Este documento discute el manejo de pacientes con fibrilación auricular no valvular que requieren anticoagulación. Resalta que la fibrilación auricular aumenta significativamente el riesgo de ictus y que escalas como CHA2DS2-VASc y HAS-BLED pueden cuantificar los riesgos trombótico y hemorrágico, respectivamente. Analiza los beneficios y limitaciones de los antagonistas de la vitamina K frente a los nuevos anticoagulantes orales como el rivaroxabán, concluyendo que este último demo

1. MANEJO EN PRIMARIA DE AVK Y
ACOD EN FIBRILACION
AURICULAR NO VALVULAR

3. Complicaciones FA: ictus
• Factor de riesgo independiente para:
▫ Ictus isquémico:
 Aumenta 5 veces el riesgo
 1/6 ictus son debidos a FA (↑edad)
 Más graves
 Mismo riesgo en FA paroxística.
▫ Mortalidad tras el ictus:
 Aumenta el riesgo de mortalidad tras ictus

4. CHA2DS2-
VASc
1-year
stroke rate
9 15.2%
8 6.7%
7 9.6%
6 9.8%
5 6.7%
4 4%
3 3.2%
2 2.2%
1 1.3%
0 0
CHA2DS2-VASc
Item Points
Previous stroke
TIA or systemic
embolism
2
Age ≥75 years 2
Congestive heart
failure*
1
Hypertension 1
Diabetes mellitus 1
Age 65–74 years 1
Female gender 1
Vascular disease 1
*Or moderate-to-severe left ventricular systolic dysfunction (left ventricular ejection fraction ≤40%)
Olesen JB et al. BMJ 2011;342:d124; Camm AJ et al. Eur Heart J 2010;31:2369–2429
Add
points
together
Beneficio
ACO

5. HAS-BLED
Clinical characteristic Points
Hypertension (systolic BP >160 mm Hg) 1
Abnormal renal or liver function 1 + 1
Stroke 1
Bleeding 1
Labile INRs 1
Elderly (age >65 years) 1
Drugs or alcohol 1 + 1
Cumulative score Range 0−9
Pisters R et al. Chest 2010;138:1093–1100
≤2Riesgo bajo
≥3 Riesgo alto

9. Beneficio clínico neto
• Combinar riesgo embólico (RE) y riesgo hemorrágico
(RH)
• En la mayoría:
▫ Alto riesgo embólico
▫ Alto riesgo hemorrágico
▫ RE>RH
• Realmente las escalas de riesgo hemorrágico sólo
deben servir como una bandera roja a la hora de
extremar las precauciones o limitar los factores de
riesgo.
Beneficio
ACO

10. Ventajas AVK/HBPM
 Gran experiencia de uso (efectos 2ª,
interacciones…)
 INR para medir intensidad de anticoagulación (en
caso trombolisis o hemorragia).
 Uso probado en valvulopatías
 Utilizable en Insuficiencia Renal
 Uso permitido en embarazo
 Antídoto eficaz
Vitamina K/Plasma fresco/PCC/Factor VIIa
 Protamina

11. Limitaciones AVK
Lento inicio y fin de acción.
Interacciones con dieta/fármacos.
Estrecha ventana terapeútica.
Variabilidad respuesta intra/interpaciente.
Necesidad de monitorización INR.
T. real de ACO reducido/baja adherencia.

12. Nuevas dianas
VKA VKA
Factor Inactivo
Factor activo
Transformación
Catalisis
X IX
IXa
Trombina
Xa
Fibrinogeno Fibrina
Protrombina
VIIFT VIIa
Formación trombo
Inicio
Propagación VKA
Inhibidores Directos Factor IIa
Dabigatran
II
IIa
Piccini JP et al. Curr Opin Cardiol 2010;25:312–320; Spyropoulos AC et al. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–440
Inhibidores Directos Factor Xa
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Betrixaban
Nuevo VKA
Tecarfarina

15. Características ideales
• Dosis fijas sencillas
• Rapidez de inicio/fin de acción
• No interacciones dieta/fármacos
• Farmacocinética/anticoagulación predecible
• No necesidad de monitorización
• Reversible (al suspender + antídoto)
Mejor calidad de vida
de los pacientes
Menos costes
(menos visitas
médicas)
Mejor cumplimiento
Mejora de la eficacia y seguridad

16. Estudios pivotales NACOs FA
• RE-LY (Randomized Evaluation of Long Term
Anticoagulation Therapy)
• Dabigatran 150 mg BID; Dabigatran 110 mg BID
Dabigatran1
•ROCKET-AF (Rivaroxaban Once-Daily Oral Direct Factor
Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for
Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial
Fibrillation)
• Rivaroxaban 20 mg QD
Rivaroxaban2
• ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and
Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation)
• Apixaban 5 mg BID
Apixaban3
•ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with
Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-
Thrombolysis In Myocardial Infarction)
•Edoxaban 60 mg QD regimen; Edoxaban 30 mg QD
regimen
Edoxaban4
1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151;
2. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883-891;
3. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981-992;
4. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093-
2104.

