Sne 2009 03sept

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Plasticité fonctionnelle cérébrale : impact de la transmission volumique peptidergique. Des concepts neuroendocriniens.

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Sne 2009 03sept

  1. 1. Plasticité fonctionnelle cérébrale : impact de la transmission volumique peptidergique. Des concepts neuroendocriniens. F. Moos, Laboratoire PsyNuGen, Université de Bordeaux 36 ème COLLOQUE SOCIETE DE NEUROENDOCRINOLOGIE F. Moos, Laboratoire PsyNuGen, Université de Bordeaux
  2. 2. Volume transmission in the brain : novel mechanism for neural transmission, Fuxe & Agnati, 1991, Raven Press, Ltd., New York Agnati et al., 1986; Zoli and Agnati, 1996; Agnati et al., 1995 « Wiring versus volume transmission »
  3. 3. Modes de transmission volumique Diffusion extrasynaptique Libération à proximité des synapses Peptides Acides aminés Varicosités non jonctionnelles cathécholamines Transmission paracrine vésiculaire non neuronale endothéline libération paracrine de NO neuronale-non neuronale NO
  4. 4. « Wiring versus volume transmission » Neuron-to-neuron and neuron to glia Glia-to-neuron
  5. 5. Le système hypothalamo-neurohypophysaire OT VP Llorens-Cortes C et al. Prog Brain Res. 2008 Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 2004 ; Endocrinology. 2004 Apeline VP
  6. 6. Fonctions endocrines contrôlées Hyperosmolarité - déshydratation Equilibre hydromineral Le "crabe aux pinces d'or" page 28 Hergé, Castermann, 1947. parturition - tétée Reproduction Jacopo Robusti, dit LE TINTORET (1518 - 1594). Naissance de la voie lactée - National Gallery de Londres
  7. 7. Activité phasique non synchrone Libération tonique de VP  antidiurèse 2ml NaCl 9% ip 10 min Activation des neurones VP lors d’une hyperosmolarité Hyperosmolarité Neurones VP PVN SON SON PVN 0 10 20 30 Firing rate (sp/sec) Firing rate (sp/sec) 0 10 20 30
  8. 8. Firing rate (sp/sec) Natriurèse Rôle complémentaire de l’AVP dans la régulation hydro-minérale Activation tonique Libération tonique d’OT  Activation des neurones OT lors d’une hyperosmolarité Neurones OT PVN SON SON PVN 10 min Libération tonique d’OT Activation tonique 0 10 0 10
  9. 9. Activation des neurones OT lors de l’allaitement 0 10 Fréquence (sp/sec) 0 10 Bursts synchrones Libération pulsatile d’OT Ejection de lait Réaction d’étirement 5 min Pression intramammaire PVN SON SON PVN
  10. 10. Conductances impliquées dans la dynamique des potentiels d’action et l’expression de l’activité rythmique Les différents types d’activité dépendent des propriétés membranaires Capacitance conductance Na + conductance K + conductance Ca 2+ conductance Ca 2+ - activated K + Afférences HAP AHP Propriétés intrinsèques des neurones OT
  11. 11. Cas des neurones OT Les différents types d’activité dépendent des afférences 5 min Pups on Pups on Pups off 5 min Pups on Pups on Pups off Afférences 5 min Pups on Pups on Pups off
