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  1. 1. MANEJO DEL HíGADO GRASO COMO PREVENCIÓN DE LA IC Dr. Salvador Benlloch Pérez Servicio de Digestivo. Grupo Acreditado de Investigación en Hepatología y Trasplante Hepático Hospital Arnau de Vilanova. Valencia
  2. 2. Índice Definición e importancia del tema Identificación de pacientes de riesgo Manejo multidisciplinar
  3. 3. • Alcohol • Hemocromatosis • Cirrosis • Hipertensión portopulmonar, miocardiopatía cirrótica • Insuficiencia cardiaca • Hígado de estasis, cirrosis cardiaca, isquemia hep. • Hígado graso no alcohólico: Cardiología y Hepatología Afectación cardiaca Hígado graso
  4. 4. • Depósito de grasa en el hígado demostrada en técnicas de imagen o en biopsia , en ausencia de: v Consumo alcohol de riesgo (< 30 g/día ♂, < 20 g/día♀), v Hepatotoxicidad (corticoides, amiodarona, tamoxifeno…) v Trastornos hereditarios (Hemocromatosis, Wilson, déficit LAL…) • Generalmente asociado a factores de riesgo metabólico : o Obesidad o Diabetes Mellitus tipo 2 o Hipertensión arterial o Dislipidemia EASL CPG management of NAFLD J. Hepatol 2016 CONCEPTO HGNA/NAFLD Ehmet: Enf Hepática metabólica MAFLD: Metabolic dysfunction- associated fatty liver disease Eslam, J Hepatol 2020 Romero-Gomez et al, Rev Esp Enf Dig 2021
  5. 5. Modificado de: Stefan , Lancet 2018 Factores ambientales Factores genéticos Microbiota Obesidad Resistencia insulina Dislipemia Inflamación HTA DM Sdre. Metabólico Enfermedad CV ETIOPATOGENIA
  6. 6. PREVALENCIA DEL HGNA: en aumento • Epidemia obesidad y DM-2à aumentan casos de NAFLD à será la principal causa de trasplante hepático en el futuro Wong et al. Gastroenterology 2015 • Explosión de publicaciones en NAFLD (clínica, básica, traslacional, guías*, congresos específicos…) • Hepatopatía más frecuente en países occidentales y causa creciente de cirrosis *10 GPC de 2016 a 2022 Pubmed, oct 2022
  7. 7. Younossi, Gastroenterology 2016 Europe: 24% USA: 24% Middle East: 32% Asia: 27% Africa: 13% South America: 30% PREVALENCIA HGNA EN POBLACIÓN GENERAL Prevalencia GLOBAL : 24%
  8. 8. 1. Gran prevalencia 2. Consecuencias Hepáticas - Cirrosis y hepatocarcinoma (3ª causa mortalidad) - Hígado más vulnerable (fármacos, alcohol, virus….) Extra-Hepáticas - Enf. cardiovascular (1ª causa mortalidad) - Neoplasias (2ª causa mortalidad) - Otras: ERC, SAHS, SOP… HGNA : enfermedad preocupante Younossi ZM. Hepatology 2019
  9. 9. Esteatosis NASH Cirrosis HGNA: CONSECUENCIAS HEPÁTICAS Modificado de: Younossi ZM et al. Clin Liver Dis 2018 NASH + fibrosis F1à F2àF3àF4 20-40%* a los 10 años 30- 60 %* a los 7 años En diabéticos. * Historia natural enfermedad hepática 20% a los 10 años 30-40 % a los 10 años
