Sesión Académica del CRAIC "Trastornos por activación de mastocitos"

Sesión Académica
Trastornos por activación de mastocitos
Profesor asesor: Dra. med. Rosa Ivett Guzmán Avilán
Ponente: Dr. Jesús Eduardo Uc Rosado
Residente de segundo año de alergia e inmunología clínica
Monterrey, Nuevo León 8 de febrero de 2023

El mastocito
Son células que se encuentran normalmente en los tejidos conectivos, derivan
de células mieloides y poseen numerosos gránulos en su interior con
sustancias como la histamina y la heparina.
Paul Ehrlich las definió a finales de 1800
como células que se teñían con la anilina
y con gránulos metacromáticos en su
citoplasma.
Megías M, Molist P, Pombal MA. Atlas de histología vegetal y animal.
Dr. Uc
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Los trastornos de activación de las mastocitos incluyen:
1. Mastocitosis: espectro de enfermedades raras y bien definidas
asociadas con la expansión clonal del mastocito en la piel y/u
otros tejidos y órganos.
2. Síndrome de activación de mastocitos (MCAS): una condición
rara definida por síntomas agudos y/o crónicos de la actividad del
mastocito.
Introducción
Castells M, Butterfield J. Mast Cell Activation Syndrome and Mastocytosis: Initial Treatment Options and Long-Term Management. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Apr;7(4):1097-1106. doi:
10.1016/j.jaip.2019.02.002. PMID: 30961835.
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Los trastornos de activación primaria de mastocitos se deben a la
proliferación intrínseca o a su expansión clonal y generalmente se
asocian con mutaciones de KIT, como la mastocitosis y el MCAS
monoclonal.
Los trastornos secundarios de los mastocitos son
aquellos asociados con trastornos alérgicos y otros
trastornos inflamatorios o autoinmunitarios.
Introducción
González-Díaz SN, Palma-Gómez S, Pérez-Vanzzini R, Arias-Cruz A. Mastocitosis. Revista Alergia México 2015;62:60-74.
Dr. Uc
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Etiología
Frieri, Marianne (2015). Mast Cell Activation Syndrome. Clinical Reviews in Allergy & Immunology, (), –. doi:10.1007/s12016-015-8487-6
Secundaria
Idiopática
Primaria
1. Anafilaxia con trastorno
clonal de mastocitos
2. Síndrome de activación
monoclonal de mastocitos
1. Enfermedades alérgicas
2. Asociada a enfermedad
inflamatoria crónica o
neoplasia
3. Urticarias físicas
Sin causa aparente.
Pero evidenciando activación de
mastocitos
1. Anafilaxia
2. Angioedema
3. Urticaria
4. Síndrome de activación de
mastocitos
Relacionada a la activación
del mastocito
Dr. Uc
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Gen Kit
El proto-oncogen c-kit, que se encuentra en el
cromosoma 4q12 en humanos, codifica KIT
(adscrita al grupo de diferenciación CD117).
KIT: Una glicoproteína superficial que actúa
como un receptor transmembrana con
actividad intrínseca de la tirosina cinasa.
La estructura del receptor KIT está organizada en 5
dominios: un dominio extracelular glicosilado, un dominio
transmembrana, un dominio yuxtamembrana y 2 dominios
citoplasmáticos con actividad de tirosina cinasa
Las mutaciones más implicadas en mastocitosis se encuentran en 2 regiones del c-kit: el exón 11, que codifica el
dominio de la yuxtamembrana y, el que es más importante, el exón 17, que codifica el dominio de la tirosina cinasa
II.
Azaña, J.M.; Torrelo, A.; Matito, A. (2016). Actualización en mastocitosis. Parte 1: fisiopatología, clínica y diagnóstico. Actas Dermo-Sifiliográficas, 107(1), 5–14.doi:10.1016/j.ad.2015.09.007
C-kit: receptor de tirosin cinasa
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Los mastocitos son leucocitos derivados
de células pluripotenciales CD34+ de la
médula ósea.
Maduran en los tejidos periféricos.
Se activan por IL (3, 4, 9 y 10), factor
de crecimiento, prostaglandina E2, y
moléculas de adhesión
La presencia de los mastocitos en los tejidos depende del receptor KIT y de su ligando
SCF.
10.1016/j.jaip.2019.02.002. PMID: 30961835.
SCF (stem cell factor): factor de células madre
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Los mastocitos se encuentran en prácticamente todos los órganos y tejidos,
pero son particularmente abundantes en:
Piel
Sistema
respiratorio
Gastrointestina
l
genitourinario
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La mastocitosis es una enfermedad poco común.