  12. 12. Les différents types d’activité dépendent surtout d’une transmission volumique De glie-à-neurones De neurones-à-neurones et de neurones-à-glie neurones Afférences Astrocytes
  13. 13. Transmission volumique peptidergique Plasticité fonctionnelle cérébrale Reconfiguration des réseaux neuronaux soumis à des informations multiples Assurer la fonction physiologique prioritaire Rôle délétère des cellules gliales dans les conditions physio-pathologiques Perte de plasticité fonctionnelle cérébrale Dysfonctionnement des réseaux neuronaux Participation dynamique des astrocytes à une régulation physiologique Plasticité cérébrale De glie à neurones De neurones à neurones et glie ➩ rôle sensoriel dans l’osmorégulation de cellules neuroendocrines
  14. 14. OVLT SFO Osmorécepteurs Centraux VP NPV NSO Apeline Hypo osmolarité Surcharge aqueuse Osmosensibilité et neurones VP Osmorécepteurs périphériques ® ® ® ® ® Retention d’eau antiduresis déshydratation Diurèse aqueuse Élimination d’eau 0 10 20 30 Firing rate (sp/sec) 2ml NaCl 9% ip Firing rate (sp/sec) 0 10 30 10 min 20 hypoosmolarité
  15. 15. Osmosensibilité intrinsèque des neurones VP Hyperosmolarité + Na + Na + VP Isoosmolarité Na + VP Ap Hypoosmolarité Ap Osmorécepteurs : Mécanorécepteurs (canaux ioniques inactivés par la tension membranaire) Oliet & Bourque, Trends Neurosci 1994 Participation des astrocytes
  16. 16. - SNC : rôle osmolyte / régulation vol. cellulaire Découverte de la taurine gliale - SHNH MIYATA, MATSUSHIM & HATTON , J Comp Neurol, 1997 Concentrée dans les pituicytes Libérée par l’hypoosmolarité Pituicyte taurine Astrocyte Libérée par l’hypoosmolarité -19 mosm.l -1 - 48 mosm.l -1 Normalized [3H]-taurine release (% of basal) 100 200 150 250 0 20 40 60 80 Time (min) Libérée par les astrocytes - 48 mosm.l -1 Hussy, et al & Moos J Physiol. 2000 Br J Pharmacol. 2000 + fluorocitrate taurine NSO Taurine concentration (mmol/mg prot) 310 270 (1) 270 (2) Osmolality Neurohypophyse VP
  17. 17. Osmosensibilité - diffusion à travers des canaux ioniques Diffusion passive à travers des canaux Cl - sensibles au volume Taurine Astrocyte Pituicyte Taurine VP Hussy N, Deleuze C, Brès V, Moos FC. Adv Exp Med Biol. 2000 J Physiol. 2000 ; Br J Pharmacol. 2000 Osmosensibilité élevée VP Hypo + 100 200 260 280 300 320 340 Osmolarité (mosmol.l -1 ) Neurohypophyse NSO Libération de taurine (%) Canaux Cl - sensibles au volume Hyper Hypo + Hyper
  18. 18. La taurine, action via les R Gly des neurones VP GlyR Taurine Cl - Cl - GlyR Taurine Hussy N, Deleuze C, Pantaloni A, Desarménien MG, Moos F. J Physiol. 1997 Neurohypophyse (terminaisons isolées) 1 min Taurine + strychnine 25 mM K + Taurine 200 400 600 800 1000 [Ca 2+ ]i (nM) Taurine + Strychnine contrôle 2 s 0.3 nA NSO (neurones dissociés) 1 ère démo R Gly sur terminaisons axones dans SNC !
