph, Paris). Une mutation peu fréquente dans le cancer du pancréas, puisqu’elle ne concerne globalement que 5 à 8 % des patients ». C’est d’ailleurs ce que confirme l’étude POLO, présentée récem- ment au congrès de l’ASCO. Cancerdupancréas:unbénéficeindé- niablepourpeudepatients Dans l’essai de phase III POLO (1), une mu- tation germinale de BRCA a été mise en évidence chez 247  patients ayant un can- cer du pancréas métastatique sur les plus de 3300 recrutés à travers le monde pour tester l’olaparib en traitement de mainte- nance. Et ce sont finalement 154  patients ayant répondu à une chimiothérapie de 4 mois (FOLFIRINOX) qui ont été randomi- sés pour recevoir de l’olaparib ou un place- bo. Dans ce sous-groupe de patients, la sur- vie sans progression (SSP) a été quasiment doublée sous olaparib comparativement au placebo (7,4  mois vs 3,8  mois, OR 0,53, p = 0,0038). Après deux ans de suivi, 22 % des patients sous olaparib étaient toujours stabilisés, vs 10 % de ceux sous placebo. Les données n’ont pas pour l’instant permis de retrouver une différence sur la survie glo- bale (18, 9 mois vs 18,1 mois). Il n’y a pas eu de différence sur la qualité de vie entre les deux bras, mais les toxicités sévères ont été plus fréquentes dans le bras olaparib : 40 % vs 23 % d’effets de grades 3 ou 4. «  L’olaparib apporte ainsi un bénéfice in- déniable, mais finalement chez un nombre très limité de patients, puisque seuls ceux qui avaient une mutation et qui ont répon- du à la chimiothérapie étaient éligibles à ce traitement », souligne le Pr Éric Raymond. « Ceci pose la question de l’intégration de ces résultats dans la pratique, puisqu’il faudrait dans un premier temps faire un test géné- tique, très coûteux, de façon systématique pour dépister les 5 à 8 % de patients mutés. De plus, seulement la moitié de ces patients répondentàlachimiothérapieetunepropor- tion identique à l’olaparib. Au total, sur les 3300 sujets screenés au départ, moins de 80 ont tiré un bénéfice de l’inhibiteur de PARP, au prix d’une toxicité qui n’est pas nulle ». Cancerdel’ovaire:untestgénétique pourtouteslespatientes? Dans le cancer de l’ovaire avancé, la pro- portion de patientes mutées est plus impor- tante, de près de 40 % dans l’étude PAOLA-1 (391 femmes sur les 1084 screenées). Dans cet essai de phase III (2), dont les résultats ont été présentés lors du récent congrès de l’ESMO, l’ajout d’olaparib au bévacizumab, chez des femmes ayant répondu à une pre- mière ligne de traitement par bévacizumab seul, a permis de prolonger la survie sans progression (SSP) : 22,1 mois vs 16,6 mois (RR = 0,59; p < 0,0001). Dans le sous-groupe de patientes avec mutation du gène BRCA, la SSP a été de 37,2 mois vs 21,7 mois dans le groupe placebo. « Ainsi, dans le cancer de l’ovaire, la réalisation d’un test génétique à toutes les femmes paraît plus pertinente, indique le Pr Raymond. La SSP augmente, attestant de l’efficacité du médicament actif pourretarderlaprogression,maislatoxicité est là aussi non négligeable et il n’y a pas de différence sur la survie ». Cancerdelaprostate:desrésultats trèsencourageants Pour les cancers de la prostate réfractaires àl’hormonothérapiedontenviron30 %sont susceptibles de présenter un déficit de ré- parationdel’ADN,avecnotammentdesmu- tations de BRCA1/2, les résultats présentés à l’ESMO semblent également très encoura- geants (3). Ils montrent un doublement de la médiane du temps jusqu’à progression radiologique (mrPFS) dans le groupe de pa- tients sous olaparib par rapport à ceux re- cevant le traitement de référence habituel : respectivement 7,39 mois versus 3,55 mois. Plus intéressant, le temps de contrôle de la douleur est significativement plus impor- tant chez les patients recevant l’olaparib. « Alors certes, l’administration d’un inhibi- teur de PARP retarde la récidive, mais pour l’oncologue, une vraie réflexion s’impose sur la stratégie à adopter pendant l’intervalle libre,estimelePrRaymond.Faut-ilattendre la rechute, qui arrivera un peu plus tôt sans traitement de maintenance mais en laissant le patient relativement tranquille, ou faut-il tenter de retarder la rechute, au prix d’un dépistage systématique des mutations et d’effets indésirables, parfois sévères? ». Dr Isabelle Hoppenot D’après un entretien avec le Pr Éric Ray- mond, groupe hospitalier Paris-St-Joseph. (1) Golan T. et al. N Engl J Med 2019; 381:317 (2) Ray-Coquart I.L. et al, ESMO 2019, Abs- tract LBA2_PR (3) Hussain M. et al, ESMO 2019, Abstract LBA12_PR Intervalle libre avant la rechute Quelle place pour les inhibiteurs de PARP ? /// Les résultats de plusieurs essais récents ayant souligné les bénéfices d’un inhibiteur de PARP, l’olaparib, en traitement d’entretien ont suscité un réel enthousiasme dans les cancers de l’ovaire, de la prostate et du pancréas. Mais ils soulèvent la question de leur mise en œuvre dans la pratique : sélection des patients par la recherche des mutations, toxicité non négligeable... et in fine de la stratégie à proposer dans l’intervalle libre avant la rechute. /// Laréalisationd’untestgénétiqueencasde cancerdel’ovaireparaîtpluspertinenteque pourlecancerdupancréas PHANIE
  • 7. Souventdifficilesàdétectersans techniquesmoléculairesdepointe,les cancersavecfusionNTRKbénéficient detraitementsefficaces.Maisalors qu’unepremièreAMMeuropéenne vientd’êtreattribuée,seposele problèmedeleurévaluationdansces cancersoùladécisionthérapeutique sefondeuniquementsurl’anomalie moléculaire,quellequesoitlalocali- sationtumorale. LE QUOTIDIEN : Qu’est-ce que les gènes NTRK? Pr JEAN-YVES BLAY : Les gènes NTRK interviennent physiologiquement dans l’embryogenèse. Retrouvés mutés dans environ 1 % des cancers, ces trois gènes NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase 1, 2 et 3) codent pour trois proté- ines TRK différentes (Tropomyosin Recep- tor Kinase A, B et C). La fusion d’un gène NTRK avec un autre gène est à l’origine d’une protéine de fusion anormale, com- prenant des parties enzymatiques du gène NTRK, et qui constitue un oncogène. C’est un oncogène classique, capable d’activer la prolifération cellulaire. Cependant, le partenaire de la fusion, le gène NTRK, est extrêmement variable d’un cancer à l’autre et donc très difficile à détecter. Ces gènes de fusion sont rencontrés dans deux cas de figure très différents : •Les cancers très rares dans lesquels les gènes de fusion sont toujours exprimés, comme les fibrosarcomes infantiles, les cancers néonataux, des tumeurs rénales rares de l’enfant, les cancers du sein sécrétoires, des glandes salivaires... Dans ce cas, une fois le cancer rare identifié par l’anatomopathologiste, la recherche du gène de fusion est assez simple. •Tous les cancers, les plus fréquents, recèlent un petit sous-groupe (représen- tant 0,2 % à 0,9 % d’entre eux) portant une de ces fusions NTRK. Variables dans leur structure, ils sont rares et donc difficiles à détecter. Ils nécessitent des techniques de biologie moléculaire très sophistiquées, éventuellement après une phase d’enri- chissement par immunohistochimie (IHC). Le problème n’est donc pas les cancers très rares où la mutation est très fré- quente mais les cancers fréquents où la mutation est très rare. Quels tests de détection utiliser? Il existe plusieurs tests de fiabilité et per- formances variables. La technique la plus simple est l’IHC. Elle permet de détecter une des trois protéines TRK, mais dont la présence ne signifie pas l’existance d’une translocation (caractéristique de la proté- ine de fusion anormale), qu’il faut ensuite aller chercher par une technique de biologie moléculaire plus performante. Si l’IHC n’est pas très coûteuse, sa sensibilité et sa spécificité de détection ne sont pas parfaites. De même, l’hybridation in situ en fluorescence (FISH) ne suffit pas non plus pour détecter les cancers avec fusion NTRK. La technique de référence est le séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing ou NGS), notam- ment le séquençage de l’ARN. Cependant, elle n’est techniquement pas à la portée de tous les laboratoires. De plus, s’agissant d’un test hors nomenclature partiellement remboursé, il faut d’abord repérer le patient, en échec aux traitements classiques, susceptible d’en bénéficier. Ain- si, la stratégie en deux temps, consistant à commencer par l’IHC puis à recourir si besoin au NGS, est financièrement raison- nable mais mobilise plus de ressources. Quels sont les traitements actuellement disponibles? Il existe deux inhibiteurs des récepteurs TRK : le larotrectinib (Vitrakvi) et l’en- trectinib (Rozlytrek). Tous deux approu- vés par la Food and drug administration aux États-Unis, l’entrectinib est acces- sible en France grâce à un essai clinique et le larotrectinib dispose d’une ATU de cohorte. Ce dernier a été homologué en septembre par l’agence européenne du médicament et est en procédure d’éva- luation par la Haute Autorité de santé (HAS). Comment la HAS va-t-elle pouvoir évaluer ces thérapies sans précédent? Nous n’avons pas l’histoire naturelle de cette maladie, ni de standards pour ces sous-groupes moléculaires tumoraux jusqu’alors mélangés à d’autres sous- types. L’amélioration du service médicale rendu n’a donc pas de sens, et il n’y a pas vraiment de moyen de faire une étude randomisée… De plus, il s’agit d’une nou- velle forme d’oncologie, très transver- sale, où c’est l’anomalie moléculaire qui oriente la décision thérapeutique quel que soit l’organe d’origine du cancer. Pourtant, quelle est l’efficacité de ces traitements? Le service médical rendu par ces trai- tements est remarquable car ils pro- curent des taux de reponse élevés dans tous les sous-types histologiques : 70 % des patients traités ont une régression volumétrique majeure de leur maladie, avec des durées de réponse prolongées (supérieures à 20 mois) et une médiane de survie sans progression autour de 20 mois. C’est une révolution majeure pour ces patients qui bénéficient doré- navant d’une solution thérapeutique efficace, avec très peu de toxicités. D’autres molécules se développent-elles? Il existe des inhibiteurs des récepteurs TRK de 2e génération (LOXO-195, TPX- 105), déjà en essai clinique, qui bloquent certaines des mutations de résistances observées chez les patients en rechute à un inhibiteur de 1ère génération (en- tretinib et larotrectinib). Ils peuvent permettre à ces patients en échec de répondre à nouveau. KarelleGoutorbe Pr Jean-Yves Blay, centre Léon Bérard de Lyon « Cancer avec fusion NTRK, l’anomalie mo- léculaire suffit à orienter la décision théra- peutique indépendamment de l’histologie » Il s’agit d’une nouvelle forme d’oncologie, très transversale Avancées Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 / 7
