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Adrenergicos e colinergicos

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Publié dans : Santé & Médecine

Adrenergicos e colinergicos

  1. 1. 15/04/2014 1 Farmacologia do SNA SNC • Todos os estímulos do nosso ambiente causam, nos seres humanos, sensações como dor e calor. • Todos os sentimentos, pensamentos, programação de respostas emocionais e motoras, causas de distúrbios mentais, e qualquer outra ação ou sensação do ser humano, Não podem ser entendidas sem o conhecimento do processo de comunicação entre os neurônios.
  2. 2. 15/04/2014 2 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO SNC SINAPSE QUÍMICA • A maioria das sinapses utilizadas para transmissão do sinal no sistema nervoso central da espécie humana são: • as sinapses químicas, que sempre transmitem esse sinal em uma direção, ou seja, possuem uma condução unidirecional. • Essa é uma característica importante desse tipo de sinapse, permitindo que os sinais atinjam alvos específicos.
  3. 3. 15/04/2014 3 SNC SINAPSE QUÍMICA • Esse evento se inicia com a secreção de uma substância química chamada neurotransmissor, • que irá atuar em proteínas receptoras presentes na membrana do neurônio subsequente, • promovendo a excitação ou inibição. SNC
  4. 4. 15/04/2014 4 8 SNA Regula processos corpóreos que não estão sob a dependência direta do controle voluntário. Ex: manter respiração; frequência cardíaca; produção de urina
  5. 5. 15/04/2014 5 9 OLHO: 1- Midríase CORAÇÃO: 1 -  F.C. e Contratilidade ARTERÍOLAS: Pele e Mucosa - 1; 2 - Contração Vísceras Abdominais - 1- Contração Músc. Esquelético - 2 - Dilatação PULMÃO: 2 - Broncodilatação FÍGADO: 2 - Gliconeogênese MÚSCULO ESQUELÉTICO: 2 -  Contratilidade e Glicogenólise 10 SNA NEUROTRANSMISSORES ACETILCOLINA PARASSIMPÁTICO NORADRENALINA SIMPÁTICO
  6. 6. 15/04/2014 6 11 Componente central do SNA HIPOTÁLAMO : Controla homeostasia interna e estabelece padrões comportamentais NEURÔNIOS: transmissão de informações via neurotransmissores ou mediadores químicos, no sentido de SINTETIZAR; ARMAZENAR; LIBERAR; UTILIZAR E INATIVAR. 12 SINAPSE
  7. 7. 15/04/2014 7 13 Vesículas pré sinápticas • Responsável pela liberação do neurotransmissor • Existem 3 tipos de vesículas intra axonais 1- Agranulares – associadas a acetilcolina 2- Granulares pequenas – liberam noradrenalina 3- Granulares grandes – liberam noradrenalina; serotoninas ou outros. 14
  8. 8. 15/04/2014 8 15 NEUROTRANSMISSORES Substância química liberada pela terminação nervosa. Interação com seus receptores, estimulando ou inibindo a célula. FUNÇÂO: • contração e relaxamento muscular • secreção ou inibição de substâncias (via glândula) • Estimula produção de enzima; hormônios • Regulam o SNC • Regulam nossos movimentos; comportamento; vida afetiva 16 NEUROTRANSMISSORES EXEMPLOS DE ALGUNS: • ACETILCOLINA • NORADRENALINA • DOPAMINA • ADRENALINA • GLICINA GAMA AMINOBUTÍRICO (GABA) • ENDORFINAS • SEROTONINAS • SUBSTÂNCIAS P
  9. 9. 15/04/2014 9 Sistema Nervoso Autônomo Sistema Nervoso Autônomo • Enerva a maioria dos tecidos. • Mantém o equilíbrio interno do corpo. • Estimula a musculatura lisa, cardíaca e glândulas. • Involuntário • Medular e ganglionar
  10. 10. 15/04/2014 10 Sistema Nervoso Autônomo
  11. 11. 15/04/2014 11 Sistema Nervoso Autônomo SNA • SIMPÁTICO – ADRENÉRGICO – TORACOLOMBAR – CATABÓLICO – SISTEMA DE DESGASTE • PARASSIMPÁTICO – COLINÉRGICO – CRANIOSSACRAL – ANABÓLICO – SISTEMA DE CONSERVAÇÃO
  12. 12. 15/04/2014 12 Sistema Nervoso Autônomo SIMPÁTICO: • Gânglios • Neurotransmissores • Receptores • Sistema de desgaste • Luta ou fuga – Taquicardia – Midríase – Broncodilatação – Glicogenólise – Sudorese – Parada na digestão – Aumento da FR • Resposta geral
  13. 13. 15/04/2014 13 Sistema Nervoso Autônomo Parassimpático • Gânglios • Neurotransmissores • Receptores • Sistema de conservação • Descanso • Funcional • Resposta local
  14. 14. 15/04/2014 14 ORGÃO SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO Íris Dilatação da pupila(midríase) Constrição da pupila(miose) Glândula lacrimal Vasoconscrição; Pouco efeito sobre a secreção. Secreção abundante. Glândulas salivares Vasoconscrição; secreção viscosa e pouco abundante. Vasodilatação; secreção fluída e abundante. Glândulas sudoríparas Secreção copiosa ( fibras colinérgicas ) Ausência de inervação. Músculos eretores dos pelos Ereção dos pelos. Ausência de inervação. Coração Aceleração do ritimo cardíaco; Dilatação das coronárias. Diminuição do ritmo cardíaco; Constrição das coronárias. Brônquios Dilatação Constrição Tubo digestivo Diminuição do peristaltismo e fechamento dos esficteres. Aumento do peristaltismo e abertura dos esficteres.
  15. 15. 15/04/2014 15 ORGÃO SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO Bexiga Pouca ou nenhuma ação. Contração da parede promovendo o esvaziamento. Genitais masculinos Vasoconstrição; ejaculação. Vasodilatação; ereção. Glândula supra-renal Secreção de adrenalina ( através fibras pré-ganglionares) Nenhuma ação. Vasos sanguíneos dos troncos e das extremidades Vasoconstrição***(α) Nenhuma ação; inervação possivelmente ausente. Molécula transmissora Derivada de Local de síntese Acetilcolina Colina SNC, nervos parasimpáticos Serotonina 5-Hidroxitriptamina (5-HT) Triptofano SNC, células cromafins do trato digestivo, células entéricas GABA Glutamato SNC Glutamato SNC Aspartato SNC Glicina Espinha dorsal Histamina Histidina Hipotálamo Metabolismo da epinefrina Tirosine Medula adrenal, algumas células do SNC Metabolismo da norepinefrina Tirosina SNC, nervos simpáticos Metablolismo da dopamina Tirosina SNC Adenosina ATP SNC, nervos periféricos ATP nervos simpáticos, sensoriais e entéricos Óxido nítrico, NO Arginina SNC, trato gastrointestinal
  16. 16. 15/04/2014 16 Neurotransmissão Adrenérgica Recordando... • Os impulsos nervosos  liberação de neurotransmissores. • Quando um impulso nervoso ou potencial de ação alcança o fim de um axônio pré- sináptico  • as moléculas dos neurotransmissores são liberadas no espaço sináptico.