17. Rivaroxaban
 Inhibidor directo, específico
y competitivo del Factor
Xa.
 Tanto libre como unido a
fibrina en el trombo.
 No efecto en la
antiagregación inducida
por la trombina.
 Dosis única diaria
Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–5908; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–521;
Perzborn E et al. Nat Rev Drug Discov 2011;10:61–75

18. Rivaroxaban – PK+PD
• Muy buena biodisponibilidad oral del 66% (cercana
al 100% con alimentos)
• Unión a proteínas 92-95%
• Vida media: 5-9 h /Pico dosis:3-4 h
• Metabolismo hepático (66%)
▫ Citocromo CYP3A4
▫ No metabolitos activos
▫ No ajuste dosis en hepatopatías
• Eliminación hepatobiliar/renal.
▫ Ajuste de dosis en insuficiencia renal
• No ≠ edad, sexo o peso.

19. Rivaroxaban - Eliminación
Rivaroxaban
METABOLISMO
HEPÁTICO
Rivaroxaban
Eliminación
hepatobiliar
(33%)
2/3 1/3
50% 50%
Eliminación
renal activo
33%
Eliminación
renal
(66%)

20. ROCKET AF: Conclusiones
 Basado en el criterio principal de valoración de la eficacia preespecificado:
 Una pauta de dosis fija una vez al día de rivaroxabán fue no inferior a warfarina en
la prevención de ictus o embolia sistémica no cerebral.
 Rivaroxabán fue superior a warfarina mientras los pacientes estaban tomando el
medicamento del estudio.
 El análisis de sensibilidad en la población ITT con los datos hasta la notificación del
centro mostró un beneficio para rivaroxabán, aunque no alcanzó superioridad.
 Seguridad:
 Tasas similares de hemorragias y acontecimientos adversos.
 Aumento de las hemorragias digestivas pero un número significativamente menor
de hemorragias intracraneales, hemorragias de órganos críticos y menos
hemorragias mortales con rivaroxabán.
 Conclusión:
 Rivaroxabán, una vez aprobado para esta indicación, es una alternativa demostrada
de administración una vez al día frente a warfarina con eficacia no inferior en toda la
población y eficacia superior "durante el tratamiento", hemorragias totales similares
y menos hemorragias intracraneales y mortales.

21. Resumen: ROCKET AF vs otros estudios
 ROCKET AF es diferente de otros estudios de nuevos anticoagulantes
orales en prevención del ictus en FA finalizados recientemente o
actualmente en marcha
 Diferente población de pacientes:
– Mayor proporción de pacientes con necesidad real de anticoagulación en
comparación con otros estudios
 Diferencia en cuanto al diseño doble ciego vs RE-LY:
– ROCKET AF: estudio doble ciego, doble enmascaramiento
– RE-LY: estudio abierto con administración abierta de warfarina y ciega para
las dos dosis de dabigatran
 Diferente comparador vs AVERROES:
– ROCKET AF: comparación con el tratamiento estándar (AVK)
– AVERROES: comparación frente AAS
 Diferente esquema de dosificación vs RE-LY, AVERROES y ARISTOTLE:
– ROCKET AF: una vez al día
– RE-LY (dabigatran), AVERROES y ARISTOTLE (apixaban): dos veces día
 Diferent criterio de valoración principal de seguridad:
– ROCKET AF: combinación de hemorragia mayor y no mayor clínicamente
relevante
– Otros estudios: solo hemorragia mayor 22

22. Resumen: similitudes entre estudios
Consistencia en las expectativas de no inferioridad en
el criterio de valoración principal de eficacia vs AVK en
todos los estudios
Uso de criterios de valoración similares:
 Misma variable principal de eficacia en todos los
estudios (combinación de ictus y embolismo
sistémico)
 Variables secundarias similares en los distintos
estudios
23

23. Why is adherence to anticoagulation therapy important?
VKAs are only effective when anticoagulation
effect is kept within the therapeutic range
Novel OACs (rivaroxaban, dabigatran, apixaban):
Short duration of effect (vs warfarin) – fixed daily
dosing to maintain protection against stroke
Strict therapy adherence is critical to avoid stroke
and improve patient outcomes
1. Cramer et al, Value Health 2008;11:44–47; 2. Heidbuchel et al, Europace 2013;15:625–651

24. Summary
Strict adherence to OAC therapy and long-term persistence is
critical to avoid stroke and improve outcomes in patients with
AF
There are many strategies to improve adherence, including
patient education and better patient–provider channels of
communication
Once-daily dosing has a number of advantages over multiple
daily dose regimens, including improving adherence
There is clear evidence that patients prefer once-daily dosing
Top 5

25. Improved patient–physician communication
Opening channels of communication is essential
 Communication methods and accessibility of physician or
pharmacist, e.g. contact details
Important things to address
with patients:
 Timing of doses
 Missed dose
 Worries/concerns
 Any bleeding events
 Patient preference towards other treatment options available
Heidbuchel et al, Europace 2013;15:625–651

26. Simplified, individualized therapy:
Patient Personalised System
 Individualizing therapy:
‘fitting into the patient’s life’
 od dosing
 Timing of dose (fit into daily routine)
 Habit reinforcement
 Family involvement
 Follow-up and patient cards
 Technology to enhance adherence
 Blister/medication packs/pill boxes
with days of the week; smartphone
apps/message alerts/reminders
Heidbuchel et al, Europace 2013;15:625–651