  • 8. Avancées 8 / Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 A près un travail préliminaire d’analyse de la littérature et des expériences menées dans d’autres pays, les experts réunis l’an dernier par l’ANSM avaient conclu à la pertinence de l’usage du cannabis thérapeutique (défini par le recours à des dérivés de la plante de cannabis à l’exclusion des produits ayant une AMM ou une ATU) dans certaines situations cliniques  : douleurs neuropathiques ré- fractaires, soins de support en oncologie, situations palliatives, épilepsies réfrac- taires et spasticité douloureuse dans la sclérose en plaques. Créé mi-octobre, un comité scientifique pluridisciplinaire, réunissant professionnels de santé et représentants de patients, est chargé de donner un cadre précis aux expérimen- tations. « L’idée d’utiliser le cannabis à des fins thé- rapeutiques n’est pas nouvelle, rappelle la Dr Marguerite d’Ussel, responsable de la consultation douleur au sein du groupe hospitalier Paris Saint-Joseph.  Utilisé au XIXe   siècle pour réduire douleurs et nau- sées, il a été ensuite mis de côté car classé comme drogue sans usage médical par la convention sur les stupéfiants. Et c’est la découverte dans les années 1990 des récep- teurs endocannabinoïdes (CB1 et CB2) qui a permis de mieux comprendre son mode d’action et de raviver l’intérêt pour un usage médical ». Deuxprincipauxcomposants De façon globale, le cannabis module la neurotransmission et a des effets centraux sur le bien-être, les douleurs, les nausées, les vomissements… Mais il est riche de plus d’une centaine de composants, dont les deux principaux sont le tétrahydrocan- nabinol (THC) et le cannabidiol (CBD), aux affinitésdifférentespourlesrécepteursCB1 et 2. Le premier a ainsi un effet psychoac- tif fort, tandis que le second a un effet plus médicinal. « Tout l’enjeu des recherches est donc de trouver le bon équilibre entre ces deux principaux composants en fonction des patients et des indications », souligne la Dr d’Ussel. Unbénéficethérapeutiqueàprouver  L’analyse de la littérature ne permet pas au- jourd’hui de conclure à un réel bénéfice du cannabis médical, notamment parce que les études ont utilisé des dosages et des modes d’administration très différents. Dans un contexte de soins palliatifs, un travail publié l’an dernier avait souligné l’absence d’effet du cannabis, versus placebo, sur l’anorexie et la prise de poids et une tendance statis- tique à l’amélioration de la douleur et au ressenti global du patient. Mais les auteurs n’avaient retenu aucune des études ayant évalué son impact sur les nausées et vomis- sements,cartropanciennesavecdescompa- rateurs aujourd’hui obsolètes  (1). L’analyse de 47 essais randomisés dans les douleurs chroniques, malgré une tendance à la dimi- nutiondesdouleurs,n’apasnonpluspermis de recommander l’usage du cannabis dans ce contexte, par manque de puissance et de qualité méthodologique (2). Pas de conclu- sion pour les mêmes raisons à l’issue d’une revue de la littérature sur l’usage médical du cannabis (3). Quellesdosesetvoiesd’administration? Tout reste à faire ou presque donc pour définir les dosages et les voies d’adminis- tration, en sachant que la voie inhalée est d’emblée exclue du fait de ses effets délé- tères sur les voies respiratoires. Le comité devrait prochainement sélec- tionner des centres expérimentateurs, sur la base du volontariat, en s’appuyant sur les Centres d’évaluation et de traitement de la douleur (CETD) ou les Centres de lutte contre le cancer (CLCC). Une fois sélection- nées,leséquipesrecevrontuneformationen e-learning avant de pouvoir se lancer dans les prescriptions, avec titration progressive et délivrance initiale par la pharmacie hos- pitalière. Parallèlement, les patients seront inclus dans des registres, dont l’analyse, on l’espère, devrait permettre de définir les do- sages et les voies d’administration les plus adaptésàchaquesituation. DrIsabelleHoppenot D’aprèsunentretienaveclaDrMarguerited’Us- sel,groupehospitalierParisSaint-Joseph,Paris. (1) MuckeM,WeierM,CarterC,etal.Systema- ticreviewandmeta-analysisofcannabinoids inpalliativemedicine.JournalofCachexia, Sarcopenia,andMuscle2018(9):220-34. (2) StockingsE,CampbellG,HallWD, etal. Cannabisandcannabinoidsforthetreatment ofpeoplewithchronicnon-cancerpaincondi- tions:a systematicreviewandmeta-analysis ofcontrolledandobservationalstudies.Pain 2018;159:1932-54. (3) WhitingP F,WolffRF,DeshpandeS, etal.Cannabinoidsformedicaluse: a systematicreviewandmeta-analysis. JAMA2015;313:2456-73. Usage médical du cannabis Un cadre pratique pour débuter l’expérimentation /// Alors que l’usage thérapeutique du cannabis est régulièrement mis en avant dans les médias, et que les attentes des patients sont fortes, les preuves formelles de son intérêt font pour l’instant défaut. Un constat qui a conduit l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) à mettre en place un comité scientifique pluridisciplinaire pour donner un cadre à l’expérimentation du cannabis médical en France. /// Presquetoutresteàfairepourdéfinirlesdosages etlesvoiesd’administrationducannabisthérapeutique PHANIE
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  • 10. 10 / Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 ////////////Clinique PHANIE
  • 11. Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 / 11 Clinique T rois iPARP déjà utilisés pour le traitement des rechutes ont été évalués : le veliparib dans l'étude américaine  VELIA (1), le nirapa- rib dans l'essai PRIMA (2) conduit par le réseau ENGOT (European Network for Gynaecological Oncological Trial) et en- fin l’olaparib dans l'étude académique PAOLA-1 (3), également dans le réseau ENGOT mais menée par le groupe fran- çais ARCAGY-GINECO et présentée en ses- sion présidentielle par la Pr Isabelle Ray- Coquard. Desprogrèstrèssignificatifsavec lesiPARP  « Ces trois études de phase III vont toutes danslemêmesens:ellesmontrentquel’ad- jonction d’un iPARP au traitement stan- dard augmente la survie sans progression de 5 à 6 mois, se félicite le Pr Pujade-Lau- raine. C’est la première fois depuis plus de 20  ans qu’on progresse très significative- ment dans le traitement initial du cancer de l’ovaire, alors que les patientes atteintes de ces tumeurs avancées en stade III ou IV, qui représentent la majorité des cancers de l’ovaire, rechutaient pour les trois quarts d’entre elles dans un délai moyen de 12 à 18 mois ». Le bénéfice est surtout marqué chez les patientes qui ont un test HRD (Homologous Recombination Deficiency) positif, témoignant d’un défaut de répara- tion de l’ADN, soit la moitié des patientes, avec dans ce cas, une survie sans progres- sion majorée d’au moins un an. Il est trop tôt pour affirmer aujourd’hui qu’on amé- liore le taux de guérison, actuellement de 25 à 30 %, mais on espère l’augmenter de façon significative grâce à cette nouvelle classe thérapeutique. PRIMA et PAOLA prescrivaient l’iPARP après la chimiothérapie, tandis que VE- LIA l’associait à la chimiothérapie, ce qui ne semble pas être la stratégie à retenir. À noter dans PAOLA que les patientes rece- vaient aussi un antiangiogénique, le be- vacizumab, et que l’olaparib amenait un bénéfice supplémentaire. Ces iPARP sont administrés par voie orale et leur toxicité est relativement modeste, avec essentiel- lement des nausées, qu’on peut limiter, et un risque d’anémie et de fatigue. À l’avenir, les patientes auront donc à leur disposition les iPARP de façon cer- taine lorsque la tumeur est HRD positive. Pour celles dont la tumeur est HRD néga- tive et pour lesquelles le bénéfice avec les iPARP est plus faible, nous attendons les décisions des autorités responsables de l’AMM et du remboursement. Dans tous les cas, le test HRD va être essentiel pour prescrire un iPARP, mais ils ne sont ac- tuellement réalisés qu’aux États-Unis et le défi est maintenant de les développer en Europe. Desavancéesdanslestumeurs ovariennesdebasgrade Les cancers de l’ovaire sont très hétéro- gènes. Parmi les différentes formes, les tumeurs séreuses de bas grade, moins fréquentes (5 à 10  % des cas) et moins agressives, sont aussi plus résistantes à la chimiothérapie. Le trametinib, un inhibi- teur de MEK, a permis d’améliorer signi- ficativement la survie sans progression et le taux de réponse thérapeutique dans les carcinomes séreux ovariens et/ou périto- néal de faible grade récidivants. « La survie sans progression est pratiquement doublée (passant de 7,2 à 13 mois), un progrès no- table alors qu’on manquait d’options théra- peutiques efficaces. Forts de ces résultats, nous développons à l’intérieur d’ENGOT un programme ambitieux appelé PETALE destiné à trouver les thérapies ciblées cor- respondant à chacune des formes rares de cancer de l’ovaire », explique l’oncologue. Dr Maia Bovard-Gouffrant D’après un entretien avec le Pr Éric Pu- jade-Lauraine (Hôtel-Dieu) (1) Coleman et al. Veliparib with First-Line Chemotherapy and as Maintenance The- rapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1909707 (2) Antonio González-Martín et al. Nira- parib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1910962 (3) Ray-Coquard et al. Phase III PAOLA-1/ ENGOT-ov25 trial: Olaparib plus beva- cizumab (bev) as maintenance therapy in patients (pts) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) treated with platinum-based chemotherapy (PCh) plus bev. Annals of Oncology 2019;30(5) Cancers de l’ovaire Les inhibiteurs de PARP au rendez-vous de l’ESMO /// L’ESMO 2019 s’est révélé exceptionnel pour la cancérologie gynécologique et en particulier des résultats spectaculaires dans le cancer de l’ovaire grâce à trois études menées avec les inhibiteurs de PARP (iPARP) en première ligne thérapeutique, mais aussi avec le trametinib dans les formes séreuses de bas grade. /// Le bénéfice est surtout marqué en cas de tumeurs HRD positives, avec une survie sans progression majorée d’au moins un an PETALE est un programme ambitieux destiné à trouver les théra- pies ciblées corres- pondant à chacune des formes rares de cancer de l’ovaire