  17. 17. 15/04/2014 17 Sinapse Neurônios Adrenérgicos • Os neurônios adrenérgicos liberam como neurotransmissor a noradrenalina • No sistema simpático, a noradrenalina, portanto, é o neurotransmissor dos impulsos nervosos dos nervos autonômicos pós- ganglionares para os órgãos efetuadores.
  18. 18. 15/04/2014 18 Neurônios Adrenérgicos Noradrenalina • Síntese • Estocagem • Liberação • Ligação ao receptor • Remoção da NA
  19. 19. 15/04/2014 19 Síntese da Noradrenalina • Tirosina = aminoácido •Tirosina hidroxilase •DOPA= diidroxifenilalanina •DOPA descaboxilase •Dopamina β hidroxilase •Feniletanolamina N metil transferase Síntese da Noradrenalina • Na medula da adrenal, a noradrenalina é metilada para produzir adrenalina; ambas são estocadas na células cromafin. • A estimulação na medula da adrenal libera • 80% Adrenalina e • 20% NorAdrenalina.
  20. 20. 15/04/2014 20 -Relações entre estrutura química e atividade • Importância do grupo hidroxílico nas posições 3 e 4 do anel benzênico. 3,4 dihidroxibenzeno = catecol Síntese da Noradrenalina
  21. 21. 15/04/2014 21 Estocagem da NA • Armazenadas em vesículas pré sinápticas (terminal adrenérgico e varicosidades). • A NA fica ligada a ATP e proteínas (diminuir difusão – evita destruição enzimática – complexo inativo), até liberação por estímulo Liberação da NA
  22. 22. 15/04/2014 22 LiberaçãodaNA Liberação da NA • A liberação da NorAdrenalina é bloqueada por fármacos como a guanetidina.
  23. 23. 15/04/2014 23 46 NA MAO 2 NA Ca2+ X Ca2+ R R PA RESPOSTARESPOSTA NA NA NA NA NA NA NAAMPc (-) NA NA NA NA NA COMTNA NANA
  24. 24. 15/04/2014 24 Ligação aos Receptores • A NA liberada das vesículas difusas sinápticas cruza a fenda sináptica e liga-se ao receptor pós-sináptico no órgão receptor ou no receptor pré-sináptico do nervo terminal. • Ocorre um evento em cascata dentro da célula, resultando na formação do segundo mensageiro intracelular • Receptores adrenérgicos usam ambos, os sistemas de segundo mensageiro: AMPc e/ou IP3 e DAG para transmitir o sinal para dentro do órgão efetor. Após ligação aos receptores • Depois que interage com seus receptores, situados na células pós-sináptica e na célula pré- sináptica, o neurotransmissor adrenérgico deve ser inativado rapidamente. • Se isso não acontecesse, haveria excesso de sua ação, destruiria a homeostase e levaria a exaustão do organismo. • A inativação da noradrenalina dois processos: enzimático e recapitação.
  25. 25. 15/04/2014 25 Enzimático • As enzimas Monoamina oxidase (MAO), e, a Catecol-O-metiltransferase (COMT) inativam a noradrenalina.
  26. 26. 15/04/2014 26 Fármacos Agonistas Adrenérgicos
  27. 27. 15/04/2014 27 Receptores Adrenérgicos  No sistema nervoso simpático, 2 classes de adrenoceptores são distinguidos alfa e beta, e são identificados baseado nas respostas dos adrenérgicos agonistas:  epinefrina, norepinefrina e isoproterenol. Os alfa receptores são subdivididos em alfa 1 e alfa 2. Para os receptores alfa existe uma ordem decrescente de resposta:  epinefrina >= norepinefrina >> isoproterenol Receptores Adrenérgicos 1. Receptores alfa 1: estão presentes na membrana dos órgãos efetores pós- sinápticos e são mediadores de efeitos clássicos. Ex: constricção dos músculos lisos Ativação de alfa l receptores inicia uma série de reações: ativação da proteína G da fosfolipase C, geração de IP3 (tri fosfato inusitol), causando liberação de Ca++ do retículo endoplasmático para o citosol.
  28. 28. 15/04/2014 28 Receptores Adrenérgicos 2- Receptores alfa2: localizados nos terminais dos nervos pré-sinápticos e em outras células como a célula beta do pâncreas. Com a norepinefrina na fenda sináptica haverá a estimulação do alfa l, com suas reações acima citada, assim como a estimulação do receptor alfa2 na membrana do próprio neurônio. Esta estimulação do alfa2 causa um "feedback" inibidor da própria liberação da norepinefrina Receptores Adrenérgicos • O alfa2 serve como mecanismo modulador local para a diminuição do neuromediador sináptico. • Os alfa2 são mediados pela inibição da adenilciclase e o controle do nível de AMPc intracelular.
  29. 29. 15/04/2014 29 Receptores Adrenérgicos  Beta receptores: exibem respostas diferentes daquelas vistas nos alfa receptores. Para os beta receptores a ordem decrescente da resposta: isoproterenol > epinefrina > norepinefrina.  Os beta receptores são divididos em Beta 1 e Beta 2. O receptor Beta l tem aproximadamente igual afinidade para a epinefrina e norepinefrina. O receptor Beta 2 tem maior afinidade a epinefrina do que a norepinefrina. Recepção do neurotransmissor através do beta l ou beta 2 resulta na ativação da adenilciclase aumentando a concentração de AMPc dentro da célula. Logo... São conhecidos cinco grupos de adrenoceptores ou receptores adrenérgicos: Alfa 1 – alfa 2 – beta 1 – beta 2 - beta 3.
  30. 30. 15/04/2014 30 Receptores Adrenérgicos • Alfa 1: Vasoconstrição –aumento da resistência periférica – aumento da pressão arterial –midríase – estimulo da contração do esfíncter superior da bexiga – secreção salivar – glicogenólise hepática – relaxamento do músculo liso gastrintestinal. • Alfa 2: Inibição da liberação de neurotransmissores, incluindo a noradrenalina – inibição da liberação da insulina – agregação plaquetária – contração do músculo liso vascular.
  31. 31. 15/04/2014 31 Receptores Adrenérgicos  Beta 1: Aumento da freqüência cardíaca (taquicardia) – aumento da força cardíaca (da contratilidade do miocárdio) – aumento da lipólise.  Beta 2: Broncodilatação – vasodilatação – pequena diminuição da resistência periférica –  aumento da glicogenólise muscular e hepática – aumento da liberação de glucagon –  relaxamento da musculatura lisa uterina – tremor muscular.  Beta 3 - Termogênese e lipólise.  As aminas simpaticomiméticas adrenalina, noradrenalina, isoproterenol, e, dopamina são denominadas de catecolaminas porque contém o grupamento catecol que corresponde ao diidroxibenzeno (anel benzeno). As catecolaminas possuem rápido inicio de ação, entretanto, a duração é breve, e, não devem ser administradas por via oral devido serem metabolizadas pelas enzimas COMT e MAO presentes no trato intestinal.  Os agonistas adrenérgicos não-catecolaminas podem ser administradas por via oral, e, possui maior duração.
