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  1. 1. 1 XXIe siècle: Thérapie généque et clonage Présentées par: - Dre.K.CHENTOUF-TEHAMI - Dre. K. SENOUCI-REZKALLAH
  2. 2. Le transfert de l’information génétique 2
  3. 3. Réplication de l'ADN • Durant la réplication, les brins se séparent et chaque brin sert de modèle pour la synthèse d'un brin complémentaire. • La réplication assure donc le transfert de l’information génétique d’une cellule à ses descendantes. 3 Source http://bcs.whfreeman.com/lodish5e/ Dès 1953, Watson et Crick écrivent sur l’importance théorique de cette structure en double-hélice pour la compréhension de la semi-conservativité. Une conséquence importante de cette disposition structurale des bases est l’ouverture possible de cette molécule et la reconstitution par complémentarité de deux molécules identiques à la première.
  4. 4. L'ARN - acide ribonucléique • Cette classe d'ARN a été isolée et étudiée pour la première fois en 1956 et appelée DNA-like RNA (ARN similaire à l'ADN) par Volkin et Astrachan, mais sans que ceux-ci n'en comprennent le rôle biologique. • C'est François Gros qui a réellement caractérisé ces ARN quelques années plus tard à la suite de l'hypothèse de leur existence formulée par Jacques Monod et François Jacob Le concept d'ARN messager a été émis puis démontré par Jacques Monod, François Jacob et leurs collaborateurs en 1960. 4
  5. 5. 5 François Jacob, 1920 - 2013, est un biologiste et médecin français. En 1965, il est récompensé du prix Nobel de physiologie ou médecine.. Jacques Lucien Monod, 1910-1976 est un biologiste et biochimiste français de l'Institut Pasteur de Paris, lauréat en 1965 du prix Nobel de physiologie ou médecine. Il est l'auteur en 1970 d'un essai intitulé Le Hasard et la Nécessité.
  6. 6. Protéines 6 Retinol binding protein PDB 1RBP Les protéines furent découvertes à partir de 1835 aux Pays-Bas par le chimiste organicien Gerardus Johannes Mulder (1802-1880) , sous le nom de wortelstof. C'est son illustre confrère suédois, Jöns Jacob Berzelius, qui lui suggéra en 1838 le nom de protéine. . Les protéines adoptent en effet de multiples formes et assurent de multiples fonctions. Mais ceci ne fut découvert que bien plus tard, au cours du xxe siècle.
  7. 7. Structure - fonction • Depuis les années 1950, la caractérisation de la structure des macromolécules fourni une information précieuses pour comprendre les mécanismes auxquels sont associées leurs fonctions. o La détermination de la structure de l’ADN (Watson & Crick, 1953) a permis de comprendre comment l’information génétique passe d’une cellule à ses descendants. o Les structures des complexes enzyme/substrat révèlent les sites actifs. o L’analyse des interfaces ADN/protéine permettent de comprendre les mécanismes de régulation transcriptionnele. 7 Cystathionine beta-lyase PDB 1cl1 Yeast Gal4p bound to DNA Source:Watson&Crick(1953).Nature4356:737- 738.
  8. 8. Le "dogme central"• Le « dogme central » a été formulé en 1958 par Francis Crick o Crick, F. H. (1958). On protein synthesis. Symp Soc Exp Biol 12, 138-63. • Il s'énonce de la façon suivante o DNA makes RNA makes protein o (l’ADN fait l’ARN qui fait les protéines) • Il décrit le transfert de l'information de l'ADN à la protéine, en passant par l'ARN messager intermédiaire. 8 http://www.accessexcellence.org/AB/GG/central.html ADN ARN Transcription Protéine Traduction Réplication Le dogme central stipule que, une fois que l’« information » est passée dans la protéine elle ne peut pas en ressortir. Plus précisément, le transfert d’information serait possible d’acide nucléique à acide nucléique, ou d’acide nucléique à protéine, mais le transfert de protéine à protéine, ou de protéine à acide nucléique est impossible. Information signifie ici la détermination précise de la séquence, soit des bases dans l’acide nucléique, soit des résidus aminoacides dans la protéine. Crick, F. H. (1958). On protein synthesis. Symp Soc Exp Biol 12, 138-63.
  9. 9. Comparaison de séquences entre organismes Le séquençage • Le séquençage d’un gène ou d’une protéine chez des organismes appartenant à différentes espèces permet de détecter des différences qui révèlent les mutations apparues au cours de l’évolution, durant la divergence des deux espèces. • Des programmes informatiques permettent de trouver le meilleur alignement possible entre deux séquences • On peut alors analyser o Le degré de conservation (nombre de positions conservées). o Les mutations (insertions, substitutions, insertions). 9 Le séquençage de l'ADN a été inventé dans la deuxième moitié des années 1970. Deux méthodes ont été développées indépendamment, l'une par l'équipe de Walter Gilbert, aux États-Unis, et l'autre par celle de Frederick Sanger (en 1977), au Royaume-Uni. Ces deux méthodes sont fondées sur des principes diamétralement opposés : l'approche de Sanger est une méthode par synthèse enzymatique sélective, tandis que celle de Maxam et Gilbert est une méthode par dégradation chimique sélective. Pour cette découverte, Gilbert et Sanger ont été récompensés par le prix Nobel de chimie en 1980.