  • 12. Clinique 12 / Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 À ce jour, la stratégie thérapeutique repose sur l’identification de trois grands sous-groupes  : luminaux exprimant les récepteurs hormo- naux(RH+,environ70 %),HER2+(surexpres- sion de la protéine HER2, environ 15 %) et les cancers du sein triple négatifs définis par « défaut »(RH-etHER2-,15 %). Hormonothérapieetanti-CDK4/6dans lescancersluminaux Le traitement des cancers luminaux repose sur l’hormonothérapie  : le tamoxifène, les inhibiteurs de l’aromatase et le fulvestrant. L’introduction des inhibiteurs de kinase dé- pendante de cycline (CDK4/6) dans la stra- tégie thérapeutique au stade métastatique représente une avancée majeure (2,3). Les trois inhibiteurs disponibles (palbociclib, ribociclib et abemaciclib), administrés par voie orale, ont tous été développés dans de grandsessaisrandomisésdephaseIII,enas- sociation avec une hormonothérapie (inhi- biteur de l’aromatase ou fulvestrant). Dans tous ces essais, l’ajout de ces inhibiteurs est associé à une prolongation très significative de la survie sans récidive et dans certaines études à une prolongation de la survie glo- bale. Ces résultats justifient leur utilisation dès la première ligne métastatique et leur évaluationàlaphaseprécocedescancersdu sein. Dans environ 40 % des tumeurs du sein RH+, il existe une mutation de PI3CA pou- vant être ciblée par l’alpélisib, inhibiteur de PI3CAadministréparvoieorale. ThérapiecibléedanslestumeursHER2+ Le pronostic des cancers du sein HER2+ a été révolutionné par l’introduction du tras- tuzumab, anticorps monoclonal ciblant la protéine HER2, avec un bénéfice en survie tant au stade métastatique que précoce (4). Un autre anticorps, le pertuzumab, ciblant la protéine HER2 sur un autre épitope a dé- montré, en association avec le trastuzumab, une augmentation de la survie au stade mé- tastatique (5). Avancée biologique et tech- nologique, les anticorps drogue-conjugués, où la molécule de chimiothérapie est liée à l’anticorps, permettent un ciblage optimal des cellules tumorales avec un meilleur pro- fil de tolérance. Le trastuzumab emtansine (T-DM1) en est le meilleur exemple avec une efficacité importante au stade métastatique, associée à une prolongation de la survie globale et une meilleure qualité de vie (6). Au stade précoce, chez les patientes dont la tumeur n’est pas en réponse complète après traitement néoadjuvant par trastuzumab, le T-DM1 est associé à une meilleure survie sans récidive par rapport au maintien du trastuzumab en adjuvant (7). Administrés par voie orale, les inhibiteurs de tyrosine kinase ont démontré une activité en asso- ciation soit avec le trastuzumab, soit avec une chimiothérapie, en phase métastatique. Le lapatinib a été le premier approuvé mais d’autres inhibiteurs comme le nératinib et le tucatinib présentent un potentiel inté- ressant, notamment dans le traitement des métastases cérébrales, fréquentes dans ce sous-groupe. Immunothérapiedanslescancerstriple négatifs Lescancersduseintriplenégatifsprésentent un mauvais pronostic, dû à des critères d’agressivité biologique et à la chimiothé- rapie comme seule alternative thérapeu- tique. Malgré une sensibilité initiale, les ré- sistances se développent rapidement et en phase métastatique, le pronostic est très réservé avec une survie médiane inférieure à 2 ans. L’immunothérapie, active dans plu- sieurs autres tumeurs, a suscité l’enthou- siasme. En première ligne métastatique, un essai de phase  III a montré que l’ajout de l’atezolizumab, inhibiteur de check point PD-L1, augmentait la survie sans progres- sion, mais surtout la survie globale en cas de tumeur PDL1+ (8). D’autres essais sont en cours afin de mieux identifier la population candidateàl’immunothérapie. Anti-PARPencasdemutationsBRCA Les mutations constitutionnelles des gènes BRCA1 et 2 ont été les premières identifiées comme prédisposition à un cancer du sein. Les protéines BRCA1 et 2 sont associées aux mécanismes de réparation de l’ADN. Les in- hibiteurs de PARP ont été développés dans cettepopulationavecmutationBRCA1/2,se- lonleconceptdelétalitésynthétique.Enmé- tastatique,l’olaparibetletalazoparibontété évalués dans les essais de phase III OLYM- PIAD et EMBRACA, en monothérapie versus une chimiothérapie au choix du médecin (9,10).Ilssontsupérieursàlachimiothérapie en termes de survie sans progression, de ré- ponseobjectiveetdequalitédevie. Par ailleurs, le pronostic des cancers du sein a été amélioré par une prise en charge pluri- disciplinaire, avec innovations biologiques (développement de signatures génomiques envuededésescaladethérapeutique),radio- logiques, chirurgicales, radiothérapiques et intégration des soins de support à toutes les étapesdepriseencharge. Drs Angélique Brunot, Fanny Le Du et Véronique Diéras CentreEugèneMarquis,Rennes (1)BertucciFetal. Nature.2019 May;569(7757):560-64. (2)FinnRSetal.NEnglJMed.2016Nov 17;375(20):1925-36. (3)SledgeGWJretal.JAMAOncol.2019Sep29. (4)CameronDetal.Lancet.2017Mar 25;389(10075):1195-1205.  (5)SwainSMetal.NEnglJMed.2015Feb 19;372(8):724-34. (6)DiérasVetal.LancetOncol.2017 Jun;18(6):732-42. (7)VonMinckwitzGetal.NEnglJMed.2019 Feb14;380(7):617-28.  (8)SchmidPetal.NEnglJMed.2018Nov 29;379(22):2108-21.  (9)Robson Meta.NEnglJMed.2017Nov 2;377(18):1792-3.  (10)Litton JKetal.NEnglJMed.2018Aug 23;379(8):753-63  Prise en charge du cancer du sein De multiples avancées thérapeutiques /// Ces dernières années, de grandes avancées thérapeutiques ont été obser- vées dans les cancers du sein. Elles sont le fruit d’une meilleure caractérisa- tion biologique des tumeurs du sein, soulignant leur grande hétérogénéité et l’identification de cibles moléculaires (1). /// 40% des tumeurs RH+ ont une mutation de PI3CA
  • 13. Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 / 13 Clinique «L a  chirurgie est conservatrice pour 78 % des femmes. Le cu- rage axillaire qui y était quasi systématiquement associé il y a 20 ans ne concerne plus qu’une femme sur quatre. Et parallèlement à la prise en charge multidisciplinaire, la chirurgie du sein est de plus en plus personnalisée », souligne la Dr Séverine Alran (hôpital Saint-Joseph, Pa- ris) [1]; soit au total une chirurgie bien plus minimaliste, réalisée en 2018 une fois sur deux en ambulatoire pour les interventions conservatrices. L’oncoplastiechangeladonne  « Dans 20-25  % des cas, lors de résections larges, l’exérèse de la tumeur est aujourd’hui systématiquement associée à un remodelage du sein dans le même temps opératoire. Ce geste fait appel à des techniques d’oncoplas- tie bien définies puisqu’à chaque quadrant correspond une technique dédiée », souligne la Dr Alran. En pratique on repositionne le mamelon et on remodèle le sein en mobili- sant des lambeaux. Cela prévient les défor- mations et permet de réséquer de larges tu- meurs en conservant le sein et le mamelon. «  C’est une réelle avancée au niveau esthé- tique même si l’intervention doit parfois être complétée, dans un second temps, par une re-symétrisationdel’autresein»(1,2,3). L’ablation-reconstructionsimultanée privilégiée? « Dans les tumeurs in situ, l’ablation-recons- truction est classiquement réalisée dans le même temps opératoire. Mais même dans les cancers infiltrants, nous faisons de plus en plus d’ablations-reconstructions simulta- nées, explique Séverine Alran. Il y a les abla- tions-reconstructions de "clôture" associées à un protocole de traitement inversé commen- çant par chimiothérapie, puis radiothérapie, puis ablation-reconstruction, en cours de validation (4). On peut aussi, comme à l’hô- pital Saint Joseph, privilégier une séquence chimiothérapie puis ablation/reconstruction parexpandeur,puisradiothérapie».L’expan- deur, qui prépare la loge de reconstruction, est remplacé par une prothèse « définitive » dans un second temps. « Maisn’oublionspas qu’après ablation 70 % des femmes ne feront pas de reconstruction chirurgicale pour des raisons multiples (5). Informer sur les voies de reconstruction, avec ou sans chirurgie, est un prérequis important dans nos consulta- tions d’annonce de mastectomie », souligne laDr Alran. Moinsdefemmesconcernéespar lecurageaxillaire La recherche de ganglion sentinelle concerne 70 % des femmes. Et aujourd’hui, saufaspecttrèssuspectrepéréenamontpar le radiologue ou lors de l’intervention, on ne fait plus d’analyse extemporanée. Pour- quoi? Depuis 2014, il n’est plus indiqué de faire un curage axillaire complémentaire si l’onn’apasplusdedeuxganglionspositifset qu’uneradiothérapieouunehormonothéra- pie sont planifiées. Trois vastes études, aux résultats convergents, ont montré qu’il n’y a pas de perte de chance. Leurs suivis à 10 ans publiésl’anpassé,sontvenusconfortercette stratégie (6,7). Ainsi, la majeure partie des curagessontdésormaispréplanifiés,déclen- chés par l’imagerie et la ponction préopéra- toires,confirmantuneatteintemétastatique ganglionnaireaxillaire. Et depuis peu, même après chimiothérapie adjuvante, le curage n’est plus systéma- tique. Une étude multicentrique française - GAGNEA 2 - a tout récemment montré que l’on peut faire du ganglion sentinelle après chimiothérapie néoadjuvante chez des pa- tientes initialement N0 (8). Une nouvelle étude, GAGNEA 3, va tester s’il est aussi pos- sibledefaireunganglionsentinelledanscer- taines formes N+, sachant que 40 % sont sté- rilisées par la chimiothérapie néoadjuvante. Affaireàsuivre… Pascale Solere D’après un entretien avec la Dr Séverine Alran (hôpital Saint-Joseph, Paris) (1) Strach MC et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;134:10-21 (2) Fitoussi A et al. Emc 04/12/08[41- 975]  - Doi : 10.1016/S0000-0000(08)48611-4 (3) Clough KB et al. Ann Surg Oncol 2015;22:3504-11. (4) Zinzindohoué C et al. Ann Surg Oncol 2016; 23:2350-6. (5) Héquet D et al. SpringerPlus 2013; 2:325. (6) Giuliano AE et al. JAMA 2017;318:918-926 (7) Galimberti V et al. Lancet Oncol 2018;19:1385-93 (8) Classe JM et al. Breast Cancer Res Treat 2019;173:343-52 Opération des tumeurs mammaires Vers une chirurgie plus conservatrice et personnalisée /// Premiertraitementréalisédans80 %descancersdusein,lachirurgieseveut aujourd’huideplusenplusconservatriceetpersonnalisée.Eneffet,l’oncoplastie, l’ablation-reconstructionsimultanéeetlaréductiondrastiquedescuragesaxil- lairesréduisentletraumatismedespatientesetbouleversentlespratiques. /// Vers une géolocali- sation magnétique de la tumeur avant l’intervention Dans40 %desinterventions, lalésionn’estpaspalpable.Ce quiimposedepositionnersous imagerie,engénérallaveillede l’intervention,desrepèresconsti- tuésdefilsmétalliques.Maisde nouveauxrepèresmagnétiques (MAGSEED)placésparlargage intralésionneldemanièreatrau- matique,peuventdésormaisêtre positionnésàdistancedel’inter- vention,danslemoisprécédant l’intervention.«Cettenouvelle techniquefacilitel’organisation dessoins,leradiologueplaçant généralementcesrepèresbien enamont,parexemplelorsdela consultationd’anesthésie.Leseul inconvénientestactuellementleur coût.Maisdèsqu’ilsserontplus abordables,ilestprobablequ’ils soientadoptéspardenombreux centres »,expliquelaDr Alran. 70% des femmes ont une recherche du ganglion sentinelle