  19. 19. La taurine contrôle l’activité fonctionnelle des neurones VP via les R Gly Neurohypophyse ( in vitro ) VP Hypo Hypo VP GlyR Cl - - Gly R Hussy, Deleuze, Brès, Moos. Adv Exp Med Biol. 2000 Hussy, Brès, Rochette, Duvoid, Alonso, Dayanithi, Moos. J Neurosci. 2001 Hussy, Deleuze, Desarménien, Moos. Prog Neurobiol. 2000 En présence de taurine En absence de taurine 100 0 200 300 400 100 0 200 300 500 400 Libération de VP Induite par le K + (%) Contrôle Hypo-osmotique Hypo-osmotique + strychnine + + Temps (min) F r é q u e n c e ( P A / s ) 5 10 0 Strychnine NSO ( in vivo ) 5 10 0 15 rat surcharge aqueuse rat normalement hydraté
  20. 20. La taurine diffuse jusqu’aux R Gly extrasynaptiques en périphérie des soma Synp ou Synb / RGly RGly en clusters en périphérie des soma des neurones à distance des terminaisons synaptiques Processus des astrocytes étroitement associés aux clusters de RGLY Deleuze C, Alonso G, Lefevre IA, Duvoid-Guillou A, Hussy N. Neuroscience. 2005 GFAP / RGly Taurine Astrocyte GlyR inputs Neurone
  21. 21. Osmorégulation : 2 systèmes complémentaires antagonistes Hyperosmolarité Isoosmolarité Hypoosmolarité + Na + Na + VP Na + VP Ap Ap Excitateur neuronal: Afférences et mécanoR activé par l’hyperosmolarité désactivé par l’hypoosmolarité Inhibiteur glial : Astrocytes - taurine - R Gly activé par l’hypoosmolarité désactivé par l’hyperosmolarité Astrocytes Cl - Astrocytes mécanoR mécanoR Afférences taurine R Gly Cl - R Gly taurine
  22. 22. Transmission volumique astrocytaire <ul><li>Nouveau rôle des cellules gliales dans une </li></ul><ul><li>boucle de régulation neuroendocrine : </li></ul><ul><li>osmodétecteurs </li></ul>Taurine <ul><li>Nouveau rôle de la taurine </li></ul><ul><li>dans le cerveau : </li></ul><ul><li>osmomédiateur </li></ul>- Nouveau rôle des R de la glycine : transmission de l’information glie-neurones GlyR Charlotte Deleuze M. Rochette Michel Desarménien Françoise Moos Gérard Alonso Anne Duvoid-Guillou Govindan Dayanithi Nicolas Hussy
  23. 23. Transmission volumique peptidergique Rôle délétère des cellules gliales dans les conditions physio-pathologiques Perte de plasticité fonctionnelle cérébrale Dysfonctionnement des réseaux neuronaux Participation dynamique des astrocytes à une régulation physiologique Plasticité cérébrale De la glie aux neurones
  24. 24. Astrocytes : partenaires actifs de la synapse Ils contrôlent la transmission synaptique via : la recapture de neurotransmetteurs et la libération de gliotransmetteurs Dans les conditions physiologiques Concept de la synapse « tripartite » Neurone VP inputs astrocyte Facteurs inflammatoires gliaux et vieillissement Dans les conditions inflammatoires La glie exerce un contrôle supplémentaire via : une libération de molécules inflammatoires qui vont affecter le fonctionnement des réseaux neuronaux 10 5 0 Control F (sp s - 1 ) - 1 ) D-serine 100 s 10 5 0 100 s F (sp/s -1 )
  25. 25. Vieillissement : statut astrocytaire Palin, Moreau, Orcel, Duvoid-Guillou, Rabié, Kelley, Moos. Neurobiol Aging. 2008 Astrocytes hypertrophiés et activés GFAP 3 mois 22 mois IL-6 – IGF-I : facteurs inflammatoires pertinents IL-6 GFAP 20  m IGF-I GFAP 20  m 0 5000 10000 GFAP/Actin (AU) 3 mois 22 mois mRNA GFAP