  32. 32. 15/04/2014 32 Agonistas adrenérgicos  Também chamados de simpaticomiméticos ou adrenomiméticos ou apenas adrenérgicos, constituem os fármacos que estimulam direta ou indiretamente os receptores adrenérgicos ou adrenoreceptores.  O efeito de um fármaco agonista adrenérgico administrado em determinado tipo de célula efetora depende da seletividade desta droga pelos receptores, assim como, das características de resposta das células efetoras, e, do tipo predominante de receptor adrenérgico encontrado nas células. Agonistas Adrenérgicos • Os agonistas adrenérgicos podem ser de: • Ação direta • Ação indireta • Ação mista.
  33. 33. 15/04/2014 33 Classificação • Agonistas de ação direta, • Ligam-se aos receptores adrenérgicos e produzem efeito • Ex: Noradrenalina, adrenalina e Isoproterenol. • Agonistas de ação indireta, • Suas ligações aos receptores provocam aumento de concentração de noradrenalina na fenda sináptica, produzindo assim um efeito adrenérgico. • Ex: tiramina e anfetamina Agonista de ação mista, Possui ação direta e indireta, Ex: efedrina. Agonistas Adrenérgicos 1. Agonistas de ação direta – São os que atuam diretamente nos receptores adrenérgicos alfa ou beta produzindo efeitos semelhantes ou liberando a adrenalina pela medula adrenal.  Os fármacos de ação direta são:  adrenalina – noradrenalina – isoproterenol – fenilefrina – dopamina – dobutamina – fenilefrina metoxamina – clonidina – metaproterenol ou orciprenalina – terbutalina – salbutamol ou albuterol.
  34. 34. 15/04/2014 34 Agonistas Adrenérgicos  Agonistas de ação indireta são os que não afetam diretamente os receptores pós-sinápticos, mas provocam a liberação de noradrenalina dos terminais adrenérgicos. Os fármacos de ação indireta são: anfetamina – tiramina. Agonistas Adrenérgicos  Agonistas de ação mista são os que ativam os receptores adrenérgicos na membrana pós sináptica, e, causam a liberação de noradrenalina dos terminais pré-sinápticos (adrenérgicos). Os fármacos de ação mista são: efedrina metaraminol
  35. 35. 15/04/2014 35 Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Adrenalina • Estimula predominantemente o receptor adrenérgico β1, • Possui também, embora menor, ação sobre o receptor alfa 1 e outros receptores • Aumento da PA: Estimulação direta do miocárdio: efeito inotrópico positivo Efeito cronotrópico positivo Vasoconstrição em muitos leitos vasculares Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Adrenalina • Ocorre aumento da pressão sistólica e pequena diminuição da pressão diastólica (redução da resist. Periférica) • É um dos vasopressores mais potentes • Contrai as arteríolas da pele, das membranas mucosas (sobre receptores alfa); • Provoca a dilatação dos vasos sangüíneos do fígado e musculatura esquelética
  36. 36. 15/04/2014 36 Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Adrenalina • Provoca a elevação da glicemia devido estimular a glicogenólise, e, inibir a secreção da insulina (α2). • Provoca a lipólise transformando triglicerídeos em ácidos graxos (β). • É utilizada como terapêutica inicial no tratamento da asma aguda (causa broncodilatação em potencial), e, do choque anafilático. Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos • Adrenalina • Utilizada no tratamento das reações alérgicas causadas pela liberação de histamina. • Na anestesia local pode ser utilizada (1:100.000 partes de adrenalina) aumentando a duraçãoda anestesia: •  vasoconstrição  reduz o fluxo sangüíneo local na regiãoreduz a velocidade de absorção do anestésico
  37. 37. 15/04/2014 37 Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos A via de administração pode ser venosa (em emergência), subcutânea, cânula endotraqueal, inalação, e, ocular (glaucoma), entretanto, as catecolaminas não devem ser administradas por • Via oral = são inativadas pelas enzimas intestinais. Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Efeitos adversos: • Arritmia cardíaca • Hemorragia • Hiperglicemia • Ansiedade, pânico, cefaléia e tremores (ações no SNC). • Pode também provocar o edema pulmonar. Em pacientes com hipertireoidismo a dose deve ser reduzida,pois, aumenta as ações cardiovasculares
  38. 38. 15/04/2014 38 Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Interações medicamentosas: • Adrenalina + digoxina = aumento das arritmias • Adrenalina + bloqueadores adrenérgicos = aumento ou diminuição da pressão arterial e a freqüência cardíaca. Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Noradrenalina • Utilizada no tratamento do choque • Sua ação ocorre predominantemente sobre o receptor adrenérgico alfa 1 e beta. • Pouca ação em beta 2 • Menos potente que a adrenalina em receptores alfa • Nunca é utilizada no tratamento da asma. Provoca aumento da pressão arterial sistólica e diastólica devido a vasoconstrição da maioria dos vasos sangüíneos incluindo do rim.
  39. 39. 15/04/2014 39 Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Efeitos adversos • Disritmias ventriculares, • Intensa vasoconstrição • Hipertensão arterial. Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Isoproterenol • Catecolamina sintética que estimula (agonista) predominantemente os receptores adrenérgicos beta 1 e beta 2 (beta não-seletivo) • Utilizado no tratamento do bloqueio átrio- ventricular ou da parada cardíaca, pois, provoca a estimulação cardíaca (através dos receptores beta-1).
  40. 40. 15/04/2014 40 Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Isoproterenol • Embora produza rápida broncodilatação (através dos receptores beta-2) que deve ser por via inalatória, pouco tem sido usado no tratamento da asma, devido aos efeitos adversos semelhantes aos da adrenalina. • A forma injetável é usada no tratamento do choque. • Ação curta  é eficientemente biotransformada pelo COMT. Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Dopamina • Estimula predominantemente os receptores adrenérgicos alfa (em doses altas) e beta 1 (em doses baixas). • Consiste no precursor metabólico da adrenalina, e, ocorre normalmente no SNC, nos gânglios de base e na medula adrenal.
  41. 41. 15/04/2014 41 Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos • A dopamina é fármaco de escolha para o tratamento do choque, tem sido também usada no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Aumentando a pressão sangüínea devido à estimulação do coração (no receptor beta 1), e, aumenta a circulação sangüínea renal e do baço. • No rim aumenta a filtração glomerular provocando a diurese de sódio Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos • A única via de administração é intravenosa em infusão, inclusive pode causar necrose tecidual em consequência do extravasamento durante a infusão.