  • 14. /////////////////// /////////////////// L ’arrivée des traitements adjuvants pour les mélanomes stade III et IV par immunothérapie, anti-PD1(ni- volumab), quel que soit le statut BRAF a modifié la stratégie chirurgicale. Eneffet,latechniqueduganglionsentinelle est proposée pour des mélanomes plus fins. «  Auparavant recommandée dans les mélanomes de Breslow >  1  mm ou ulcérés, la procédure de recherche du ganglion sen- tinelle peut désormais être proposée à partir d’unBreslowà0,8 mm,quelquesoitlestatut de l’ulcération, et dans les Breslow < 0,8 mm ulcérés  » (1), souligne la Dr  Élodie Poirier (hôpital Saint-Joseph, Paris). Si ce ganglion est atteint, le traitement adjuvant peut être proposé. On le prescrit pour une durée d’un an, à la dose poids de 3 mg/kg tous les 15 jours. Ce dernier pourra être arrêté plus tôt en cas de progression ou de toxicité par- ticulièrement grave.  Combinerl’immunothérapieen1re ligne Pour les mélanomes stade IV, la stratégie thérapeutique se base toujours sur la pré- sence ou non d’une mutation BRAF. « Dans les mélanomes stade IV, une combi- naison d’immunothérapie est aujourd’hui autorisée, uniquement en première ligne, chez des patients en bon état général (ECOG  0-1), dont la tumeur est BRAF non mutée et sans métastase cérébrale active, sous réserve que le centre dispose d’une réa- nimation médicale polyvalente », précise la Dr  Poirier. L’association anti-PD1 (nivolu- mab) et anti-CTLA4 (ipilimumab) permet d’augmenter le taux de réponse (58 % dans le groupe combinaison, versus 45 % dans le bras nivolumab seul et 19 % dans le bras ipi- limumab seul). Ces avancées se font toute- fois au prix d’une augmentation de la toxi- cité, avec plus effets indésirables de stade 3 ou 4 chez plus de la moitié des patients. « Nous ne disposons pas à l’heure actuelle de marqueurs prédictifs de réponse pour cibler les patients qui bénéficieront le plus de cette association », indique le Dr Poirier.  Nouvelleassociationdethérapies ciblées En cas de mutation BRAF V600, le traite- mentdepremièrelignefaitappelàunecom- binaison de thérapies ciblées anti-BRAF et anti-MEK, ou à un anti-PD1 chez les pa- tients à faible cinétique tumorale et faible masse tumorale. Une nouvelle association est désormais remboursée, encorafénib- binimétinib (Étude COLOMBUS). «  Cette nouvelle association anti-BRAF/anti-MEK montre des taux de réponses un peu plus importants que les autres associations et un peu moins de toxicité, bien qu’elle n’ait pas été comparée directement mais seulement testée vs vémurafénib, rapporte la Dr  Poi- rier. Nous disposons aussi de données de survie et de réponse à 5 ans pour les patients traités par la combinaison d’immunothéra- pie ou par l’association de thérapie ciblée dabrafénib-tramétinib (données combinées des essais COMBI-d et COMBI-v) qui ont mis enévidenceunestabilitédelaréponsethéra- peutique chez les patients répondeurs ». « Enfin, nous disposons d’une nouvelle clas- sification de l’American joint committee on cancer (AJCC) qui dans sa 8e édition per- met une meilleur homogéneité des patients stades III, dans les sous-groupes A,B,C et D ».  Dr Isabelle Hoppenot D’après un entretien avec la Dr Élodie Poirier, hôpital Saint-Joseph, Paris.   (1) Actualisation des données concernant le mélanome de stade III: nouvelles recomman- dations du groupe de cancérologie cutanée de la Société française de dermatologie. https://www.sfdermato.org/media/pdf/ recommandation/actualisation-stade-iii-fi- nal-2-e928d59c0f16620acf73e7302e1f687c.pdf Mélanomes de stades III et IV Encore des évolutions /// La prise en charge des mélanomes de stades III et IV a récemment évolué avec les modifications des recommandations professionnelles, qui ont fait suite à l’arrivée et au remboursement des traitements adjuvants et à la prise en charge de l’immunothérapie. /// L’associationencorafénib-binimétinib estdésormaisrembourséedanslemélanome PHANIE Clinique 14 / Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 Qualitédevie L’hormonothérapie délétère? Une analyse récemment parue de la cohorte CANTO (CANcer TOxicities), a évalué la qualité de vie de 4262 patientes atteintes d’un cancer du sein localisé (stade I à III), au moment du diagnostic, à un an puis à deux ans. Les patientes, dont 63 % étaient ménopau- sées, avaient eu une chirurgie (+/- ra- diothérapie) et 53 % d’entre elles une chimiothérapie. Elles étaient ensuite 82 % à recevoir une hormonothérapie pendant au moins 5 ans (1). L’étude a révélé une détérioration globale de la qualité de vie (EORTC QLQ-C30/B23) deux ans après le dia- gnostic, plus élevée chez les patientes traitées par hormonothérapie, tout particulièrement pour celles qui étaient ménopausées. Par contre, chez les femmes non ménopausées, l’effet de la chimiothérapie était plus impor- tant sur la détérioration de la qualité de vie, surtout au niveau des fonctions cognitives. « Cette analyse de la cohorte CANTO démontre pour la première fois que les traitements antihormonaux n’ont pas un impact plus faible que la chimiothérapie sur la qualité de vie des femmes. Bien au contraire, la détério- ration de la qualité de vie, qui se déclare au diagnostic, persiste deux ans après alors que l’impact de la chimiothérapie est plus transitoire » détaille la Dr Inès Vaz-Luis, oncologue et chercheuse à Gustave Roussy au sein du laboratoire « Identification de nouvelles cibles thé- rapeutiques en cancérologie » (2). Ces résultats soulignent la nécessité d’une prise en charge des principaux symptômes, notamment ceux liés à la ménopause. « À l’avenir, il sera aussi important de parvenir à identifier avant traitement les patientes à haut risque de rechute de celles à plus faible risque. Cela permettra d’éviter l’esca- lade des traitements antihormonaux » conclut la Dr Vaz-Luis. Karelle Goutorbe (1) Ferreira AR et al. Annals of oncology (2019), https://doi.org/10.1093/annonc/ mdz298 (2) Communiqué de presse de Gustave Roussy, 8 octobre 2019
  • 15. Si de nombreuses données confir- ment les bénéfices de l’immunothé- rapie et des thérapies ciblées, les résultats les plus attendus portent sur les combinaisons triples, asso- ciant ces deux types de traitements. Les schémas séquentiels et les résis- tances thérapeutiques sont égale- ment explorées. LE QUOTIDIEN : Quels résultats retenir cette année dans le mélanome avancé ? Pr CAROLINE ROBERT : L’actualisation de l’étude CheckMate 067, menée chez 945 patients atteints d’un mélanome de stade IV, a confirmé le bénéfice de l’asso- ciation nivolumab (anti-PD1) et ipilimu- mab (anti-CTLA4), avec 52 % de survie à 5 ans, versus 44 % avec le nivolumab et 26 % sous ipilimumab en monothéra- pie (1). Mais la combinaison est associée à un très haut risque d’effets secondaires et on ne sait toujours pas quels patients en ont vraiment besoin, par rapport à la monothérapie par nivolumab. Cependant, l’immunothérapie n’est pas dénuée de risque de résistance théra- peutique. Quant aux thérapies ciblées, certaines réponses peuvent aussi être très longues, comme l’ont montré les résul- tats poolés à 5 ans des essais de phase III COMBI-d et COMBI-v (2). Ils ont aussi confirmé la supériorité de l’association dabrafenib (anti-BRAF) et trametinib (anti-MEK), par rapport au vemurafenib ou au dabrafenib seuls, chez 563 patients atteints d’un mélanome métastatique avec une mutation BRAF V600. À 5 ans, 34 % des patients traités par l’association sont en vie et 19 % n’ont pas progressé. Par contre, en cas de taux de LDH élevés ou de multiples métastases, les résultats sont moins bons. Les données confirment aussi que la réponse complète (RC) est un très bon facteur pronostique de survie à long terme. Cependant en cas de RC, nous conseillons de ne pas arrêter la thérapie ciblée, contrairement à l’immunothérapie qui est en moyenne stoppée au bout d’un an. En effet, d’après l’essai Keynote 06, il n’est pas sûr que l’immunothérapie nécessite d’être prolongée au-delà de deux ans (3). Quelle stratégie thérapeutique privilégier en pratique ? Sauf essai clinique, nous faisons toujours l’immunothérapie en premier lieu si les métastases ne sont pas trop menaçantes rapidement. Nous avons eu récemment la possibilité de prescrire la double immunothérapie ou une monothérapie par anti-PD1 et le choix se fait, avec le patient, en fonction de son rappport bé- néfice/risque. On déplore que cette com- binaison ne soit pas remboursée en cas de mutation BRAF; cette restriction qui n’existe qu’en France n’a aucun rationnel scientifique et fait perdre des chances de survie à de nombreux patients. Nous pouvons donner dans ce cas le nivolumab seul en première intention ou après échec aux anti-BRAF, mais cela peut ne pas être suffisant. Etauxstadesprécoces,oùenest-on ? Un essai allemand (4) a été réalisé chez 167 patients de stade IV opérés dont la maladie n’est plus visible (No evidence of disease). À 2 ans, 70 % des patients recevant en adjuvant l’association nivolumab-ipili- mumab n’ont pas de