  10. 10. • Múltiples estudios : HGNA incrementa riesgo de enf CV subclínica • Placas carotideas y aumento grosor íntima • Disfunción endotelial • Calcio coronario • Volúmenes y función cardíaca. Grasa epicárdica. • Incremento del Score Framingham • HGNA incrementa riesgo de enf CV clínica (evento CV) • Ictus isquémico • Cardiopatía isquémica: IMA/Angor/Revascularización coronaria • IC y miocardiopatía • Valvulopatía • Arritmias • Arteriopatía periférica Hígado graso y riesgo cardiovascular HGNA: CONSECUENCIAS EXTRAHEPÁTICAS Causas Muerte en HGNA Anstee Q et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018 VanWagner LB, et al . J Am Heart Assoc. 2020 Quek J, et al. Endocr Pract. 2022 Ampuero et al.. Rev. Esp. Enf Dig 2015 Lonardo, World J Gastroenterol 2016 Baratta F, et al , Clini Gastroenterol Hepatol 2020 Ma, J et al. J. Hepatol 2016 Francque SM et al. J. Hepatol 2016
  11. 11. ↑ x 2 riesgo IAM ↑ x 3-5 riesgo ICC ↑ x 2 riesgo valvulopatía ↑ x 2.5 riesgo ACxFA Anstee Q et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018 *independiente de la presencia de SM y otros FRCV HGNA: CONSECUENCIAS CARDIACAS
  12. 12. HGNA: CONSECUENCIAS EXTRAHEPÁTICAS Duell PB et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022
  13. 13. Preventive cardiology and NAFLD German CA. Am J Prevent Cardiol 2022 “Uncontrolled risk factors can lead to the development of subclinical atherosclerotic CVD over time, which may then manifest as a myocardial infarction or stroke. Many of these risk factors also contribute to other cardiovascular and cardiometabolic diseases, such as heart failure, atrial fibrillation, obstructive sleep apnea (OSA), and non-alcoholic fatty liver disease. If these risk factors are identified and treated early, CVD is largely preventable
  14. 14. Minhas AMK, et al.. Curr Probl Cardiol. 2022 Fudim M et al, J Am Heart Assoc. 2021 Hígado graso e insuficiencia cardíaca Mantovani A, et al. Gut 2022 Simon TG. Gut 2022
  15. 15. Hígado graso e insuficiencia cardíaca Reduced ejection fraction (HFrEF) Preserved ejection fraction (HFpEF). NAFLD No NAFLD P HR (95% IC) Overall HF 6,4 % 5 % <0.001 1,23 HFpEF 2,4 % 1,8% <0.001 1,24 HFrEF 1,4 % 1,3% 0.12 1,09 Fudim M et al, J Am Heart Assoc. 2021 N = 28.000 NAFLD pts FU: 14 mo
  16. 16. Hígado graso e insuficiencia cardíaca Minhas AMK, et al.. Curr Probl Cardiol. 2022
  17. 17. Hígado graso e insuficiencia cardíaca Mantovani A, et al. Gut 2022 • Risk of developing incident HF: 1.5-fold higher in NAFLD (F.U: 10 yr) • Independent of age,sex, adiposity measures, diabetes, hypertension and other CV risk factors. • Risk risk increase further with higher fibrosis stage. - Healthcare professionals should be aware that risk of new-onset HF is higher in patients with NAFLD. - Because of the link between the two conditions, more careful surveillance of these patients will be needed.
  18. 18. Simon TG. Gut 2022 - 10.422 NAFLD (biopsy) vs 47.157 controls - FU: 13.6 years à MACE? aHR (95% IC) NAFLD vs controls - Ischaemic - Heart failure - Stroke - Cv mortality 1.63, (95% CI 1.56 - 1.70), 1,64 (1,54-1,75) 1,75 (1,63-1,87) 1,58 (1,46-1,71) 1,37 (1,27-1,48) Advanced NAFLD vs non- advanced 2.15, (95% CI 1.77 - 2.61). Hígado graso e insuficiencia cardíaca
  19. 19. Fisiopatología eje: hígado-CV Modificado de: Packer, M.. J Am Coll Cardiol. 2018 Citocinas proinflamatorias ↑ Grasa hepática ↑ Grasa epicárdica Fibrosis cardiaca y alter relajación IC con F.sist preserv Inflamación Altara, Frontiers Endocrinol 2017 There is good rationale to suspect that HFpEF is not merely associated with NAFLD but rather a potential consequence of NAFLD Fibrosis hepática Moléculas profibrogénicas Inflamación Esteatohepatitis Factores protrombóticos Mantovani A, et al. J Am Coll Cardiol 2022