  10. 10. Phylogénie moléculaire • La phylogénie moléculaire consiste à utiliser des méthodes informatiques pour retracer « l’histoire » des mutations apparues au cours de l’évolution d' un gène donné, en comparant les séquences de différentes espèces plus ou moins proches. • A partir d’alignements de séquences, on peut calculer une distance entre chaque paire de séquence, en comptant le nombre de résidus (nucléotides ou acides aminés) qui diffèrent. • On peut ensuite inférer un arbre phylogénique, en regroupant d’abord les séquences les plus similaires, puis progressivement celles qui sont les plus différentes. 10
  11. 11. Phylogénie • Phylogénie moléculaire o La figure ci-dessous montre l’arbre phylogénétique obtenu en comparant les séquences de myoglobine chez différentes espèces de primates. 11 • Phylogénie anatomique o Cet arbre phylétique des primates a été établi sur base de critères d’anatomie comparée et de paléontologie. http://www2.ac-lyon.fr/enseigne/biologie/ress/evolution/primates/phyl_prim.html http://www2.ac-lyon.fr/enseigne/biologie/ress/evolution/primates/myo_prim.html L’arbre a été établi à partir de l’alignement des séquences d’une seule protéine ‘(la myoglobine)
  12. 12. Inférence phylogénétique • Les distances observées sur cet arbre correspondent aux distances taxonomiques établies par des méthodes d’anatomie comparée. • La phylogénie moléculaire constitue donc un outil puissant pour inférer le degré de proximité de différentes espèces sur base de critères directement liés à leur évolution (nombre de mutations). • Ceci est particulièrement utile dans les cas où les autres branches, telles que l’anatomie comparée, ou la biochimie, ne fournissent pas de critères décisifs (par exemple pour classifier les bactéries). 12
  13. 13. La biologie du XXIème siécle
  14. 14. La thérapie génique 14 Méthode thérapeutique visant à traiter une maladie en modifiant l'information génétique. - Le principe de la thérapie génique est de remplacer, à l'intérieur des cellules malades, les allèles défectueux responsables de la maladie par un gène fonctionnant normalement.
  15. 15. 15
  16. 16. 16
  17. 17. • Historique • 1990, Premier essai de thérapie génique aux Etats-Unis par French Anderson, Michael Blaese et Kenneth Culver. Cet essai est mené sur une petite fille atteinte de l’Ada (Adénosine déaminase), une maladie entraînant un effondrement total des défenses immunitaires. • 1993, Le Pr Alain Fischer (Inserm, Hôpital Necker, Paris) met au point un traitement par thérapie génique pour les enfants atteints d’un déficit immunodéficitaire, les « bébés-bulles ». • 2001, première publication d'un succès de thérapie génique chez un animal, Il s'agissait de chiens présentant une maladie grave des yeux, qui est responsable d'une cécité ou d'une malvoyance dès la naissance .
  18. 18. • 2002, l'équipe d'Adrian Thrasher annonçe qu'elle a traité par thérapie génique le petit Rhys Evans, alors âgé de 18 mois. Il souffrait d'un déficit immunitaire avec défaut d’expression des molécules HLA, • 2000, Le Pr. Alain Fischer, à l’origine des essais de thérapie génique chez les « bébés bulles », annonce que l'un des dix enfants traités par thérapie génique a un excès de lymphocytes T (globules blancs) dans le sang qui s'apparente à une leucémie. Les essais sont suspendus. Trois mois plus tard, en janvier 2003, un second cas de leucémie est découvert chez un autre "bébé bulle" . • L'année 2009 est marquée, quant à elle, par le succès de la thérapie génique sur deux enfants par une équipe de l'Inserm. Aucun effet secondaire n'est apparu par la suite. • ]
  19. 19. Bébé bulles
  20. 20. Les différentes maladies qui se soignent avec la thérapie génique sont : -Mucoviscidose -Hémophilie -Myopathie -Immunodéficiences -Cancer 20
  21. 21. Avantage principal - Guérir toutes maladies ayant une origine génétique( Cancer, Mucoviscidose...) - La Thérapie génique pour traiter la maladie de Parkinson - Tests génomiques de l’ADN libre circulant pour le dépistage prénatal des aneuploidies foetales : résultats du projet PÉGASE 21
  22. 22. Inconvénients -Cette technique n'est pas encore totalement maîtrisée : l'allèle est inséré au hasard - L'efficacité est moindre - Des maladies (leucémie...) sont apparus chez les patients après avoir eu affaire à la thérapie génique.