signe de progression, par rapport à 40 % sous nivolumab et 14 % avec une simple surveillance, comme il est fait habituellement. La différence est majeure entre l’associa- tion d’immunothérapie et la monothéra- pie. D’autre part, l’actualisation de l’essai de phase III CheckMate 238 (5) confirme le bénéfice du nivolumab en adjuvant, avec une survie sans rechute à 3 ans de 58 %, versus 45% sous ipilimumab. Beaucoup d’avancées ont aussi été faites dans l’utilisation néoadjuvante des immunothérapies. La combinaison nivolumab-ipilimumab est la plus promet- teuse, avec de plus faibles doses et moins d’injections afin de limiter la toxicité. Quelssontlesrésultatsattendus ? Nous attendons les premiers résultats de phase III des combinaisons triples, associant l’immunothérapie aux théra- pies ciblées : dabrafenib + trametinib + anti-PD1 (pembrolizumab ou spartali- zumab) et vemurafefnib + cobimetinib + anti-PDL1 (atezolizumab). Les données préliminaires des essais Keynote 022 (avec le pembrolizumab) et COMBI-i (avec le spartalizumab) sont assez encoura- geantes, avec beaucoup de réponses de grande amplitude. Mais ces résultats sont trop précoces. Nous espérons qu’ils se maintiennent en phase III au-delà de 2 ans. Nous aurons aussi bientôt les premières données des études de phase III évaluant un anti-PD1 associé, ou non, au virus oncolitique T-VEC (Talimogene laherparepvec) ou à un agoniste du TLR9 (Toll like receptor 9). Quels sont les autres pistes explorées ? Par crainte d’une résistance, beaucoup de médecins arrêtent les thérapies ciblées avant qu’elle ne puisse apparaître. Il fau- drait au préalable évaluer cette stratégie. Or, un grand essai de l’EORTC, évaluant un schéma séquentiel, est justement en cours. Les patients reçoivent soit trois mois de thérapies ciblées (anti-BRAF/ anti-MEK) suivis de l’association ipili- mumab-nivolumab, soit directement la combinaison d’immunothérapie. On va ainsi étudier si trois mois de thérapies ciblées peuvent améliorer la réponse à l’immunothérapie. À l’avenir, il faudra aussi être davantage réactif par rapport à l’évolution de la plasticité des cellules tumorales. Sou- vent, les tumeurs s’adaptent au traite- ment et nous découvrons les résistances trop tard. Il faudrait mieux anticiper, s’intéresser à l’évolutivité de la mala- die et développer des molécules ou des combinaisons thérapeutiques intelli- gentes. Ainsi, notre laboratoire travaille actuellement sur les résistances théra- peutiques, la plasticité de la tumeur et de son environnement. KarelleGoutorbe (1)Larkin Jamesetal.NEnglJMed 2019;381:1535-46 (2)RobertC.etal.NEnglJMed2019;381:626-36 (3)RobertC.elal.LancetOncol2019 (4)SchadendorfDetal.AnnalsofOncology 2019;30(5):v851-v934. (5)WeberJSetal.AnnalsofOncology 2019;30(5):v533-v563. Pr Caroline Robert, Gustave Roussy, Villejuif « Réagir face à l’évolution de la plasticité des cellules tumorales » Clinique Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 / 15
  • 16. Clinique 16 / Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 «L estumeursoropharyngéesHPV (+) sont liées à une carcinoge- nèse différente des autres can- cers ORL : la maladie est plus homogène avec des tumeurs plus radio- et chimio-sensibles. Souvent, elles ne sont pas opérées et traitées par radiothérapie +/- chimiothérapie. On se demandait si on pou- vait les traiter moins agressivement pour s’affranchirenparticulierdelatoxicitérénale du cisplatine en le remplaçant par du cétuxi- mab.Laréponseestclairementnon»,résume la Pr Sandrine Faivre. Dans deux essais, l’un britannique (1), l’autre américain (2), le traitement par radiothérapie/cétuximab a réduit les chances de survie sans franche di- minution des effets secondaires par rapport austandardradiothérapie/cisplatine.« Cette option radiothérapie/cétuximab est donc ex- cluepourlestumeursHPV+». Peud’intérêtàremplacerle5FU paruntaxane  « Pour les tumeurs récidivantes et/ou métas- tatiques, le standard de traitement depuis 2008estleprotocoleEXTREMEassociantpla- tine/5FU/cétuximab avec 6 cycles en traite- mentd’attaque.Uneétudefrançaiseatestéle remplacement du 5 FU par un taxane et une réduction à 4 cycles du traitement d’induc- tion (protocole TPEx) dans l’intention d’amé- liorerl’efficacitéetlatolérancedutraitement. Sesrésultatssontdécevants»(3). Si la tolérance est sensiblement meilleure, les courbes de survie sont superposables malgré une tendance encourageante pour TPEx (14,5 mois dans le bras docétaxel vs 13,4 mois avec le 5 FU; RR = 0,87; NS,). Pour- quoi cet échec? «  Le seul platine autorisé dans TPEx était le cisplatine alors que le car- boplatine l’était aussi dans l’étude princeps EXTREME. On a donc probablement inclus des patients en meilleur état général et de meilleur pronostic. De fait, la survie du bras contrôle est de 13,4 mois alors qu’elle était à 10,1 mois dans l’étude princeps. Ce qui pour- rait expliquer en partie l’échec de supério- rité de TPEX », commentent la Pr Sandrine Faivre et la Dr Hélène Gauthier. Quoi qu’il en soit, « cette étude ne devrait pas changer les pratiques.Chezcertainspatientsfragiles,elle peut toutefois permettre d’envisager le docé- taxelàlaplacedu5FU,enl’absencededégra- dation de la survie et l’existence d’un gain en termesdetolérance». Quelschémad’immunothérapie ? Pourqui? Les tumeurs ORL sont assez sensibles à l’immunothérapie. La démonstration en a été faite l’an passé en seconde ligne par le nivolumab (essai CheckMate 141) puis le pembrolizumab (essai Keynote-040). Tous deuxavaientétécomparésenmonothérapie aux options de traitements de seconde ligne – taxane, méthotrexate ou cétuximab au choix de l’investigateur – avec des résultats positifs. Cette année un vaste essai est venu élargir en première ligne les indications potentielles de l’immunothérapie dans ces formesrécidivanteset/oumétastatiques. L’étudeKEYNOTE-048,dontlesrésultatsont été présentés à l’ESMO (4) puis à l’ASCO (5), a comparé en première ligne le pembrolizu- mab en monothérapie ou associé à 6 cycles de chimiothérapie standard au traitement de référence « EXTREME ». Les données montrent, d’une part, que l’immunothéra- pie est plus efficace en monothérapie chez les patients dont la tumeur exprime PDL1 et,d’autrepart,qu’ellefaitmieuxenassocia- tionàlachimiothérapiequeEXTREME. « En monothérapie, le pembrolizumab amé- liorelasurviedèsunscoreCPS*≥ 1%(12,3mois vs 10,3 mois; RR = 0,78, p = 0,0086) et plus en- core pour un score CPS ≥ 20 % (14,9 mois vs 10,7 mois RR = 0,61); soit chez une majorité de patients puisque 85 % ont un CPS ≥ 1 % et environ 40 % un CPS ≥ 20 %. Toutefois, le taux derépondeursestfaible(19-23 %)etl’ona30à 40 % de progressions primaires », expliquent la Pr Faivre et la Dr Gauthier. En association à la chimiothérapie, l’ensemble des patients tirent un bénéfice du traitement (13 mois vs 10,7 mois de survie). Et ceci sans ajouter de progressiontumorale,nidetoxicité. «  Le bénéfice en monothérapie dès un CPS ≥ 1 % est probablement largement lié aux su- jets à CPS ≥ 20 %. Il semble donc judicieux de réserver la monothérapie aux CPS ≥ 20 % et de privilégier l’association immuno/chimio- thérapie chez les autres sachant qu’avec ce schéma on s’affranchit d’un surcroît de pro- gression tumorale, qui pose problème. Mais c’est aux agences de peser le pour et le contre en intégrant également la problématique du coût»,commentelaPrSandrineFaivre. PascaleSolere *scoreCPS:scorecombinédecellulestumo- ralesetimmunitairesstromales(lymphocytes, macrophages)exprimantPDL1 (1)MehannaH.Lancet2019;393:51-60. (2)GillisonMLetal.Lancet2019;393:40-50. (3)GuigayJetal.ASCO2019. (4)BBurtnessetal.ESMO2018(5)DRischinet al.ASCO2019. Tumeurs ORL Quelle stratégie aux stades avancés ? /// Quatrième cause de cancer en France avec 14000 nouveaux cas par an, les cancers ORL touchent surtout les hommes (deux tiers des cas) et leurs prin- cipaux facteurs de risque sont le tabac, l’alcool et l’HPV. Si au stade localisé la chirurgie et/ou la radiothérapie permettent 70 % de guérison, au stade avancé les possibilités se multiplient...  Explications de la Pr Sandrine Faivre (hôpital Saint-Joseph, Paris) et de la Dr Hélène Gauthier (CHU Saint Louis, Paris)./// Survieglobale(%) Mois 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Survieglobalepembrolizumab/chimiothérapieversusEXTREME (populationtotale) 12 mois 53 % 43,9 % 24 mois 29 % 18,7 % Événements HR 595 % CI) P Pembro + chemo 70 % 0,77 0,0034 Extrême 80 % (0,63-0,93) 13 mois 10,7 mois Médiane (95 % CI) DR
  • 17. Le cancer du sein se situe au premier rang des cancers incidents chez la femme (1) . Avec près de 60 000 nou- veaux cas par an et une mortalité qui, fort heureusement, diminue d’année en année (1) , un nombre important de femmes vivent la période particulière du post-cancer. Pour ces patientes, la sortie des traitements et la rémission sont des étapes où la prise en charge paraît insuffisante, voire inexistante, notamment concernant l’image de soi et la reconstruction sociale et profession- nelle (2) . De ce fait, sensation d’abandon, troubles anxiodépressifs se surajoutent parfois aux séquelles physiques des traitements telles que la fatigue, les cicatrices, le lymphœdème… La prise de poids, fréquente à l’issue des traite- ments (3) , constitue également une pré- occupation pour les patientes. Elles sont le plus souvent en demande de conseils pour l’éviter ou la maîtriser. Et ce d’au- tant plus que le surpoids et l’obésité augmentent le risque de mortalité, ainsi que celui de développer une récidive ou un autre cancer (4) . Place de la cure thermale dans le parcours de l’après-cancer Le traitement thermal post-cancer s’attache à prendre en charge les conséquences des traitements onco- logiques et à faciliter, pour les patientes, un retour à une vie professionnelle, personnelle et sociale aussi normale que possible. Le temps de la cure thermale constitue une période tampon entre l’hôpital et le retour à « la vie d’avant », propice à la reconstruction. La prise en charge thermale adaptée de l’essai clinique PACTHE (programme d’accompagnement et de réhabilitation post-thérapeutique pour les femmes en rémission complète de leur cancer du sein en stations thermales) permet d’associer des soins hydrothermaux, des activités