  42. 42. 15/04/2014 42 Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos Β2-adrenérgicos Seletivos Metaproterenol: • Resistente à ação da COMT • Menos seletivo que o salbutamol e terbutalina. • Administração oral e inalatória • Oral: inicio de efeito mais lento durando até 4h. • Inalatória: Início rápido Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos • Terbutalina: Administração inalatória, oral e parenteral Inalatória: imediata persistindo por até 6h (3-6h) Oral: início do efeito lento (1-2h) Parenteral: Imediato (Emergência de mal asmático)
  43. 43. 15/04/2014 43 Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos • Salbutamol Administração inalatória e oral • Inalatória: broncodilatação significativa em 15 minutos podendo persistir por3-4h • Oral: início do efeito lento; alívio sintomático do broncoespasmo, tem potencial de retardar o trabalho de parto prematuro. Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos Ritodrina Agonista seletivo β2 desenvolvido ESPECIFICAMENTE para uso como relaxante uterino.
  44. 44. 15/04/2014 44 Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos Outros fármacos β2 seletivos • Isoetarina • Pributerol • Bitolterol (pró-fármaco) • Fenoterol • Formoterol (ação longa-12h) • Procaterol • Salmeteterol (ação longa-12h) mais seletivo que o salbutamol Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos • Agonistas adrenérgicos α1 Seletivos • Principais efeitos clínicos: • Ativação de receptores α- adrenérgicos no musculo liso vascular aumento da resistência periférica vascular  elevação ou manutenção da PA.
  45. 45. 15/04/2014 45 Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos • Agonistas adrenérgicos α1 Seletivos • Fenilefrina: • Atinge receptores β quando em concentrações muito elevadas; • Provoca acentuada vasoconstrição arterial em infusão venosa; • Descongestionante nasal • Midriático Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos • Agonistas adrenérgicos α2 Seletivos • Fármacos: • Clonidina (protótipo) • Apraclonidina: (Uso tópico tratamento de glaucoma) • Brimonidina: (Uso tópico tratamento de glaucoma) • Guanfacina: mais seletivo que a clonidina • Guanabenzo
  46. 46. 15/04/2014 46 Drogas antiadrenérgicas • Classificação Antialfa adrenérgicos ( alfa-inibidores ou alfalíticos) Antibeta-adrenérgicos (Betalíticos)
  47. 47. 15/04/2014 47 Drogas antiadrenérgicas • - Bloqueadores adrenérgicos α Ex: Alcalóides do ergot • - Bloqueadores adrenérgicos α1 seletivos Ex: Prazosin • - Bloqueadores adrenérgicos α2 seletivos Ex: ioimbina • Bloqueadores adrenérgicos β1 seletivos Ex: propanolol Drogas antiadrenérgicas • Bloqueadores β seletivos: • Dentre os seletivos a β1 METOPROLOL, ATENOLOL e ESMOLOL. • Estes promovem menos efeitos colaterais, pois são específicos apenas para β1, • portanto não agem nos receptores β2 presentes no pulmão, TGI e fígado.
  48. 48. 15/04/2014 48 Bloqueadores β não seletivos: • São considerados cardioprotetores justamente por não permitirem que drogas simpatomiméticas se liguem aos receptores β presentes no coração, • causando hipertensão, angina ou arritmias • Usados como profilaxia de enxaqueca (devido à alta lipossolubilidade conseguem atravessar a barreira • hematoencefálica), • na prevenção de infarto do miocárdio e ansiolítico. • O grande exemplo desta classe é o PROPRANOLOL Propanolol • Seu uso promove diminuição de PA e aumento da resistência vascular periférica, assim como • diminuição o débito cardíaco da força e da frequência de contração. • Protege o coração isquêmico, pois diminui a demanda de oxigênio. • Por promover também o Bloqueio de β2, a atividade broncoconstritora se sobressai assim como, uma relativa preponderância da atividade parassimpática, causando constipação e hipoglicemia.
  49. 49. 15/04/2014 49 Bloqueadores α e β • É representante desta classe o LABETALOL. • Possui propriedades β bloqueadoras não- seletivas e atividades α1 bloqueadoras. • Possui atividade anti-hipertensiva • e vasodilatadora. • Principal função: Tratamento da hipertensão Diversos: • - Inibidores da MAO • - Inibidores da Bomba de recaptação de aminas nos nervos adrenérgicos
  50. 50. 15/04/2014 50 99 RECEPTORES ADRENÉRGICOS Ahlquist (1948)   ADR  NA >> ISO ISO > ADR  NA Lands (1967) 2 ADR  NA ADR >>>>NA 1 Emorine (1989) ISO = NA > ADR3 Langer (1973) 1 2 Pós-sinápticos Excitatório Pré-sinápticos Inibitório 1A 1 1B 1D Coração, fígado, pulmão, cerebelo Rim, aorta, córtex cerebral Próstata, aorta, córtex cerebral Langer (1973) 1 2 Pós-sinápticos Excitatório Pré-sinápticos Inibitório 2A 2 2B 2C Pré-sináptico / plaquetas, medula vert. Rim, fígado Córtex cerebral 100 RECEPTORES ADRENÉRGICOS Receptores 1 2 Estão acoplados à fosfolipase C(IP3 e DAG) e produzem efeitos através da liberação de Ca intracelular. Receptores β – atuam através da estimulação da adenilato ciclase
  51. 51. 15/04/2014 51 101 Classificação drogas autonômicas Adrenérgicas Simpatomiméticos Adrenérgiocos Simpatolíticos Antiadrenérgiocos Direta Indireta Mista Alfa e beta adrenérgico • Estimulando biossíntese e Liberação de NA • Evitar recaptação • IMAO Simultâneo direto e indireto Direta Indireta Alfa bloqueador Beta bloqueador 102 DROGAS ADRENÉRGICAS MIMETIZAM OS EFEITOS DA ESTIMULAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO
  52. 52. 15/04/2014 52 103 DROGAS ADRENÉRGICAS -Ação excitatória ou inibidora – respostas mediadas pelos receptores adrenérgicos -Ação excitatória – ativação receptor alfa. Exceção receptor alfa intestinal – leva relaxamento -Ação inibitória – ativa receptores Beta. Exceto coração CATECOLAMINAS 1,2 dihidroxibenzeno  catecol. 104 • EPINEFRINA • NOREPINEFRINA • ISOPROTERENOL • DOPAMINA. Alta potência Inativação rápida Penetração pobre