Epidemiología
55% de los casos ocurren entre el
nacimiento y los dos años de vida.
10% en los niños de 2 a 15 años de
edad.
35% en mayores de 15 años.
En los niños se manifiesta en el
primer año de vida, se limita a
la piel con lesiones del tipo
urticaria pigmentosa.
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Epidemiología
La mayoría de los pacientes tiene buen pronóstico al haber alivio espontáneo.
En los adultos generalmente está implicada la médula ósea y es raro
que remita.
Afecta a hombres y mujeres por igual.
Prevalencia estimada de 1 por cada 100,000 habitantes
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Clasificación
El Hussein S, Chifotides HT, Khoury JD, Verstovsek S, Thakral B. Systemic Mastocytosis and Other Entities Involving Mast Cells: A Practical Review and Update. Cancers (Basel). 2022 Jul 17;14(14):3474.
doi: 10.3390/cancers14143474. PMID: 35884535; PMCID: PMC9322501.
Mastocitosis cutánea*
Mastocitosis sistémica**
- Mastocitosis de la medula ósea
- Mastocitosis sistémica indolente
- Mastocitosis sistémica latente
- Mastocitosis sistémica agresiva
- Mastocitosis sistémica asociada a neoplasia hematológica
- Leucemia de mastocitos
Sarcoma de mastocitos
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Mastocitosis cutánea
Requiere una confirmación histológica de la infiltración de mastocitos en la piel
y la ausencia de cualquier otra implicación de órganos (y especialmente no de
la MO)
MO: médula ósea
MC: mastocitosis
cutánea
Las lesiones cutáneas se dividen en
Telangiectasia macularis eruptiva perstans es una entidad clínica controvertida y no fue reconocida por la OMS.
MC maculopapular
(MPMC, también
conocida como
urticaria pigmentosa)
MC difusa
mastocitoma
localizado en la piel.
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Mastocitosis cutánea
Los casos en pediátricos son más
reportados y menos frecuentes en
los adultos mayores.
El mastocitoma (un nódulo hemisférico
y firme) es la manifestación cutánea
más común de mastocitosis observada
antes de los 3 meses de edad.
La mastocitosis cutánea difusa es una variedad rara que generalmente
se presenta durante el período neonatal. Se caracteriza por un eritema
generalizado y generalmente se asocia con la paquidermia.
Menos frecuente pero más grave.
Schaffer JV. Pediatric Mastocytosis: Recognition and Management. Am J Clin Dermatol. 2021 Mar;22(2):205-220. doi: 10.1007/s40257-020-00581-5. PMID: 33492611.
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Mastocitosis cutánea: pediatría
Schaffer JV. Pediatric Mastocytosis: Recognition and Management. Am J Clin Dermatol. 2021 Mar;22(2):205-220. doi: 10.1007/s40257-020-00581-5. PMID: 33492611.
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Sospecha de mastocitosis
Zanotti R, Tanasi I, Bernardelli A, Orsolini G, Bonadonna P. Bone Marrow Mastocytosis: A Diagnostic Challenge. J Clin Med. 2021 Apr 1;10(7):1420. doi: 10.3390/jcm10071420. PMID: 33915965; PMCID:
PMC8037514.
Género
Síntomas
Ausencia de ronchas, prurito,
angioedema
ronchas, prurito, angioedema
Presíncope o síncope
Triptasa basal
Mujer
Hombre
Un puntaje mayor a 2 tiene alta sospecha de clonalidad y enfermedad sistémica
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Sospecha de mastocitosis sistémica
PMC8037514.
Sospecha de mastocitosis sistémica sin lesiones en piel: anafilaxia, alergia a
veneno de himenópteros, síntomas relacionados a un desencadenante
recurrente, osteoporosis inexplicable, fracturas.
Nivel triptasa
Rema >2 y/o
Signos típicos y/o
Mutación KIT D816V en sangre
periférica
Rema >2 y/o
Signos típicos y/o
Mutación KIT D816V en sangre periférica
y/o hombre con osteoporosis
Frotis, citometría de flujo, análisis moleculares de mutación KIT D816V, biopsia de medula
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Mastocitosis sistémica (MS)
Un diagnóstico de MS requiere la documentación de mastocitosis lejos de la piel.
La médula ósea y el tracto
gastrointestinal están
involucrados con frecuencia
Tanto la mastocitosis sistémica indolente y agresiva
pueden asociarse con una neoplasia hematológica
(es decir, SM-AHN).
SM-AHN: Mastocitosis sistémica asociado a
neoplasia maligna.