physiques adaptées, des soins esthétiques, un accompagnement nutritionnel et psychologique (5) . La cure thermale offre également l’opportunité de rencontrer d’autres curistes au parcours semblable et de partager son vécu. L’amélioration de la qualité de vie objectivée L’essai clinique PACTHE (6) est un essai multicentrique prospectif randomisé qui a comparé les effets d’un séjour de deux semaines en établissement thermal à une prise en charge habituelle en médecine communautaire. L’objectif principal de cet essai était d’améliorer durablement la qualité de vie des femmes. Les objectifs secondaires étaient de réduire le poids des femmes ayant un IMC > 25, d’empêcher la prise de poids chez toutes les femmes et de permettre au plus grand nombre de respecter les recommandations internationales (nutrition, activité physique). Entre 2008 et 2010, 251 femmes ont été incluses dans l’étude et réparties aléatoirement dans l’un des deux groupes. Le score de qualité de vie, mesuré à l’aide du questionnaire SF-36, a rapidement augmenté durant le séjour thermal. Il est significativement supérieur à celui du groupe témoin, y compris avec un recul de 5 ans (7) . L’étude a également montré, dans le groupe traité, une supériorité significative en termes de troubles de l’humeur (dépression), activité physique, contrôle pondéral, sommeil, reprise de l’activité professionnelle, consommation de biens de santé… Une intervention coût-efficace Ces résultats d’études sont d’autant plus remarquables qu’ils sont la conséquence d’une seule cure post-cancer de deux semaines en station thermale. Forts de ce constat, des auteurs se sont interrogés sur l’efficience de cette prise en charge d’un point de vue médico-économique. Un essai contrôlé randomisé multicentrique a permis d’y apporter une réponse (8) . Il a comparé un groupe bénéficiant d’une prise en charge en station thermale associée à un suivi par une diététicienne au groupe contrôle bénéficiant uniquement du suivi par une diététicienne. Pour les auteurs, la cure thermale est une stratégie coût-efficace pour obtenir un taux plus élevé de reprise des activités professionnelles, et non professionnelles, et des capacités des femmes en rémission du cancer du sein. Il incombera à la recherche future de valider l’extrapolation de ces résultats à d’autres localisations de cancers. Caroline Nidelet Publi-rédactionnel réalisé par l’Agence Profession Santé pour La maladie cancéreuse en évolution est une contre-indication à la cure thermale. En revanche, au stade de rémission, lorsque aucune masse tumorale détectable ne persiste, la prise en charge multidisciplinaire qu’elle propose est synonyme de reconstruction tant physique que psychique pour les patients. Une approche globale qui a fait ses preuves chez des femmes en rémission de cancer du sein. Des résultats durables et une prise en charge coût-efficace (1) Institut national du cancer (INCa). Le cancer du sein [en ligne]. [Consulté le 26/09/2019]. Disponible à l’adresse : https://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/Les-chiffres-du- cancer-en-France/Epidemiologie-des-cancers/Les-cancers-les-plus-frequents/Cancer-du-sein (2) Synthèse des enseignements de la consultation participative en ligne « Prise en charge hospitalière du cancer & attentes des patients » réalisée par l’institut Opinion Way du 23 janvier au 14 février 2012 pour l’Observatoire des attentes des patients UNICANCER. (3) Saquib N, Flatt SW, Natarajan L et al. Weight gain and recovery of pre-cancer weight after breast cancer treatments: evidence from the women’s healthy eating and living (WHEL) study. Breast Cancer Res Treat. 2007;105(2):177-86. (4) Institut national du cancer (INCa). Surpoids et obésité [en ligne]. [Consulté le 26/09/2019]. Disponible à l’adresse : https://www.e-cancer.fr/Comprendre-prevenir-depister/Reduire-les- risques-de-cancer/Surpoids-et-obesite. (5) Queneau P, Roques C. La médecine thermale, données scientifiques. Paris : John Libbey Eurotext ; 2018. (6) Kwiatkowski F, Mouret-Reynier MA, Duclos M et al. Long-term improvement quality of life by a 2-week group physical and educational intervention shortly after breast cancer chemotherapy completion. Results of the “Programme of Accompanying women after breast Cancer treatment completion in thermal resorts” (PACThe) randomised clinical trial of 251 patients. Eur J Cancer. 2013;49(7):1530-8. (7) Kwiatkowski F, Mouret-Reynier MA, Duclos M et al. Long-term improvement of breast cancer survivors’ quality of life by a 2-week group physical and educational intervention: 5-year update of the ‘PACThe’ trial. Br J Cancer. 2017;116(11):1389-93. (8) Mourgues C, Gerbaud L, Léger S et al. Positive and cost-effectiveness effect of spa therapy on the resumption of occupational and non-occupational activities in women in breast cancer remission: a French multicentre randomised controlled trial. Eur J Oncol Nurs. 2014;18(5):505-11. LA CURE THERMALE POST-CANCER DU SEIN
  • 18. Clinique 18 / Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 Cancer du poumon Vers une extension des indications de la biopsie liquide ? /// Les biopsies liquides sont de plus en plus sensibles et pourraient se décliner à tous les stades de la prise en charge. Si elles font jeu égal avec les biopsies tissulaires en cas d’altérations génomiques, elles peuvent aussi permettre de rechercher la charge tumorale mutationnelle pour prédire la réponse à l’immunothérapie ou la quantité d’ADN tumoral circulant afin de dépister précocement les récidives. /// De multiples possibilités thérapeutiques en 1re ligne métastatique Plusieursessaisontmontréquel’onpeut encoreaméliorerlasurviedespatients porteursdecancerbronchiquenonà petitescelluleslocalementavancéou métastatique,sansaltérationgénomique sensibleauxtraitementsciblés(EGFR, ALK,ROS1,BRAF). Dansl’essaiKeynote001,lesdonnéesde suivià5ansdupembrolizumabenmo- nothérapieontconfirmélebénéficeen survie:23 %despatientsnonprétraités parchimiothérapieet15 %despatients prétraitésétaientenvieà5ans(1).Et aprèslesessaisfructueuxenmonothé- rapieen1e ligne,l’immunothérapiea faitsespreuvesenassociationavecla chimiothérapie.« Ons’estrapidement aperçuquel’onestplusefficacesurl’en- sembledespatients,indépendammentdu statutPDL1,avecl’associationqu’avecla chimiothérapieseuleoul’immunothéra- pieseule.C’estenparticulierlecasdel’as- sociationpembrolizumabpluschimio- thérapieutilisablechezunemajoritéde patients »,expliquelePrHofman. D’unautrecôté,dansl’étudeCheckMate 227,uneassociationdedeuximmu- nothérapiesdemécanismesd’action différents,lenivolumab,unanti-PD1,et l’ipilumab,unanti-CTLA4,apermisun gaind’efficacitécomparativementàla chimiothérapieavecuneamélioration nonseulementdelasurviesansprogres- sion,présentéelorsdel’ASCO,maisaussi delasurvieglobale(17,1versus14,9mois chezlespatientsPDL1 > 1 %;HR = 0,79; p < 0,007),présentéelorsdel’ESMO(2). Enfin,dansl’essaiInPower110(3), l’atézolizumabs’estmontréluiaussi plusefficacequelachimiothérapie,en améliorantlasurvieglobalede7,1mois (20,2versus13,1mois;p = 0,0106)chezles patientsIC3ouTC3(scoreimmune cells≥10%outumoralcells≥50 %). « Enabsenced’étudescomparantces troisstratégies,ondevraitprobablement àl’aveniravoirlechoixentreplusieurs traitementsdepremièreligne,lepem- brolizumabassociéàlachimiothérapie, l’associationnivolumabplusipilumab, voirel’atélolizumabenmonothérapie », résumeP. Hofman. (1) EB Garon et al. ASCO 2019, abstract LBA9015 (2) S Peters et al. ESMO 2109, abstract LBA4_PR (3) DR Spigel et al. ESMO 2019, abstract LBA78 «E n France, les biopsies tissu- laires restent le gold stan- dard. Les biopsies liquides sont réservées au suivi de la sensibilité tumorale lors d’échappement au traitement, en particulier à la détection sur l’ADN tumoral circulant de mutations de résistance de l’EGFR – leur présence condui- sant à passer à un inhibiteur de tyrosine ki- nase(ITK)de3e génération–oudemutations derésistancedeALK.Le“profilage”initialde la tumeur reste toujours basé sur la biopsie tissulaire,mêmesienabsencedetissuacces- siblelesbiopsiesliquidespeuventparfoisêtre utiliséespourrecherchersurl’ARNcirculant, notammentdesréarrangementsALK,ousur l’ADNcirculant lesmutations activatricesde l’EGFR,  résume le Pr Paul Hofman (CHU de Nice ). Mais demain les indications des biop- sies liquides pourraient s’étendre  ». Aussi sensibles que les biopsies tissulaires pour identifier d’autres altérations génomiques conditionnant la thérapeutique, elles per- mettent également d’évaluer la charge mutationnelle de la tumeur, un indicateur potentieldesensibilitéàl’immunothérapie. Enfin, la quantité d’ADN tumoral circulant constitue un indice précoce de récidive pos- topératoire qui peut aider à affiner le trai- tement. Si bien que, « potentiellement, elles pourraient avoir une place à quasi tous les stades de la prise en charge ». Mêmesensibilitéquelesbiopsies tissulaires  « En 2019, pour la première fois, deux études ont montré que la biopsie liquide peut faire jeu égal avec la biopsie tissulaire dans les cancers pulmonaires non à petites cellules », résume le Pr Hofman. L’étude américaine NILE (Noninvasive ver- susInvasiveLungEvaluation)amontréavec une approche NGS et des panels bien parti- culiers (Guardant 360) sur près de 300 pa- tientsnaïfsdetraitementquelesbiopsiesli- quidespeuventêtretoutaussisensiblesque les biopsies tissulaires pour détecter l’en- semble des altérations génomiques d’in- térêt, en particulier les mutations EGFR, HER2,lesréarrangementsALK,ROS1oules mutations BRAF et RET (1). Pour les cibles thérapeutiques actuelles ‒ EGFR, ALK, ROS1 et BRAF ‒ les résultats concordent parfaitement avec une valeur prédic- tive positive (VPP) de 100 %. La biop- sie tissulaire reste toutefois plus sen- sible pour l’amplification de MET ou les réarrangements de NTRK. Quelques mois plus tard à l’ESMO, une se- conde étude, B-FAST, a enfoncé le clou (2). Elle confirme que pour les réarrangements d’ALK la biopsie liquide est très sensible. Les autres altérations génomiques sont en cours d’examen. «  Ces résultats sont impressionnants en termes de sensibilité. Pour l’EGFR, on était habituellement plutôt autour de 60-70 % de sensibilité. Désormais on est quasi à 100 % pour tout ce qui est cible thérapeutique.