  53. 53. 15/04/2014 53 NÃO-CATECOLAMINAS 105 • FENILEFRINA • EFEDRINA – Extraída erva ma huang (china) • ANFETAMINA 106 CLASSIFICAÇÃO Ação Indireta Ação Mista Ação Direta Agonista  Agonista  1 2 1; 2 1 2 1; 2  Liberação de NA  Captação de NA  [NA] Drogas que atuam em ambas ex dopamina
  54. 54. 15/04/2014 54 107 DROGAS ADRENÉRGICAS DE AÇÃO DIRETA 108 ADRENALINA
  55. 55. 15/04/2014 55 109 ADRENALINA  ADR ADR 2 Broncodilatação 1  FC e Contração USOS: Asma (Tratamento de Emergência) Choque Anafilático Parada Cardíaca  ADR ADR  1; 2 2  Contr. Muscular Contração PÂNCREAS 1; 2  Insulina EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, tremor fino das mãos, palidez, hipertensão, hiperglicemia e ansiedade 110 NORADRENALINA
  56. 56. 15/04/2014 56 111 NORADRENALINA 1  NA NA 1; 2 Contração 1  FC e Contração EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, palidez, hipertensão, hiperglicemia e ansiedade  1; 2 Contração PÂNCREAS 1; 2  Insulina NA 112 AGONISTAS  ISOPRENALINA OU ISOPROTERENOL
  57. 57. 15/04/2014 57 113 AGONISTAS  ISOPRENALINA EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, arritmias, tremor das mãos, queda de PA USO: Asma (não é mais usado) AGONISTA  2 Broncodilatação 1  FC e Contração2  Contr. Muscular 2 Dilatação 114 AGONISTAS 1 DOBUTAMINA EFEITOS COLATERAIS: [ ]  Arritmias, fibrilação USO:  FC em Pacientes com Bradicardia, Parada ou Insuficiência Cardíaca AGONISTA 1  FC e Contração
  58. 58. 15/04/2014 58 115 AGONISTAS  SALBUTAMOL AGONISTA 2 USO: Asma Broncodilatação Relaxamento Retardar Parto Prematuro  Broncodilatação 2 Relaxamento2  Contr. Muscular 2 Dilatação 1  FC e Contração EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, tremor fino das mãos,  PA; Obs: Beta 2 ação inibitória músculo liso – AMPc (broncodilatação – tratar asma) cálcio intacelular 116 AGONISTAS 2 TERBUTALINA E ALBUTEROL AGONISTA 2 USO: Asma Broncodilatação Relaxamento Retardar Parto Prematuro  Broncodilatação 2 Relaxamento2  Contr. Muscular 2 Dilatação 1  FC e Contração EFEITOS COLATERAIS: Tremor fino das mãos,  PA
  59. 59. 15/04/2014 59 117 AGONISTAS 1 METOXAMINA e FENILEFRINA AGONISTA 1 USOS: Estados Hipotensivos (Metoxamina) Descongestionante Nasal (Fenilefrina) EFEITOS COLATERAIS: Bradicardia reflexa,  Oxigenação da mucosa nasal (necrose tecidual e perda do olfato) Contração  PA  Mucosa Nasal 118 AGONISTAS 2 CLONIDINA e GUANABENZO AGONISTA 2 Pós AGONISTA 2 Pré  PA (prolongada) [NA] 2 Ca2+ X NA NA Contração  PA (agudo)  Atividade Simpática  PA (prolongada) EFEITOS COLATERAIS: Sedação, secura na boca, hipotensão ortostática. USO: Hipertensão
  60. 60. 15/04/2014 60 119 DROGAS ADRENÉRGICAS DE AÇÃO INDIRETA 120 NA MAO NA R R RESPOSTARESPOSTA NA NA TIR TIR TIR TIR NA NA NA NA NA NA NA LIBERAÇÃO DE NA USO: Ferramenta Farmacológica Presente em Vários Alimentos TIRAMINA Alimentos ricos em TIRAMINA não devem ser consumidos junto com inibidores da MAO  PA 1; 2 Contração [NA]
  61. 61. 15/04/2014 61 121  CAPTAÇÃO DE NA COCAÍNA E DESIPRAMINA NA MAO R R RESPOSTARESPOSTA NA NA NANA NA NANA NA NANA NA NA DROGA X 122 Sistema Límbico Euforia, melhora do humor Sistema de Vigilia  Atenção, insônia [NA] [DA] Sistema Límbico Euforia, melhora do humor Sistema Nigroestriado  Atividade Motora USO: Ferramenta Farmacológica Antidepressivo (desipramina)1  FC e Contração 1; 2 Contração [NA] EFEITOS COLATERAIS: Hipertensão, taquicardia, arritmias
  62. 62. 15/04/2014 62 123 DROGAS ADRENÉRGICAS DE AÇÃO MISTA 124 DOPAMINA
  63. 63. 15/04/2014 63 125  [DA] 1 1 [DA] D1 [DA] Rim, mesentério, coronárias Dilatação  Filtração Glomerular,  Excreção de Na+  FC e Contração  PA Contração  PA  [NA]NA NA NA NA NA NA EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, palidez, hipertensão, arritmias USO: Choque hipovolêmico e séptico DOPAMINA 126   Contração  [NA]NA NA NA NA NA NA EFEDRINA EFEDRINA EFEDRINA EFEDRINA  FC e Contração Broncodilatação EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, palidez, hipertensão, insônia USO: Descongestionante Nasal e Asma
  64. 64. 15/04/2014 64 Neurotransmissão Colinérgica
  65. 65. 15/04/2014 65 Sintese e liberaçao de AcH 1. Síntesis: Acetiltransferasa 2. Armazenamento: Captação em vesículas, protege a AcH da degradação 3. Liberação: bloqueada pela toxina botulínica, o veneno de aranha la induz 1. Unión al receptor 2. Degradação pela Acetilcolinesterase (AcHE) rápidamente na fenda sináptica 3. Reciclagem de colina. Vesamicol Hemicolinio Tox. Botulínica/ morfinaColin-acetiltransferasa (ChAT) Vesamicol: Compete com o transporte ativo de AcH, e impede a incorporaçao do NT a vesícula sináptica. Hemicolinio: inhibe la receptación de la colina (transporte activo por complejo transportador de colina que utiliza Na, para síntesis nueva de acetilcolina). Toxina Botulínica: impede a fusão da vesícula com o terminal pre sináptico, inhibindo a liberaçao de acetilcolina. Morfina: la reduce. Naftilvinilpiridina: inhibe a enzima sintetizante de acetilcolina. Nao tem uso terapéutico. Naftilvinilpiridina
  66. 66. 15/04/2014 66 131 1) Síntese da Acetilcolina É sintetizado no citosol do neurônio a partir da coenzima A (mitocôndria) e da colina (fenda sináptica). Coenzima A Colina Catalizada pela O acetil transferase Acetilcolina 132 2) Estocagem da Acetilcolina • Armazenadas em vesículas pré sinápticas (terminal axônico).