La mayoría de las neoplasias malignas hematológicas
asociadas con la mastocitosis son de origen mieloide
(síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda
y neoplasia mieloproliferativa).
Rossignol J, Polivka L, Maouche-Chrétien L, Frenzel L, Dubreuil P, Hermine O. Recent advances in the understanding and therapeutic management of mastocytosis. F1000Res. 2019 Nov 22;8:F1000 Faculty
Rev-1961. doi: 10.12688/f1000research.19463.1. PMID: 31824655; PMCID: PMC6880274.
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Los síntomas de activación de mastocitos se relacionan con la respuesta tisular a la
liberación de mediadores como triptasa, histamina, prostaglandinas, leucotrienos (LT)
y citocinas, entre otros, y con la carga local del mastocito en el paciente.
Manifestaciones clínicas
Los síntomas pueden ser:
• Infrecuentes, agudos y asociados con
anafilaxia
• Crónicos y persistentes con
presentaciones subagudas.
La mayoría de los pacientes
con mastocitosis tienen una
enfermedad indolente con
un buen pronóstico.
PMC8037514.
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Los pacientes con síndrome de activación de mastocitos no clonal pueden presentar:
Prurito Eritema
Síncope
Malestar
gástrico
náuseas y vómitos Diarrea
dolor óseo
síntomas
neuropsiquiátricos
Manifestaciones clínicas
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Criterio mayor:
Infiltrados densos multifocales de mastocitos (≥15 mastocitos en agregados)
detectados en muestras de la médula ósea y/u otros órganos extracutáneos.
Criterio mayor
Para el diagnóstico de mastocitosis sistémica, se requieren al menos un criterio mayor y
uno menor o tres menores.
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a. >25% de todos los mastocitos son células atípicas (tipo I o tipo II) en frotis de
médula ósea o tienen forma de huso en infiltrados mastocitos densos y difusos
en medula ósea u otro(s) órgano(s) extracutáneo(s).
b. Activación de la(s) mutación(s) puntual(s) de KIT en el codón 816 o en otras
regiones críticas de KIT b en la médula ósea u otro(s) órgano(s) extracutáneo(s).
c. Los mastocitos en la médula ósea, la sangre u otros órganos extracutáneos
expresan de forma aberrante uno o más de los siguientes antígenos: CD2, CD25,
CD30.
d. Concentración sérica basal de triptasa >20 ng/ml en ausencia de una neoplasia
hematológica mieloide agresiva. En el caso de una alfa triptasemia hereditaria
conocida, se debe ajustar el nivel de triptasa.
Criterios menores
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PMC8037514.
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Clasificación
Rossignol J, Polivka L, Maouche-Chrétien L, Frenzel L, Dubreuil P, Hermine O. Recent advances in the understanding and therapeutic management of mastocytosis. F1000Res. 2019 Nov 22;8:F1000 Faculty
Rev-1961. doi: 10.12688/f1000research.19463.1. PMID: 31824655; PMCID: PMC6880274.
Mastocitosis
sistémica
Sarcoma
mastocítico
Mastocitosis
cutánea
Hallazgos
c
MS agresiva
Neoplasia
de otra
línea?
MS asociada
a neoplasia
>20% de
mastocitos
en frotis
Leucemia de
mastocitos
>2 hallazgos
B
MS latente MS
indolente
<2 hallazgos
B
C: MS asociada
a neoplasia
agresiva
2b: MS latente
asociada a
neoplasia
- 2b: MS indolente
asociada a
neoplasia
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Mediadores: histamina
Sus acciones fisiológicas, caracterizadas por primera vez hace más de un siglo por Dale
y Laidlaw son:
Vasodilatación
Contracción del músculo liso uterino
Contracción de las vías respiratorias e intestinal
Estimulación de la frecuencia cardíaca y la contractilidad
Secreción de ácido gástrico
10.1016/j.jaip.2019.02.002. PMID: 30961835.
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Los pacientes con mastocitosis sistémica tienen
niveles plasmáticos elevados de histamina.
Mediadores: histamina
La cuantificación
de los
metabolitos
urinarios de la
histamina es
más sensible y
específica
70 % a 80 % de
la histamina
liberada se
metaboliza
Metabolitos:
N-metil-
histamina (N-
MH) que
posteriormente
se transforma
en ácido acético
N-metilimidazol.
Los niveles muestran una variación diurna con el nivel
plasmático más alto de histamina presente a primera
hora de la mañana.
La histamina
plasmática no es una
prueba de detección
útil para la MS.