  26. 26. IL-6 et IGF-I : modulent l’activité des neurones VP Palin, Moos et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009 Action directe sur les R exprimés par les neurones VP IL-6 endogène : rôle excitateur IGF-I : rôle inhibiteur (hyperpolarisation) Ster, Colomer, Monzo, Duvoid-Guillou, Moos, Alonso, Hussy. J Neurosci. 2005 STAT-3 Overlay AVP 40  m 1 h post IL-6 10 5 0 F (sp / s) contrôle 5 0 F (sp / s) 1h post IL-6 Ab 100 s contrôle IGF-I 100s Rate (sp/s) 10 0 IGF-I IGF-I R AVP Overlay 40  m
  27. 27. Vieillissement : balance IL-6 / IGF-I déséquilibrée IGF-I disparait IL-6 surexprimé 22mois 3mois IL-6 IGF-I 22mois 3mois Palin, Moos et al . Neurobiol Aging. 2008 40  m 40  m IL-6 IGF-I
  28. 28. Vieillissement : statut neuronal 35  m VP 3 mois 22 mois Neurones hypertrophiés et activés Palin, Moos et al . Neurobiol Aging. 2008 20  m 20  m 23  m cfos mRNA level (AU) ** 0 500 1000 3 mois 22 mois c-fos mRNA Plasma AVP release (pg/ml) 0 10 20 3 mois 22 mois ** libération VP
  29. 29. [VP] plasma Diurèse Vieillissement : réactivité des neurones VP à un stimulus (LPS) 3mois 22mois Dysfonctionnement des neurones VP Palin, Moos et al . Neurobiol Aging. 2008 LPS Plasma [AVP] (pg/ml) * * # # Time post i.p. LPS 0 5 10 15 20 25 30 35 1 h 2 h 3 h 6 h 18 h Handling ip. PBS ip. LPS Plasma [AVP] (pg/ml) # # Time post i.p. LPS 0 5 10 15 20 25 30 35 Control 1 h 2 h 3 h 6 h 18 h * # * Cumulative diuresis (g) Time intervals post LPS (h) 0 1 2 [0-2] [2-4] [4-6] [6-8] Handling ip. PBS ip. LPS Cumulative diuresis (g) # Time intervals post LPS (h) 0 1 2 3 4 5 [0-2] [2-4] [4-6] [6-8] Handling ip. PBS ip. LPS
  30. 30. IL-6 Ab, IGF-I : effet diurétique per se, contrecarrent l’effet antidiurétique du LPS IL-6 Ab (12mg) IGF-I (1mg) 3V Déséquilibre de la balance IL-6 Ab / IGF-I : responsable du dysfonctionnement des neurones VP Palin, Moos et al . Neurobiol Aging. 2008 IGF-I IL-6 Ab Rétablir la balance IL-6/IGF-I : pallier le dysfonctionnement neuronal ? Rats 22 mois 30 min LPS Diuresis changes (g) # a # b -10 -5 0 5 Diuresis changes (g) § d -10 -5 0 5 10 # c * c
  31. 31. Vieillissement : inflammation et dysfonctionnement neuronal astrocyte Neurone VP input 22mois astrocyte Neurone VP input 3mois VP VP LPS control LPS control IL-6 Ab IGF-I
  32. 32. IL-6 & IGF-I collaborateurs Bordeaux Montpellier Laboratoire PsyNuGen – CNRS – UMR 5226 – Université Bordeaux 2 Institut de génomique fonctionnelle NADJAR Agnès SAUVANT Julie DUDIT Jennifer MOREAU Marie PALIN Karine RABIE Alain ORCEL Hélène Françoise MOOS
  33. 33. Transmission volumique peptidergique Plasticité fonctionnelle cérébrale Reconfiguration des réseaux neuronaux soumis à des informations multiples Assurer la fonction physiologique prioritaire Neurones OT De neurones aux neurones et de neurones à glie Modélisation mathématique des éléments clefs de l’activité par bursts et du fonctionnement du réseau neuronal Rossoni, Feng, Tirozzi, Brown, Leng, Moos. PLoS Comput Biol. 2008
  34. 34. Allaitement – déshydratation : 2 types d’activation distincts Non compatibles 10 min Bursts rythmiques Pulses d’OT 0 10 rate (sp/s) 0 10 rate (sp/s) 10 min Libération tonique d’OT 0 10 Activation tonique rate (sp/s) 0 10 rate (sp/s) 20 10 0 Firing rate (sp/s) 10 50 min 20 0 40 30 NaCl 9% ip Bursts retardés
  35. 35. Moos F, et al. Exp Brain Res. 1989 Informations osmotiques Informations mammaires Lactation: comment “dealer” avec 2 types d’informations simultanées ? Activation tonique Bursts rythmiques Transmission volumique De neurone-à-neurone – à-glie Libération dendritique OT