  67. 67. 15/04/2014 67 133 3) Liberação de Acetilcolina: • Ocorre um potencial de ação ou impulso nervoso que chega a terminação nervosa levando a despolarização • aumenta permeabilidade ao cálcio - desencadeia um influxo de cálcio do extracelular para o citoplasma do neurônio – leva a liberação Ach. • Este aumento de cálcio faz com que as vesículas intraneuronais se fundam com a membrana celular e permitam a extrusão do seu conteúdo na fenda sináptica. 134 4. Ligação com o receptor: • AAch liberada das vesículas difusas sinápticas cruza a fenda sináptica e liga-se ao receptor (colinérgicos; colinomiméticos; coliniceptores) pós-sináptico no órgão receptor ou no receptor pré- sináptico do nervo terminal. • Ex: Nicotínicos ou N colinérgicos Muscarínicos ou M colinérgicos
  68. 68. 15/04/2014 68 135 5. Remoção da Acetilcolina A remoção da acetilcolina pode se dar por três caminhos: 1. Difundir-se fora do espaço sináptico e entrar na circulação. 2. Ser metabolizada pela acetilcolinesterase. 3. Ser recaptada. Receptores ionotrópicos (Nicotinico) Receptores metabotrópicos (Muscarínico) Receptor Poro CanalNeurotransmisor Cara extracelular Cara citoplasmática Neurotransmisor Receptor Proteina G Canal Poro Cara extracelular Cara citoplasmática RECEPTORES COLINÉRGICOS
  69. 69. 15/04/2014 69 Receptores nicotínicos • Receptores nicotínicos: Os receptores nicotínicos são canais iónicos na membrana plasmática de algumas células, cuja abertura é desencadeada pelo neurotransmissor acetilcolina, fazendo parte do sistema colinérgico. O seu nome deriva do primeiro agonista seletivo encontrado para estes receptores, a nicotina, extraída da planta Nicotiana tabacum. O primeiro antagonista selectivo descrito é o curare (d-tubocurarina). Transmissão Colinérgica Receptores nicotínicos Divididos em três classes principais: • Muscular = são confinados à junção neuromuscular esquelética • Ganglionar = responsáveis pela transmissão nos ganglios simpáticos e parassimpáticos • Do SNC = encontram-se disseminados no cérebro e são heterogêneos quanto a sua composição
  70. 70. 15/04/2014 70 Receptores Nicotínicos Receptores Nicotínicos • Atuação sobre o receptor do tipo ganglionar: • Carbacol: instrumento experimental. • • Trimetafan: uso clínico, porém raro. Principal efeito sobre sistema cardiovascular. Redução da pressão arterial na cirurgia e em emergências. Ação curta • Atuação sobre o receptor do SNC • Mecamilamina: • Inicialmente utilizada para redução da PA (1950). • Adesivos contra dependência nicotínica. • Estudos para uso de adesivos para o tratamento de alcoolismo.
  71. 71. 15/04/2014 71 NICOTÍNICO Afinidade: Nicotina > Acetilcolina > Muscarina TIPO ESTRUTURA LOCALIZACÃO AGONISTA ANTAGONI STA Ganglionar neuronal 4 subunidades: 2 alfa, 1 gamma y 1 beta Ganglios autónomos E medula suprarrenal -Dimetilfenil-piperazinio - Epibatidina - Nicotina/AcH -Trimetafán - Hexametonio Musculo estriado Placa motora -Feniltrimetil-amonio - Nicotina/AcH - D- tubocurarina Recept or Localización principal Sistema de 2º mensajeros Antagonistas Agonistas M1 Neuronas do SNC, neuronios posganglionares simpáticas, sistema digestivo, alguns sitios pre sinápticos Fosfolipase C.  IP3 y DAG.  Ca++ citosólico Atropina, Telenzepina pirenzepina Acetilcolina y esteres sintéticos de colina: 1. Metacolina 2. Carbacol 3. Betanecol Alcaloides Sintéticos: 1. Pilocarpina 2. Muscarina 3. Arecolina M2 Miocardio, músculo liso, SNC Inhibición de la adenilciclase y  AMPc y apertura de canales de K+ Atropina e tripitramina M3 Tecido glandular, vasos (músculo liso e endotelio) Fosfolipase C.  IP3 y DAG.  Ca++ citosólico Atropina e darifenacina M4 SNC Inhibição de la adenilciclase y  AMPc y abertura de canais de K+ Atropina M5 SNC Fosfolipase C.  IP3 y DAG.  Ca++ citosólico Atropina MUSCARÍNICO Afinidade: Muscarina > Acetilcolina > Nicotina
  72. 72. 15/04/2014 72 Ações Muscarínicas mediadas por AcH ÓRGÃO AÇÃO OLHO M3: Contração do musculo esfínter da iris  miosis. Contracción del musculo ciliar  convexidade do cristalino  acomodacão para a visão proxima GLÁNDULA LACRIMAL Estimula a lagrima GLÁNDULA SALIVAL M3: Secreçao copiosa de saliva BRONQUIOS M3: Broncoconstricção Aumento das secreções glandulares CORAÇÃO M2; diminue a contratilidade y FC TRATO GI M3: aumenta a motilidade, tono muscular. M1: aumenta a secreção de HCL URETRA Y bExIGA M3: Constricción del detrusor M2: Favorece a micção GENITAiS M3: estimula a ereção
  73. 73. 15/04/2014 73 AGONISTAS MUSCARINICOS Ação DIRETA • Acetilcolina e esteres sintéticos de colina: 1. Metacolina 2. Carbacol 3. Betanecol • Alcaloides naturales: 1. Pilocarpina 2. Muscarina 3. Arecolina AÇÃO INDIRECTA • Reversiveis: 1. Edrofonio 2. Piridostigmina 3. Neostigmina 4. Fisostigmina 5. Ambeninio 6. Ecotiofato 7. Tacrine • Irreversiveis: 1. Diisopropil fosfofluorifato (DFP) 2. Paratión y Paraoxón (insecticidas de uso agrícola) 3. Samón y Sarín (de uso militar) REATIVAÇÃO DA ACETILCOLINESTERASE 1. Pralidoxima 2. Obidoxima: Receptores Muscarínicos • São receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G, presentes no corpo humano e animal. • São estimulados pela acetilcolina, desencadeando uma cascata intracelular que é responsável pelas respostas ditas "muscarínicas“. • Devem o seu nome à muscarina, um fármaco presente no cogumelo Amanita muscaria que activa selectivamente estes receptores. • O seu antagonista clássico é a atropina, produzido, por exemplo, pela planta Atropa belladonna.
  74. 74. 15/04/2014 74 Receptores Muscarínicos • Receptores muscarínicos: • 5 receptores distintos • M1: neurais • M2: cardíacos • M3: glandulares/ musculares lisos • M4 e M5: SNC • Papel funcional não está bem elucidado. Agonistas colinérgicos • Agonistas colinérgicos de ação direta, também denominados de colinérgicos diretos ou colinomiméticos diretos ou parassimpaticomiméticos diretos: • agem nos receptores colinérgicos como agonistas, ativando esses receptores e desencadeando respostas semelhantes às provocadas pela estimulação do parassimpático.