  • 19. Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 / 19 /////////////////// Lachargemutationnelletumorale,acces- siblesurbiopsieliquide,estunprédicteurde laréponseàl’immunothérapie. PHANIE Biotechnologie LeNGSvudulabo… « Le séquençage de nouvelle généra- tion (NGS) permet de faire un plan général du génome en 6 heures. C’est une révolution », s’enthousiasme le Dr Benoît Quilichini, responsable du département d’hématologie cellulaire et cytogénétique du laboratoire Eu- rofins Biomnis. Dans un laboratoire, deux grandes sections sont impli- quées lors d’un NGS : le « wet lab » (laboratoire humide) à la paillasse, et le « dry lab » (laboratoire sec) dans un bureau de bio-informatique. À ré- ception de l’échantillon à analyser, le process commence à la paillasse (wet lab) par une extraction de l’ADN et la fabrication de « librairies » consti- tuées de l’ensemble des fragments d’ADN à séquencer. « On va ensuite chercher dans le génome les régions d’intérêt à analyser, que l’on va ampli- fier puis séquencer, détaille le Dr Qui- lichini. Le séquençage nous permet d’analyser toutes les bases (ATCG) qui se succèdent au sein d’un gène, grâce à un séquenceur qui travaille automa- tiquement pendant 24 à 48 heures ». Un fichier extrait de ce séquenceur est ensuite converti en données biologiques exploitables grâce à des outils de bio-informatique (dry lab). Puis, ces données sont analysées en fonction du contexte clinique et des autres résultats biologiques (cytolo- gie et cytogénétique) afin de pouvoir délivrer un résultat au clinicien. « Une collaboration très étroite entre le clinicien et les biologistes est néces- saire pour aboutir au résultat, qui pourra avoir un intérêt pronostique, diagnostique ou théranostique », reconnaît le Dr Quilichini. Ainsi, sur la demande du clinicien, le NGS permet d’analyser un panel de gènes proposé par le laboratoire. En onco-hématologie, ces panels dépendent des classifications de l’OMS, composées de listes de gènes à analyser, et sont amenés à évoluer. Eurofins Biomnis propose actuelle- ment des panels de gènes impliqués dans les hémopathies malignes et ouvrira son offre, en 2020, aux tumeurs solides. Karelle Goutorbe D’après la conférence de presse du laboratoire Eurofins Biomnis, le 17 octobre 2019 C’est un énorme progrès, commente le Pr Hofman. Seule réserve, on ne connaît pas la technique utilisée pour les biopsies tissu- laires servant de comparatif. Par ailleurs, la biopsie liquide ne permet pas d’évaluer le statut PDL1, indispen- sableàl’immunothérapie. Enfin, il ne faut pas ou- blier le coût du NGS, ni la problématique de l’acces- sibilité aux plateaux tech- niques. Si l’on doit avoir recours à des biopsies liquides non seulement avant l’initiation du traitement pour tous les patients mais aussi de manière répétée lors du suivi, ils risquent d’être totalement débordés », nuance Paul Hofman. Rechercherlachargemutationnelle  LestatutPDL1n’estpasaccessiblesurbiop- sie liquide. Mais d’autres prédicteurs de ré- ponse à l’immunothérapie le sont. C’est le cas de la charge mutationnelle tumorale que l’on peut rechercher sur biopsie tissu- laire mais aussi sur biopsie liquide. « Deux études – b-FIRST et MYSTIC  – ont montré qu’il existe une bonne corrélation entre une charge mutationnelle élevée (plus de 20 mutations (mut)/megabase [Mb]) mesurée au niveau plasmatique et la réponse à des traitements d’immunothérapie (3,4). Et cette charge mutationnelle est d’autant plus in- téressante que c’est un facteur prédicteur de réponse indépendant du statut PDL1 », explique l’oncologue. Un patient peut en effet avoir une charge mutationnelle élevée et un marquage PDL1 tumoral faible. « Ces premiers résultats sont prometteurs, mais demandent à être confirmés dans une étude multicentrique,soulignelePrHofman.Pour rappel, aujourd’hui la recherche du statut PDL1 seule indiquée en thérapeutique, est réalisée sur tissu tumoral en immunohistochimie et devrait le rester même s’il n’est pas totalement impos- sible de la pratiquer dans le sang après isolement des cellules tumorales circu- lantes ». Doserl’ADNtumoralcirculant « La biopsie liquide autorise le dosage global de l’ADN circulant tumoral. Ce paramètre est considéré comme un facteur de mauvais pronostic et de récidive. Résultat aux États- Unis, dans les tumeurs localisées, on dose désormais systématiquement la quantité d’ADN tumoral un mois après l’intervention. Etsiletauxrésiduelestélevé,unechimiothé- rapie adjuvante pourrait être lancée, même si le bénéfice d’une telle stratégie n’a pas en- core été formellement démontré ». Pascale Solere D’après un entretien avec le Pr Paul Hof- man (CHU de Nice ) (1) Leighl N et al. AACR 2019 abstract 4460 (NILE study) (2) Gadgeel SM et al. ESMO 2019, abstract LBA81_PR  (3) Kim E et al. ESMO 2018, abstract LBA55  (4) Peters S et al. AACR 2019, abstract CT074 La biopsie liquide peut faire jeu égal avec la biopsie tissulaire Clinique
  • 20. Clinique 20 / Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 L e traitement des patients métasta- tiques dès le diagnostic reste une gageure. Mais on tend à les traiter plus agressivement et les options se multiplient. Hormonothérapie/castrationdans lescancersmétastatiquesd’emblée   Depuis 2015, deux standards ont fait leur preuvedanslesformesmétastatiquesd’em- blée sensibles à la castration. Les associa- tions à la castration, de la chimiothérapie (docétaxel)en2015puisdel’hormonothéra- pie de nouvelle génération (abiratérone) en 2017, se sont montrées chacune supérieure àlacastrationavecungaindesurvie(1).« Le suivi à plus long terme de ces essais suggère toutefois que le bénéfice en survie de l’option chimio/castration est plus autour de 20 % et celui de l’abiraterone/castration de 35 %. La différence n’est finalement pas surprenante au vu des taux de réponse respectifs de l’abi- raterone et du docetaxel, autour de 80-90 % versus 50  %. Cela tend à faire pencher la balance vers l’option hormonothérapie de nouvelle génération/castration, d’autant qu’en 2019 deux autres hormonothérapies de nouvelle génération – l’enzalutamide et l’apalutamide – ont fait à leur tour leur preuve en association à la castration chez ces patients », commente le Pr Karim Fizazi (Institut Gustave Roussy, Villejuif). Etdanslesformesnonmétastatiques résistantesàlacastration? Dans les formes non métastatiques ne ré- pondant plus à la castration, mieux vaut adjoindre sans attendre une hormonothé- rapie de nouvelle génération à la castra- tion. L’an passé, l’enzalutamide et l’apa- lutamide avaient déjà montré le bénéfice de cette stratégie (2,3). «  Cette année une troisième hormonothérapie de nouvelle gé- nération, le darolutamide (4), l’a confirmé avec une tolérance remarquable, possible- ment en lien avec le fait que, contrairement aux autres, il ne passe pas la barrière hé- mato-encéphalique, explique le Pr Fizazi. C’est une avancée importante. L’emploi précoce d’une de ces hormonothérapies de nouvelle génération permet de réduire de 60 à 70 % le risque de métastase ou de décès, avec un gain médian de survie sans métas- tase autour de 18 mois ». Cette stratégie est désormais d’ailleurs le gold standard dans les recommandations internationales. Lecabazitaxelencasd’échec Dans les formes métastatiques en échec après une hormonothérapie de nouvelle génération et le docétaxel, relancer une chimiothérapie par un autre taxane, le cabazitaxel, fait mieux qu’une seconde hormonothérapie de nouvelle génération. C’est ce qu’est venu montrer tout récem- ment l’essai CARD avec un triplement des réponses, une plus grande efficacité sur les douleurs et un gain en survie globale de l’ordre de 2,5 mois (5). «  Cette étude confirme deux éléments  : l’efficacité du cabazitaxel dans ces formes très graves et l’inutilité, sauf situation très particulière, d’utiliser les hormonothérapies de nouvelle génération de façon séquentielle », selon le Pr Fizazi. Pascale Solere D’aprèsunentretienaveclePrKarimFizazi. InstitutGustaveRoussy,Villejuif (1)FizaziKetal.LancetOncol2019;20:686-700 (2)HussainMetal.NEJM2018;378:2465-74 (3)SmithMRetal.NEJM2018;378:1408-18 (4)FizaziKetal.NEJM2019;380:1235-46 (5)DeWitRetal.NEJM 2019.DOI:10.1056/ NEJMoa1911206 Stratégie thérapeutique dans le cancer de la prostate Vers de nouvelles tendances /// Si l’hormonothérapie de nouvelle génération confirme son intérêt dans les cancers de la prostate métastatiques d’emblée et dans les formes non métas- tatiques résistantes à la castration, le cabazitaxel démontre son efficacité en cas d’échec. Enfin, pour la première fois dans le cancer de la prostate, un anti-PARP fait ses preuves en cas de mutation BRCA. /// Thérapie ciblée, une première dans la prostate « Une première thérapie ciblée vient de faire ses preuves dans les cancers métastatiques en échec après chimiothérapie et hormonothérapie de nouvelle génération. Un anti-PARP, l’olaparib, a montré son effica- cité chez les patients porteurs d’anomalies des gènes de répa- ration de l’ADN, principalement BRCA2, présentes dans environ 10 % des cancers prostatiques », explique le Pr Fizazi. L’essai PROfound porte sur près de 387 hommes dont les tumeurs présentaient au moins une altération des gènes de réparation de l’ADN : BRCA1, BRCA2 ou ATM (cohorte A de 245 patients) ou autres gènes (cohorte B de 142 patients). Ces deux sous-groupes ont été ran- domisés et traités par olaparib ou une hormonothérapie de nouvelle génération non reçue précédemment (abiratérone ou enzalutamide) [1]. À 6 mois dans la cohorte A, le taux de survie sans progression est de 60 % sous olaparib contre 23 % sous hormonothérapie. Il est de 28 % versus 9 % à 1 an. L’analyse des données détail- lées de l’ensemble des patients montre que ce sont essentielle- ment les porteurs de mutation BRCA2 qui en bénéficient. Le gain est de l’ordre de 6 mois de survie sans progression et les données de survie globale vont dans le même sens. (1) Hussain M et al. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934. Unbénéficeensurviedel’ordrede35%avec l’associationabiratérone/castrationdansles cancersmétastatiquesd’emblée PHANIE