  20. 20. • La retina nos puede ayudar a predecir la aparición de IC • ¿El hígado graso nos puede ayudar a predecir la aparición de IC? Pacientes en RIESGO: una llamada a la ACCIÓN Posiblemente…sí (Chaikijurajai T,. JACC Heart Fail. 2022)
  21. 21. Identificación de pacientes de MAYOR riesgo OBJETIVO: intervención temprana para mejorar su pronóstico Pacientes en RIESGO: una llamada a la ACCIÓN
  22. 22. Marcadores analíticos y fórmulas matemáticas (FIB-4, NFS, Hepamet…) Técnicas imagen (Elastografía hepática) Biopsia hepática Disponibilidad Coste No invasivos Invasivos FORMAS DE MEDIR LA FIBROSIS HEPÁTICA
  23. 23. Angulo et al. Hepatology 2007 Ampuero et al. AEEH 2018 Wong et al. Hepatology 2010 ¿CÓMO DETECTAR A LOS PACIENTES CON MÁS FIBROSIS ? (sin recurrir a la biopsia hepática) F0-F2 Indetermin F3-F4 NFS < -1,455 De -1,455 a 0,675 > 0,675 FIB-4 < 1,3* De 1,3 a 2,7 > 2,7 HFS < 0,12 0,12-0,24 > 0,47 Corte alto (VPP) Corte bajo (VPN Indeterminado Baja probabilidad de F3/4 Alta probabilidad de F3/4 (VPN: 93-95%) (VPP: 75-85 %) NAFLD Fibrosis Score (NFS) Edad, IMC, Glucemia, AST, ALT, albúmina y Plaquetas FIB-4 Edad,, AST, ALT, Plaquetas Hepamet Fibrosis Score (HFS) Edad, Sexo, DM, HOMA, AST, Albúmina y Plaquetas. (< 2 si edad > 65 a)
  24. 24. ¿Utilidad de los marcadores no invasivos de fibrosis para predecir pronóstico cardiovascular?
  25. 25. Miller, Sci Rep 2020 - Prospectivo - 181 pac. Con ICFSc - 27% con NAFLD - Fibrosis avanzada si - NFS > 0,675 - FIB-4 > 3,25 - Fibrosis avanz se relacionó con más ICFSc (p = 0,04) Papel marcadores de Fibrosis hepática en insuficiencia cardiaca
  26. 26. Papel marcadores de Fibrosis hepática en insuficiencia cardiaca Nakashima M et al, ESC Heart Failure 2021 - Prospective - 116 consecutive HFpEF patients - FIB-4 + Echocardiography - FU: 2 yr - cardiovascular death - readmission for heart failure - nonfatal myocardial infarction - nonfatal stroke. MACE:
  27. 27. Peters AE et al, ESC Heart Failure 2021 NFS FIB-4 Kaplan–Meier curves for primary outcome (hospitalization for heart failure): “ Liver disease could precede HFpEF onset” 1. Low risk for fibrosis 2. Intermediate 3. High risk for fibrosis 1. <1,45 2. Intermediate 3. > 3.25 1.NFS < -1.455 2.NFS -1.455 0.675 3. NFS > 0.675 Papel marcadores de Fibrosis hepática en insuficiencia cardiaca -N =1423 -Prospective
  28. 28. Del Barrio M et al. ILC 2022, London - 1,587 patients with MAFLD HEPAmet Registry vs 1587 controls MAFLD CONTROLS CV events 10.3% 7.9%; P = 0,02 CV risk (SCORE) -low CVR: 32.5% -very high CVR: 36.9% -Low CVR 37.3%; -very high CVR: 14.6%). p < 0.001 Factors associated to high CVR score (adjusted by classical risk factors) NASH Presence OR 1.490 [IC 95%: 1.037 – 2.141] Advanced fibrosis OR 1.442 [IC 95%: 1.001 – 2.076] FIB-4 OR 1.423 [IC 95%: 1.238 – 1.634] Hígado graso , fibrosis y riesgo cardiovascular
  29. 29. ¿La mejora de la fibrosis hepática tendría consecuencias en el pronóstico CV?