  75. 75. 15/04/2014 75 Agonistas Colinérgicos • Agonistas colinérgicos de ação indireta, (colinérgicos indiretos ou colinomiméticos indiretos ou parassimpaticomiméticos indiretos) • não tem ação direta sobre os receptores colinérgicos, • • proporcionam maior tempo da ação da acetilcolina, inibindo a enzima que tem o poder de destruir a acetilcolina, portanto, os inibidores da acetilcolinesterase ou anticolinesterásicos Agonistas colinérgicos • Inibidores da acetilcolinesterase podem ser reversíveis e irreversíveis. • Pouca seletividade = efeitos adversos
  76. 76. 15/04/2014 76 FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA • Mais utilizados: Betanecol, e, a pilocarpina. • Betanecol (Liberan) • É um éster da colina, que não é hidrolisado pela acetilcolina • Possui intensa atividade muscarínica • Pouca ou nenhuma ação nicotínica. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA • Betanecol • Devido a ação • estimular o músculo detrusor da bexiga, e, relaxar o trígono e o esfíncter, • Provoca a expulsão da urina • Utilizado para estimular a bexiga atônica, principalmente no pós-parto, e, na retenção urinária não-obstrutiva pós-operatória.
  77. 77. 15/04/2014 77 FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA • Betanecol  Efeitos adversos: • efeitos adversos da estimulação colinérgica generalizada, como • queda da pressão arterial, • sudorese, • salivação, o rubor cutâneo, a náusea, • a dor abdominal, • diarreia • broncoespasmo. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA • Via de administração do betanecol: oral ou subcutânea, não devendo ser • utilizada por via intramuscular, nem por via venosa, • Contra-indicação: úlcera péptica, asma, insuficiência coronária, e , hipertireoidismo.
  78. 78. 15/04/2014 78 FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA • A pilocarpina (Isopto Carpine) é um alcalóide, capaz de atravessar a membrana conjuntival, e, • consiste em uma amina terciária estável à hidrólise pela acetilcolinesterase. • É muito menos potente do que a acetilcolina, possui atividade muscarínica. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA • pilocarpina • aplicação ocular, • produz contração do músculo ciliar, provocando a miose, e, também tem a ação de abrir a malha trabecular em volta do canal de Schlemm, sendo utilizada em oftalmologia para terapêutica do glaucoma, • Principalmente em situação de emergência, devido a capacidade de reduzir a pressão intra-ocular.
  79. 79. 15/04/2014 79 FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA • Efeitos adversos, • a pilocarpina pode atingir o SNC (principalmente em idosos com a idade avançada provocando confusão) produzir distúrbios de natureza central, e, produzir sudorese e salivação profusas. • A via de administração da pilocarpina é unicamente ocular. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • Mecanismo de ação: inibem a enzima acetilcolinesterase, prolongando a ação da acetilcolina; • Provocam a potencialização da transmissão colinérgica nas sinapses autônomas colinérgicas e na junção neuromuscular. • Estes anticolinesterásicos podem ser: • reversíveis, se a ação não for prolongada, e, • irreversíveis, se esta ação for prolongada.
  80. 80. 15/04/2014 80 FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • Fármacos anticolinesterásicos reversíveis: Fisostigmina – neostigmina – piridostigmina – edrofônio – inibidores dirigidos contra a enzima acetilcolinesterase no SNC. • A fisostigmina (Antilirium) (Enterotonus), • alcalóide que consiste em uma amina terciária, • bloqueia de modo reversível a acetilcolinesterase • potencializa a atividade colinérgica em todo o organismo • A duração de ação : 2 a 4 horas. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • Usos clínicos da fisostigmina: • tratamento do glaucoma porque produz miose, e, contração do músculo ciliar permitindo a drenagem dos canais de Schlemm, o que diminui a pressão intraocular, • tratamento da superdosagem de fármacos com atividade anticolinérgica (por exemplo, a atropina, fenotiazínicos, e antidepressivos tricíclicos, pois, estes fármacos penetram no SNC • Utilizada na atonia do intestino e da bexiga, aumentando a motilidade destes órgãos.
  81. 81. 15/04/2014 81 FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • Vias de administração : • Para tratamento sistêmico: • Fisostigmina pode ser administrada IM e IV sendo muito bem absorvida em todos os locais de aplicação, • ***Distribui-se para o SNC, e, pode provocar efeitos tóxicos, inclusive convulsões FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS Neostigmina (Prostigmine): Derivado do trimetilbenzenamínio, • Mecanismo de ação: inibe reversivelmente a enzima acetilcolinesterase • É mais polar do que a fisostigmina e não penetra no SNC, tendo atividade sobre a musculatura esquelética mais intensa do que a fisostigmina. • Duração de ação: 2 a 4 horas. • Efeitos adversos da neostigmina: estimulação colinérgica generalizada, salivação, rubor cutâneo, queda da pressão arterial, náusea, dor abdominal, diarreia e broncoespasmo. • A forma parenteral da neostigmina pode ser administrada por via subcutânea, intramuscular e intravenosa.
  82. 82. 15/04/2014 82 FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • Indicações: • Atonia do intestino e bexiga; • miastenia grave (prolongando a duração da acetilcolina na placa motora terminal, consequentemente, aumentando a força muscular); • Antídoto a agentes bloqueadores neuromusculares (por exemplo, a tubocurarina) FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • A neostigmina é mais útil no tratamento da miastenia grave do que a fisostigmina, pois, a fisostigmina tem menor potencia na junção neuromuscular do que a neostigmina. • Entretanto, a fisostigmina é mais útil do que a neostigmina em condições de etiologia central, como por exemplo, em caso de superdosagem de atropina (pois, a atropina penetra no SNC, e, a • neostigmina não atinge o SNC).
  83. 83. 15/04/2014 83 FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • A piridostigmina (Mestinon): derivado do metilpiridínio • Mecanismo de ação: inibidor da acetilcolinsterase • Duração de ação: 3 a 6 horas • *tempo de ação maior do que a neostigmina, e, a fisostigmina, também é utilizado no tratamento da miastenia grave • como antídoto de agentes bloqueadores neuromusculares. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • A piridostigmina e a neostigmina pertencem ao grupo dos carbamatos (ésteres do ácido carbâmico), e, apresentam atividade agonista direta nos receptores nicotínicos existentes no músculo esquelético. • Os efeitos adversos são semelhantes aos da neostigmina, entretanto, com menor incidência de bradicardia, salivação e estimulação gastrintestinal. • A via de administração é de acordo com a forma farmacêutica.
  84. 84. 15/04/2014 84 • O edrofônio (Tensilon): consiste em uma amina quaternária, • Ações farmacológicas semelhantes às da neostigmina • Possui ação de curta duração, entre 10 a 20 minutos, sendo utilizada em administração venosa, ▫ Geralmente para fins de diagnóstico da miastenia grave, provocando rápido aumento da força muscular, • **O excesso pode levar a uma crise colinérgica. • Tem sido também referido o uso do edrofônio para reverter os efeitos do bloqueador neuromuscular após uma cirurgia FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS INIBIDORES DIRIGIDOS CONTRA A ENZIMA ACETILCOLINESTERASE NO SNC • Fármacos utilizados no tratamento da Doença de Alzheimer, • Tem facilidade em penetrar no SNC, • Com ação inibitória (reversível) da enzima acetilcolinesterase, • Consequentemente, aumentando o nível de acetilcolina.