  36. 36. OT endogène nécessaire à la genèse des bursts Inhibition Lambert RC, Moos FC, Richard P. Neuroscience. 1993 La libération d’OT intra-NSO : Prérequis à l’activité par “bursts” Bloquer les récepteurs de l’OT n’empêche pas l’activation tonique par un stimulus osmotique 20 10 0 Firing rate (sp/s) 10 50 min 20 0 40 30 dOVT 10-5 M 40 10 30 min 20 20 0 0 OT 10 -6 M icv Firing rate (sp/s) facilitation
  37. 37. Processus complexe qui conditionne la fonctionnalité du système OT Rôles de la libération dendritique d’OT Remaniement morphologique plasticité neurogliale Reconfiguration du réseau neuronal OT
  38. 38. 1 - Reconfiguration de la morphologie des réseaux Appositions soma/soma & soma/dendrites (1) Faisceaux de dendrites (2) 1. Theodosis D; 1999, 2002 2. Hatton, G; J. Chem. Anat. 1999 Theodosis D 1999, 2002 Multiples synapses
  39. 39. Chaque neurone a 2 dendrites allant dans des bundles différents Chaque bundle reçoit les dendrites de deux clusters adjacents seulement Structure comparable à une chaîne Neurones groupés en clusters Modélisation de la topologie des neurones OT Diagramme schématique de la topologie du réseau modélisé NSO axones
  40. 40. 2 - Contrôle paracrine retrograde des afférences Afférences GABA Afférences GLU Culture organotypique NSO <ul><li>les bursts apparaissent de façon soudaine et imprévisible </li></ul><ul><li>les oscilations du potentiel de membrane ne sont pas corrélés avec les bursts </li></ul><ul><li>- Pas de clusters d’EPSPs pendant les bursts </li></ul>Wang & Hatton, J. Neurophysiol., 2004 Tranches rattes lactantes low-Ca 2+ medium Bursts rythmiques Volée de PPSEs GLU ? Israel et al., EJN, 2003
  41. 41. Nature des afférences - modélisation Activité de base aléatoire - stochastique Pas de neurones drivers – inputs excitateurs et inhibiteurs aléatoires 0 200 400 600 800 1000s 0 40 20 60 80 F (sp/s) In vivo simulé Distribution des f et des IIS 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0 0.5 1 Interspike interval (s) Normalised incidence Profil de f intra-bursts
  42. 42. Mécanismes du rétrocontrôle paracrine des afférences OT Glu Glu R Kombian et al. Neuron,1997 Prog Brain Res, 2002 Ca 2+ ↓ libération de Glu via la modulation de VDCC (N-type) ↓ EPSCs évoqués endo- cannabinoids Hirasawa et al., J; Physiol., 2004 CB1R GABA GABA A R de Kock et al., JN, 2003 J. Physiol, 2004 Ca 2+ Adenosine A 1 R ATP Desarm é nien, 2004 Brussaard et al., J Physiol. 1996
  43. 43. forte inhibition de l’activité de base Inhibition des bursts Moos, J. Physiol., 1995 Importance du rétrocontrôle des afférences in vivo - modélisation faible inhibition de l’activité de base facilitation des bursts forte excitation de l’activité de base inhibition des bursts La tétée  l’activité des cellules les plus rapides 0 0 30 min Rate (sp/sec) GABA 0 min 0 30 Rate (sp/sec) GABA NaCl 9% ip 0 20 40 60 Temps (min) 0 30 Rate (sp/sec) Niveau moyen des inputs Avec stimulus tétée Sans stimulus tétée Fréquence moyenne
  44. 44. 3 - Contrôle autocrine-paracrine des neurones OT Mécanismes et cinétiques de libération
  45. 45. Michel Desarménien Biologie des neurones endocrines (Montpellier) Souris transgéniques exprimant le gène de l’eGFP sous contrôle du promoteur de l’OT Libération somato-dendritique par exocytose OT, eGFP et neurophysine empaquetés dans les granules de neurosécrétion (Young et al., 1999, J Neuroendocrinol, 11) Pow & Morris 1989, Neurosc. 32:435-439