  30. 30. Diana metabólica Diana Inflamatoria Diana fibrótica Factores metabólicos Daño / Inflamación Fibrogénesis Afectación hepática Consecuencias extrahepáticas (CV) Beneficio del tratamiento del MAFLD en enfermedad cardiovascular
  31. 31. Romero-Gómez M. J Hepatol 2017 Dieta Ejercicio Fármacos específicos hígado Control factores de riesgo CV Mejorar riesgo cardiovascular Control glucémico Según Guía (GLP1 AR, iSGLT2) Dislipemia Según Guía Control HTA Según Guía Evitar tabaco y alcohol Fármacos (no aprobados) Pioglitazona Vitamina E Ensayos Clínicos MODIFICACIÓN ESTILOS DE VIDA Stahl et al. J Am Coll Cardiol. 2019; 73: 948-63 Actuación sinérgica y multidisciplinar Beneficio del tratamiento del MAFLD en enfermedad cardiovascular v Mejora riesgo cardiovacular v Mejora perfil metabólico v Mejora Hígado graso (esteatosis, NASH y fibrosis) EASL CPG management of NAFLD J. Hepatol 2016
  32. 32. Percentage of Weight Loss Associated With Histologic Improvement in NAFLD *Depending on degree of weight loss. Romero-Gómez M et al. J. Hepatol 2017
  33. 33. DIANAS TERAPÉUTICAS Konerman MA, et al. J Hepatol 2018;68:362–75 Insulino- resistencia Estrés metabólico Inflamación Estrés Oxidativo Apoptosis Fibrosis
  34. 34. • FASE IIb: semaglutida sc. /dia (se comparan 3 dosis) vs placebo x 72 sem. 340 pacientes (F1, F2, F3) . 17 países. • Intervención: placebo vs sema 0,1, 0,2 o 0,4 mg/d • Primary endpoint: mejoría del NASH sin empeoramiento fibrosis à Conseguido en las tres dosis de SEMA Semaglutida Newson P. NEJM, 2021 Change in fibrosis stage: DIANAS TERAPÉUTICAS
  35. 35. Aproximación terapéutica para mejorar RCV en MAFLD Dislipemia - IECA - ARA-II** HGNA Modificación estilo vida - Dieta mediterránea - Ejercicio físico 150 min/sem - Evitar tabaco, alcohol, comidas procesadas HTA Diabetes Obesidad - GLP1-a*** - SGLT2 –i - Pioglitazona (si no IC) - Tirzepatide? Objetivo: ↓10% peso - Dieta y ejerc - GLP1-AR - Cir bariátrica Estatinas -Simvastatina* -Atorvastatina* -Pitavastatina* Shroff, Curr Hepatol Rep 2020 Stahl et al. J Am Coll Cardiol. 2019 Targher, Diab Metab 2021 *Reducen fibrosis y hepatocarcinoma **Efecto antifibrótico ***Reducen NASH
  36. 36. Cardio para manejo conjunto Buscar MAFLD de riesgo FIBROSCAN Estudio adicional + MAFLD de riesgo CARDIOLOGÍA ≥ 8 kPa < 8 kPa DIGESTIVO / HEPATOLOGÍA Biopsia hep Criterios tratamiento - Estilo de vida - Fármacos (vit E) - Ensayos No Si Reevaluación anual COLABORACIÓN INTERDISCIPLINAR FIB-4 > 1,30 (>2 si edad > 65 a) < 1,30 (< 2 si edad > 65 a) ANALITICA con FIB-4 Bajo riesgo hepático y CV ¡Intensificar vigilancia y tto CV! FIB-4 ≥ 2,7 -Riesgo intermedio hepático. -Bajo riesgo CV Reevaluación anual ALTO RIESGO Hepático y CV Derivación Digestivo Bajo riesgo
  37. 37. MENSAJES CLAVE • HGNA: problema de salud pública. Repercusiones no sólo limitadas al hígado (enfermedad CV à PRIMERA causa de muerte). • Oportunidades de manejo multidisciplinar: • Posibilidad de individualizar mejor el tratamiento (Fármacos que mejoren tanto la hepatopatía como el riesgo cardiovascular) • Diseñar protocolos y algoritmos consensuados (cardio-hepato) • Disfunción cardíaca y eventos CV en HGNA: independiente de obesidad /otros FFRR clásicos. HGNA relacionado con IC-Función sistólica preservada ( Eje cardiohepático) • Necesidad de identificar a los pacientes con mayor fibrosis con marcadores no invasivos à FIB-4 como herramienta de cribado para intensificar manejo de FFRRCV y medidas de prevención de eventos mayores • Fibrosis hepática : peor pronóstico hepático y CV à marcador precoz de enf cardiovascular Cardiología Digestivo
  38. 38. MUCHAS GRACIAS ! • @doctorbenlloch

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