  85. 85. 15/04/2014 85 • A Doença de Alzheimer consiste em doença neurodegenerativa de desenvolvimento lento provocando a perda progressiva da memória, e, da função cognitiva (a cognição), comprometendo também capacidade de auto cuidado dos indivíduos, levando à demência. • Estudos indicam que essas alterações funcionais são resultantes inicialmente da perda da transmissão colinérgica no neocórtex. Tacrina • Considerada hepatotóxica, e, todos os fármacos atualmente utilizados no tratamento da doença, embora proporcionem melhora da função cognitiva, principalmente, em pacientes com alterações discretas a moderadas, mas, não retardam a evolução da doença. • Estes fármacos não devem prescritos (ou utilizados com muito cuidado) em pacientes com história de asma, condução atrioventricular diminuída, obstrução urinária ou intestinal.
  86. 86. 15/04/2014 86 Anticolinesterásicos irreversíveis • Correspondem aos compostos organofosforados sintéticos que possuem a capacidade de efetuar ligação covalente com a enzima aceticolinesterase, • • com ação bastante prolongada, o que leva ao aumento duradouro da concentração de acetilcolina em todos os locais onde esta é liberada. • As únicas drogas deste grupo utilizadas como terapêutica são • isofluorato ou disopropilfluorfosfato (DFP), e, • ecotiofato (Phospholine iodide) • utilizadas unicamente por via ocular no tratamento do glaucoma. Anticolinesterásicos irreversíveis • A maioria dos anticolinesterásicos irreversíveis foi desenvolvida com finalidade bélica • São também utilizados como inseticidas e pesticidas, e, acidentalmente, tem provocado intoxicações. • Estudos revelam que a meia-vida de um agonista indireto irreversível dura cerca de 100 horas.
  87. 87. 15/04/2014 87 Resumo ACCION DIRECTA  Esteres sintéticos da colina FARMACO ESTRUCTURA ACCIÓN USOS TERAPEUTICOS RAMs BETANECOL Cloruro de cabamil-β- metacolina. No puede ser hidrolizado por la AcHE pero si por otras esterasas Intensa actividad muscarínica, nula nicotínica. GI y Genitourinario: aumenta el tono del intestino y de la vejiga, relaja el trígono y el esfínter vesical  micción. Accion: 1 H GI: Atonía gástrica, megacolon congénito, íleo paralítico, distensión abdominal. Vejiga: atonía, retención urinaria postparto o postoperatoria no obstructiva, neurogénica, miógena. Estimulación colinérgica generalizada, sudoración, salivación, bochornos, hipotensión, náuseas, dolor abdominal, diarrea y broncoespasmos. CARBANECOL Ester de Ac Carbánico. Sustrato de baja afinidad por la AcHE y otras esterasas lo degradan con menor facilidad. Muacarínica (M2 y M3) y nicotínica. GI y Genitourinario Cardiovascular: por su efecto nicotínico  ganglionar  NA Accion: 1 H. Potente y de acción prolongada. Su uso es limitado Glaucoma, pro producir miosis y reducir la presión intraocular. Pocos a dosis oftalmológicas. METACOLINA Colina acetilada con un metilo en la posición beta. Menos susceptible a hidrólisis por AcHE. Muacarínica exclusiva. Mayor efecto cardiovascular. Acción:
  88. 88. 15/04/2014 88 AÇÃO DIRETA  Alcaloides naturais FARMACO ESTRUTURA AÇÃO USOS TERAPEUTICOS RAMs PILOCARPINA Amina terciaria  liposoluble. Estable a la hidrólisis de la AcHE. Receptores muscarínicos M3. mucho menos potente que la AcH. Miosis y contracción del musculo ciliar abre la red trabecular  incrementa el drenaje del humor acuoso Estimulación mas potente de la secreción exocrina (sudor, lagrima, saliva), pero nos e usa con ese objetivo. Ojo: Glaucoma de ángulo agudo/cerrado (disminución urgente de la presión intraocular. Vejiga. Ingresa al Cerebro  alteraciones del SNC. Sudoración, salivación profusa. MUSCARINA Amina cuaternaria ARECOLINA Amina terciaria AÇÃO INDIRETA  Reversíveis FARMACO ESTRUCTURA ACCIÓN USOS TERAPEUTICOS RAMs EDROFONIO Amina cuaternaria  baja liposolubilidad, esta cargado y no puede atravesar la BHE. Duración: 2-4min VIV. (30-60 seg). Genera incremento rápido de la fuerza muscular. Diagnostico de Miastenia Gravis. (1era dosis de 2mg  2da de 3mg3era de 5mg) Estimulación colinérgica generalizada. Antídoto: Atropina. PIRIDOSTIGMINA “ Duración: 3-6 h. VO. Tto crónico de la Miastenia Gravis. NEOSTIGMINA “ Duración: 3-4h. VO o parenteral. Tto de la Miastenia Gravis FISOSTIGMINA Amina terciaria de buena liposolubilidad  SNC. Duración: 4-8h. Atonía GI y de vejiga. Glaucoma (tópico) Sobredosis por fármacos de acción anticolinérgica: Atropina, fenotiacionas, antidepresivos triciclicos, Acción sobre el SNC  convulsiones, Bradicardia, parálisis del M. Estriado.
  89. 89. 15/04/2014 89 PATOLOGÍA TRATAMIENTO Miastenia Gravis Neostigmina, Piridostigmina, previa atropinizacion Glaucoma Fisostigmina 0.5% + Pilocarpina 4% Mecanismo: La pilocarpina actúa directamente sobre el receptor y la Fisostigmina actúa inhibiendo la enzima AChE. Íleo paralítico/ atonía de la vejiga urinaria Neostigmina vía oral y parenteral. Pero en este caso lo que mas se utiliza es el Betanecol; por afinidad por el subtipo de receptor en el tracto GI y GU Intoxicación por atropina Fisostigmina IV de 0.5-2 mg o Eserina. Importante recordar. Si el tóxico en este caso la Atropina (otros como antihistamínicos , fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos) en dosis muy altas puede producir intoxicación, atraviesa barrera y produce efectos tóxicos centrales (Síndrome Anticolinérgico Central), es necesario: Fisostigmina: Fármaco que revierta este efecto tóxico. Fármaco que atraviesa barreras. Enfermedad de Alzheimer Tacrine: es un inhibidor que atraviesa la barrera hematoencefálica y aumenta la disponibilidad de Ach en la vía central con la mejoría temporal. Es un tratamiento coadyuvante al cuadro de Alzheimer.

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