MS: mastocitosis sistémica
10.1016/j.jaip.2019.02.002. PMID: 30961835.
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La N-MH urinaria se mide actualmente mediante cromatografía líquida/espectroscopía
de masas de tándem
Los valores normales disminuyen con la edad
• 120 a 150 (0-5 años)
• 70 a 330 (6-16 años)
• 30 a 200 (más de 16 años).
• Los niveles urinarios de N-MH superiores a 400 mg/g de Cr corresponden a un
alto grado con biopsias de médula ósea positivas para mastocitos atípicos.
N-MH: N-metilhistamina
10.1016/j.jaip.2019.02.002. PMID: 30961835.
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Mediadores: Triptasa
El grado de aumento de triptasa asociada a los síntomas requerido para
diagnosticar síndrome de activación de mastocitos:
Aumento por encima de la línea basal de 20 % más 2 ng/mL.
Para los niños: el valor medio es de 3.3 ng/ml (2.38 a
4.3 ng/ml)
En una serie, los bebés menores de 3 meses de edad
mostraron los niveles más altos de triptasa sérica (6.12
+/- 3.47 ng/ml).
A los 9 a 12 meses de edad, los niveles disminuyeron
gradualmente a los descritos en adultos y niños
mayores.
Adultos normal: 1 a
15 ng/mL (promedio
de 5 ng/mL)
Elevados: superiores
a 11.5 ng/mL,
(percentil 95).
10.1016/j.jaip.2019.02.002. PMID: 30961835.
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Nivel superior a 20 ng/ml es uno de los criterios menores para diagnosticar la MS, excepto en
pacientes con mastocitosis sistémica con una neoplasia hematológica asociada (SM-ANH).
Además, un nivel elevado de tripstasa basal indica a un paciente un mayor riesgo de
variedad de reacciones como:
- La anafilaxia a las picaduras véspidos
- La urticaria y el angioedema
- Reacciones a medicamentos y medio de contraste.
10.1016/j.jaip.2019.02.002. PMID: 30961835.
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Mediadores: Prostaglandina D2
Se han notificado elevaciones de la PGD2 y sus metabolitos en la orina
y/o la circulación en varios trastornos desde hace más de 40 años.
Los efectos biológicos de la PGD2 (vasodilación,
enrojecimiento, taquicardia, congestión nasal,
broncoconstricción, agregación plaquetaria)
son bien conocidos.
Lo que no se aprecia comúnmente
es que el metabolito inicial: 11b
PGF2a, también es biológicamente
activo (contracción del músculo liso
uterino, hipertensión, agonista de
receptores quimioatrayentes).
10.1016/j.jaip.2019.02.002. PMID: 30961835.
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La importancia de medir los metabolitos de la PGD2 en el diagnóstico y tratamiento de los
trastornos de mastocitos se ha confirmado en varios informes.
La excreción
urinaria de 11b
PGF2a por encima
de 3500 ng/24
horas (rango de
referencia <1000
ng/24 horas)
Alto grado de
biopsias de médula
ósea positivas para
MC atípicos, la
presencia de
agregantes de
mastocitos y
mutación c-kit.
10.1016/j.jaip.2019.02.002. PMID: 30961835.
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Mediadores: Cistenileucotrienos LTE4
La medición de los niveles urinarios de LTE4 excretado, el derivado estable de
cisteinil leucotrieno (CysLT) de LTC4, se puede utilizar para cuantificar la producción
de CysLT de todo el cuerpo, lo que refleja los cambios a corto plazo en la secreción.
Más recientemente, LTE4 urinario se ha
medido para mastocitosis sistémica con
niveles expresados como picogramos de
LTE4 por miligramo de creatinina con un
rango de referencia entre voluntarios
normales <104 pg/mg.
10.1016/j.jaip.2019.02.002. PMID: 30961835.
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Mediadores: IL6
Los niveles plasmáticos de IL-6 en pacientes con mastocitosis sistémica se
correlacionan con la gravedad y progresión de la enfermedad, niveles de triptasa
sérica, gravedad de los síntomas, las anomalías hematológicas, la presencia de
osteoporosis y otros.
Los niveles de IL-6 superiores a 2.5 pg/ml
indicaron pacientes con enfermedad grave.
Pacientes con mastocitosis sistémica indolente que posteriormente
progresaron ya tenían un aumento de la IL-6 en el momento del
diagnóstico
10.1016/j.jaip.2019.02.002. PMID: 30961835.