  • 21. Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 / 21 Clinique T out d’abord, dans les cancers du rein non métastatiques, il est rap- pelé que le traitement adjuvant n’a aucune place. Tous les essais rap- portés avec les anti-angiogéniques (S-TRAC, ASSURE, PROTECT) ont été négatifs en termes de survie globale, y compris l’essai SORCE avec le sorafénib dont les résultats ont été dernièrement présentés à l’ESMO 2019. Place maintenant aux essais cliniques encoursavecl’immunothérapie. Lachirurgieenquestion L’étude CARMENA, dès 2018, a bien montré que la chirurgie n’était plus le traitement standardd’emblée(2).Danslecancerdurein métastatique, le traitement médical seul par sunitinib était aussi efficace sur la survie globale que le traitement de référence com- binant jusque-là chirurgie et sunitinib. « Par contre,desdonnéesrapportéeslorsdel’ASCO 2019, suggèrent qu’un sous-groupe pourrait bénéficier de la chirurgie d’emblée, à savoir les patients de pronostic intermédiaire avec un seul facteur de risque et principalement ceuxquiontunseulsitemétastatique,pulmo- naireleplussouvent », préciseleDr Bernard Escudier,InstitutGustaveRoussy,Villejuif. Cancersmétastatiquesàcellulesclaires : nouveauxstandards L’arrivée de l’immunothérapie et des thé- rapies ciblées changent les standards de traitement dans le cancer du rein métasta- tique. Dans le traitement du cancer du rein métastatique à cellules claires (75 % des cas), lesrecommandationsontconsidérablement évolué depuis un an, à la suite des résultats de l’étude CheckMate 214 : l’association ni- volumab + ipilimumab s’est montrée plus efficacequelesunitinibetelleestdevenuele standard de traitement chez les patients de pronosticintermédiaireetmauvais(3).  « Danslesrecommandationsactuelles,iln’ya pas encore de modifications pour les patients de bon pronostic. Cependant, les résultats rapportés cette année, dans deux études vont changer la donne », souligne le Dr Bernard Escudier. La première étude a comparé l’as- sociation pembrolizumab (anti-PD-L1) et axitinib par rapport au traitement par su- nitinib seul et la deuxième étude a comparé l’association avelumab (anti-PD-L1) et axi- tinib par rapport à la monothérapie par su- nitinib. Les deux associations médicamen- teuses se sont montrées significativement supérieures en termes de survie moyenne sans progression et de taux de réponse. Ces traitements améliorent nettement les chances de survie (au moins pour l’associa- tion pembrolizumab et axitinib) et stoppent davantage la progression du cancer. «  Ces deux combinaisons devraient modifier les recommandations. En effet, la première com- binaison a récemment été approuvée par le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) et l’Agence Européenne des médi- caments (EMA). Quant à la deuxième, elle a reçu un avis favorable du CHMP. Il est donc vraisemblable que ces deux associations de- viennent prochainement les nouveaux stan- dards chez les patients de bon pronostic  », déclareleDr BernardEscudier. Etpourlescarcinomesnonàcellules claires? Dans le cas du cancer du rein métastatique non à cellules claires, les recommandations n’ont pas changé de manière importante, sauf pour les formes sarcomatoïdes, pour lesquelles l’association nivolumab + ipili- mumab est fortement recommandée. «  Et pour les carcinomes papillaires pour les- quels le cabozantinib devient une option très raisonnable en première ligne »,  ajoute le Dr Escudier. Quellesoptionsendeuxièmeligne métastatique? En ce qui concerne le traitement de deu- xième ligne dans le cancer du rein métas- tatique, après un traitement anti-angiogé- nique, le nivolumab et le cabozantinib sont tous les deux recommandés sans qu’il soit possible de définir une priorité entre ces deuxmédicaments. Après un traitement par l’association nivo- lumab + ipilimumab, les recommandations proposent d’utiliser un inhibiteur de tyro- sine kinase, sans qu’il n’y ait à ce stade, de préférence pour un des agents approuvés, actuellementdisponibles.   Christine Fallet D’après un entretien avec le Dr Bernard Escudier. Institut Gustave Roussy, Villejuif (1) Escudier B et al. Renal cell carcinoma : ESMO Clinical Practice Guidelines for dia- gnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2019;30:706-20. (2) MéjeanAetal.SunitinibAloneorafter NephrectomyinMetastaticRenal-CellCarcino- ma.NEnglJMed.2018Aug2;379(5):417-27. (3)  Motzer RJ et al. Nivolumab plus Ipilimu- mab versus Sunitinib in Advanced Re- nal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Apr 5;378(14):1277-90 Carcinome à cellules rénales Actualisation des recos à l’ESMO /// L’European Society for Medical Oncology (ESMO) a publié des recomman- dations relatives au traitement du carcinome à cellules rénales (1), avec de nombreux changements, notamment au stade métastatique. /// Lescombinaisonsavecl’immunothérapiedevraienttransformerlesrecommandations PHANIE
  • 22. Clinique 22 / Le Quotidien du Médecin / N° 9789 / Jeudi 21 novembre 2019 L a carcinose péritonéale constitue une pierre d’achoppement dans la prise en charge des cancers co- lorectaux(CCR),carlestraitements dont on dispose sont limités. La radiothé- rapie est insuffisante car elle ne peut être étendue à l’ensemble de la cavité périto- néale, la chirurgie est difficile et entachée d’une morbidité importante, et il existe un certain degré de résistance à la chimiothé- rapie dont la pénétration intrapéritonéale est mauvaise.  Outre les cancers de l’ovaire, la carcinose péritonéalepeutêtreassociéeauxtumeurs digestives, que ce soit au niveau gastrique où l’extension peut être rapide; pancréa- tique où la carcinose péritonéale n’est pas toujours visible immédiatement mais pré- sente assez précocement; hépatique en cas de tumeur importante avec rupture capsu- laire; et enfin au niveau colique, en parti- culier dans les T4 pour lesquels le risque de diffusion péritonéale est majeur. D’où les espoirs mis dans la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP) en combinaison avec l’exérèse des foyers tumoraux. Mais si elle est efficace dans les carcinoses liées aux cancers de l’ovaire, elle n’a pas vraiment tenu ses promesses dans le CCR. CHIPouPIPAC? Une étude française récente, PRODIGE-7 a randomisé les patients en deux groupes, résection chirurgicale associée ou non à la CHIP (1). «  Les résultats ne sont guère concluants, la survie étant identique dans les deux bras, et ne permettent pas de poser l’indication de façon systématique. Cette technique ne doit cependant pas être écartée, mais discutée au cas par cas. Elle est proba- blement plus efficace si la carcinose est loca- lisée », explique le Pr Éric Raymond (hôpital Saint-Joseph,Paris). En revanche, la Pressurized Intra-Peritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) semble très prometteuse. Cette technique développée depuis 15  ans consiste à administrer par voie cœlioscopique la chimiothérapie direc- tement au contact du péritoine sous forme d’aérosols. Il s’agit d’un geste à visée pallia- tive, sans résection chirurgicale, donc avec une morbidité bien moindre que la CHIP. Son objectif est de ralentir la progression tumorale et elle peut être réitérée après un intervallede4à6 semaines. LesCAR-Tcellsàl’étude De nouvelles données sur la thérapie cel- lulaire par CAR-T dans les tumeurs solides sont attendues prochainement. Ce type de thérapeutique semble prometteur, mais la mise au point en oncologie digestive est plus complexe qu’en hématologie, du fait de l’hétérogénéité du répertoire des anti- gènes tumoraux dans les CCR ou les autres cancers digestifs, et elle reste actuellement du domaine de la recherche. Biopsieliquide,futureaideaudépistage etausuividesCCR? La biopsie liquide a fait ses preuves dans le cancer du poumon et n’en est qu’à ses débuts dans les CCR. Elle permet par un simple prélèvement sanguin d’étudier l’ADN tumoral circulant porteur des muta- tions génétiques spécifiques de la tumeur. Elle a potentiellement une première in- dication pour le dépistage des personnes à risque, et permettrait aussi d’identifier précocement les personnes gardant une maladie cancéreuse résiduelle  après la chirurgie et susceptibles de bénéficier d’une chimiothérapie adjuvante pour éviter les récidives. Pour les stades III on sait que 50 % vont rechuter, 30 % pour les stades II, mais aucun élément ne permet actuellement de le prédire. Une étude pré- sentée à l’ESMO (2,3) confirme que la biop- sie liquide pourrait guider la stratégie thé- rapeutique et savoir quels sont les patients quibénéficieraientounondelachimiothé- rapie adjuvante. Dr Maia Bovard-Gouffrant D’après un entretien avec le Pr Éric Ray- mond, hôpital Saint-Joseph (Paris) (1) Quenet F, et al. J Clin Oncol 2018;36, suppl; abstr LBA3503. (2) Taieb J et al. Annals of oncology 2019;30(5), abstr. LBA30 (3) Tarazona Llavero et al. Annals of Oncolo- gy 2019;30(5), abstr.5220 Cancers colorectaux Quelles évolutions à venir ? /// Si la chimiothérapiehyperthermiqueintrapéritonéale semble remise en cause dans la carcinose péritonéale, d’autres champs d’investigations, comme la thérapie cellulaire CAR-T ou le dépistage par biopsie liquide, semblent prometteurs et pourraient à l’avenir modifier la prise en charge des cancers colorectaux. /// LaPIPAC consiste à administrer par voie cœlioscopique la chimiothérapie directement au contact du péritoine sous forme d’aérosols Labiopsieliquidepermetd’étudierl’ADN tumoralcirculantetpourraitàl’avenir guiderlastratégiethérapeutique PHANIE