  46. 46. CCDV Ca 2+ Complexe SNARE Mécanismes de libération dendritique Exocytose IP3-R OT Stimulus tétée ‘ feed forward’ tétée-dépendant Syntaxin Mobilisation du Ca2+ des pools intracellulaires Lambert, Moos et al., J. Physiol 1994 de Kock et al., JN 2003 les PA provoquent un influx de Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ “ Priming effect “ ↗ pool prêt à être libéré Ludwig et al., Nature 2002 ↗ Pool de réserve Synaptophysin
  47. 47. Role of dendritic release in generating bursts ‘ priming’ input OT reserve excess of OT release abrupt breakdown of OT stores burst Suckling inputs Lambert, Moos et al., J. Physiol 1994 de Kock et al., JN 2003 Ca 2+ CCDV Ca 2+ SNARE complex Ca 2+ OT Release RRP Ludwig et al., Nature 2002 IP3-R OT reserve Syntaxin Synaptophysin [Ca 2+ ] i dynamics Priming Endocannabinoids - activity-dependent depletion (release) reduced release Rossoni, Feng, Tirozzi, Brown, Leng, Moos. PLoS Comput Biol. 2008 Mfr (sp/s) Simulation of the mean frequency Activity-dependent dendritic release 200 400 600 0 10 20 30 40 50 60 0 OT (UI) time (sec)
  48. 48. Conséquences fonctionnelles du contrôle autocrine-paracrine
  49. 49. Dépolarisation membranaire - Lambert, Moos, Richard . Neuroscience. 1993 In vivo Excitabilité accrue Chevaleyre et al, J. Neurosci, 2000 ,2001 OT -40 mV -60 mV 0 Ca 2+ in vitro 5 min OT 10 -5 M 40 20 0 Rate (sp/sec)
  50. 50. Modélisation des conductances impliquées dans l’expression de l’activité Afférences HAP AHP AHP HAP V
  51. 51. Modélisation des changements d’activité ↗ irrégularité de décharge & cross corrélations Irrégularité Cross correlation IN VIVO MODEL MODEL -100 -80 -60 -40 -20 0 0.86 0.87 0.88 0.89 0.9 Time to burst (s) Firing irregularity -100 -80 -60 -40 -20 0 0 0.01 0.02 0.03 Time to burst (s) Cross-correlation ‘ intra-cluster’ Réseau Réseau Cluster Time(sec) Cell 1 Cell 2 Spikes/sec 3 38 0 400 0 4020 404 0 40 30 20 10 0
  52. 52. Coordination du comportement entre neurones du réseau ↗ amplitude des bursts Intra-NSO left. SON OT 10 -5 M 40 20 0 Rate (sp/sec) Pool critique de neurones recrutés par OT  bursts facilités dans tout le réseau PVN PVN SON SON right SON 40 20 0 Rate (sp/sec) 5 min
  53. 53. Modélisation des interactions neuronales via l’OT Transfert de l’information au sein du réseau Via un “cross-talk” autocrine - paracrine clusters de neurones faisceaux de dendrites étroitement connectés par OT + effet excitateur d’OT sur les neurones OT Pas de neurones GLU “drivers” de bursts Feedback positif qui soutient la genèse et la synchronisation des bursts sur tous les neurones du réseau
  54. 54. Modèle mathématique = la vraie vie en temps réel ? Bursts rythmiques ?
  55. 55. Le modèle reproduit tous les effets pharmacologiques obtenus in vivo In vivo simulé 0 20 40 0 1000 2000 3000 Hypertonic saline Time (s) Frequency (spikes/s) Time (s) 0 40 80 0 600 GABA Frequency (spikes/s) 0 100 200 300 400 500 600 700 800 0 20 40 60 Time (s) Frequency (sp/s) GABA
  56. 56. L’activation synchrone de milliers de neurones OT est un processus émergent qu’un ban de poissons qui se déplace qu’une nuée d’oiseaux qui s’envole de façon étroitement coordonnée sans un seul leader qui se développe de la même façon
  57. 57. Les “bio-modéliseurs” Computational Neuroscience THE BABRAHAM INSTITUTE Jiangfeng Feng Enrico Rossoni Brunello Tirozzi Gareth Leng David Brown Françoise Moos Biomedical Sciences EU Grant ‘ Pulse Network’ N° Bio4-98-0135 Department of Physics
  58. 59. merci

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