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Tratamiento
Excluir los trastornos de confusión
causas endocrinas (feocromocitoma,
tirotoxicosis, carcinoma medular de
la tiroides, insulinoma, síndrome
carcinoide)
trastornos cardiovasculares
(hipertensión,
desacondicionamiento, hipotensión
ortostática, arritmias)
enfermedades psicológicas (ataques
de ansiedad y pánico, Cambios
farmacológicos (retirada del
inhibidor adrenérgico, ingestión
ilegal de drogas).
neurológicas (síndrome de
taquicardia ortostática postural.
10.1016/j.jaip.2019.02.002. PMID: 30961835.
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Evite los desencadenantes conocidos y específicos.
Factores físicos como calor,
cambios de temperatura,
presión, frío o roce
Algunas formas de ejercicio
Emociones, estrés, falta de
sueño
Agentes diagnósticos y
terapéuticos como
opiáceos, AINES, etc.
Alimentos liberadores de
histamina, alcohol.
Veneno de
himenópteros
Entre otros…
10.1016/j.jaip.2019.02.002. PMID: 30961835.
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Se debe prestar especial atención en los momentos de cirugía, procedimientos
invasivos, uso radiológico de medios de contraste, vacunas y procedimientos
dentales.
Proc. mayor
Combinación de
antihistamínicos
H1-H2
Bloqueador de leucotrienos
0.5 mg/kg de prednisiona para
procedimientos principales
Proc. Menor
Antihistamínicos Anti H2
10.1016/j.jaip.2019.02.002. PMID: 30961835.
Dr. Uc
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Tratar los síntomas persistentes y/o
episódicos.
El tratamiento en general de síntomas específicos se enfoca en tratar las
manifestaciones de los órganos afectados (gastrointestinal, dermatológico,
ortopédico, cardiovascular, respiratorio, neuromuscular y psiquiátrico) con
medicamentos apropiados.
El tratamiento puede basarse en los niveles elevados de
mediador de mastocitos urinarios (LTE4, 2,3-dinor-11b-
PGF2a, N-MH), así como en el seguimiento de los
niveles séricos de triptasa obtenidos al inicio y durante
los síntomas.
10.1016/j.jaip.2019.02.002. PMID: 30961835.
Dr. Uc
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10.1016/j.jaip.2019.02.002. PMID: 30961835.
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✓ Existen síntomas neuropsiquiátricos asociados con la
presencia de mediadores elevados (síndrome cerebral
orgánico mixto).
✓ Asociado con metabolitos PGD2 elevados
✓ Síntomas: ansiedad, depresión, incapacidad para
concentrarse, alteraciones de la memoria.
✓ Control con antidepresivos y medicamentos ansiolíticos.
La terapia y la consulta psiquiátrica son muy recomendables, ya que los trastornos de
activación de mastocitos son enfermedades crónicas que pueden ser debilitantes y tener
un impacto en la calidad de vida.
10.1016/j.jaip.2019.02.002. PMID: 30961835.
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Prónostico
El pronóstico para mastocitosis cutánea y sistémica indolente (MSI) es excelente.
Los pacientes con MSI en los EE. UU. tienen la misma esperanza de vida que la población
general.
Sin embargo, el pronóstico es pobre para mastocitosis sistémica agresiva, especialmente en
pacientes de edad avanzada.
Factores pronósticos. Edad. Más agresiva en adultos
La esplenomegalia y la fosfatasa alcalina elevada son predictivos de un mal pronóstico
tanto en la mastocitosis sistémica avanzada como en lal mastocitosis sistémica indolente.
En la mastocitosis sistémica agresiva, la presencia de una o más mutaciones S/A/R tiene
un impacto negativo en el resultado.
AdvMS: mastocitosis sistémica avanzada
Rossignol J, Polivka L, Maouche-Chrétien L, Frenzel L, Dubreuil P, Hermine O. Recent advances in the understanding and therapeutic management of mastocytosis. F1000Res. 2019 Nov 22;8:F1000
Faculty Rev-1961. doi: 10.12688/f1000research.19463.1. PMID: 31824655; PMCID: PMC6880274.
Dr. Uc
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Conclusiones personales
La mastocitosis es una enfermedad rara, de caracteristicas benignas en edades
tempranas y evolución incierta en la edad avanzada, muchas veces relacionada a
neoplasia
La sospecha de mastocitosis se da en el contexto de elevación de reactantes como la
triptasa, y síntomas clínicos característicos no explicados por padecimientos más
comunes.
El conocimiento de las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y las opciones de
tratamiento, deben ser primordiales para ofrecer al paciente un diagnóstico oportuno y
certero, así como pautas que mejoren su calidad de vida.
Dr. Uc
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