  23. 23. La Thérapie génique pour traiter la maladie de Parkinson • L’hypothèse selon laquelle la prise de médicaments intermittente dans la journée altère le fonctionnement du cerveau en stimulant de manière trop irrégulière les neurones • Une stimulation dopaminergique continue C’est pourquoi, aujourd’hui, les espoirs se tournent vers la thérapie génique qui consiste à faire exprimer directement un gène thérapeutique par les cellules du cerveau. À l’heure actuelle, les systèmes les plus efficaces pour faire exprimer des gènes d’intérêt in vivo passent par l’utilisation de vecteurs viraux ; des enveloppes virales débarrassées de leurs propriétés de multiplication et rendues non pathogènes.
  24. 24. Alzheimer : la thérapie génique au secours de la perte de mémoire • La thérapie génique utilise des acides nucléiques (ADN ou ARN) pour soigner ou prévenir des maladies. Dans le cas de la maladie d'Alzheimer, les chercheurs espagnols ont utilisé un gène qui stimule la production d'une protéine bloquée chez les patients qui souffrent de cette pathologie. Le gène a été injecté dans l'hippocampe, région cérébrale impliquée dans la mémoire. • La maladie d'Alzheimer se caractérise en effet par un dysfonctionnement de la protéine, "Crtc1", responsable de l'activation des gènes qui codent la formation de la mémoire à long terme.
  25. 25. Leucémie : les espoirs soulevés par la thérapie génique se confirment • La leucémie (du grec leukos, blanc, et haima, sang), ou leucose, est un cancer des cellules de la moelle osseuse (les cellules de la moelle produisent les cellules sanguines, d'où le terme parfois utilisé de cancer du sang), faisant partie des hémopathies malignes. • L’injection de cellules immunitaires génétiquement modifiées a permis à des dizaines de jeunes malades souffrant d’une leucémie agressive d’entrer en rémission avec néanmoins des effets secondaires importants. • Les jeunes patients atteints de leucémie résistante et agressive ont un nouvel espoir. Dans le New England Journal of Medicine, une équipe de recherche internationale confirme l’efficacité d’une thérapie personnalisée utilisant les cellules immunitaires des malades génétiquement modifiées. •
  26. 26. Le clonage • désigne principalement deux processus. C'est d'une part la multiplication naturelle ou artificielle à l'identique d'un être vivant, c'est-à-dire avec conservation exacte du même génome pour tous les descendants (les clones). • Cellules Somatique, Cellules du corps à l'exclusion des cellules germinales et des cellules de l'embryon aux premiers stades du développement. Les cellules somatiques humaines possédent 23 paires de chromosomes, soit 46 ; elles sont dites diploïdes.
  27. 27. Principe du clonage 27
  28. 28. Le clonage de dolly • La naissance de l'agnelle Dolly en 1996 et morte en 2003 inaugure la naissance du clonage reproductif chez les mammifères et du même coup génère une polémique sur les (consignes) éthiques de cette performance dans la mesure où elle pouvait être applicable à l'espèce humaine. • Non moins virulente fut celle concernant les plantes génétiquement modifiées, résistantes aux pesticides et aux herbicides. • Le clonage thérapeutique a pour but d'offrir à des patients des tissus du soi, donc immun- compatibles, susceptibles d'être greffés sans qu'il y ait rejet du greffon. 28
  29. 29. Snuppy, premier chien cloné • Snuppy est le premier chien conçu par clonage. Il est le résultat d'un travail dirigé par Hwang Woo-suk à l'université nationale de Séoul, Corée du Sud. Né le 24 avril 2005, Snuppy, • comme son père Tai, un lévrier afghan. Son nom, contraction de "SNU" et "puppy" (petit chiot), fait référence au personnage de comics Snoopy. Snuppy, premier chien cloné futura-sciences.com
  30. 30. Le clonage humain • consiste en la création d'un être humain à partir de la totalité du matériel génétique d'un humain déjà conçu. • Le clonage pourrait permettre un éventail de possibilités au niveau médical. Par exemple, lors d'une guerre, • pouvoir remplacer un organe vital touché par celui du clone serait très intéressant. • Le clone servirait alors de « banque d'organes vivante ».
  31. 31. Applications Clonage thérapeutique • La technique consiste à implanter le noyau d'une cellule somatique adulte dans un ovocyte énucléé pour commencer le développement embryonnaire et obtenir des cellules totipotentes dites aussi cellules souches. • Le concept, né à la fin du xxe siècle, n'était toujours pas concrétisé en 2004. Il est possible qu'il soit obsolète avant cette réalisation, en raison des progrès sur ces cellules spéciales, qu'il semble possible d'obtenir sans recours à leur fabrication indirecte par clonage (la thérapie régénératrice par cellule souche).
  32. 32. Clonage reproductif • Le clonage reproductif servirait à un couple stérile ou ayant une maladie génétique d'avoir un enfant sans passer par une reproduction sexuée. • L'enfant ne serait en conséquence que le descendant de l'un des deux parents.
  33. 33. Législation • Les problèmes éthiques • Mais il est peut-être préférable du point de vue éthique de n'utiliser pour ce genre de recherches ou d'applications thérapeutiques • Le 8 mars 2005, l'Assemblée générale des Nations unies a décidé d'interdire le clonage, même à des fins thérapeutiques. • La Déclaration des Nations unies sur le clonage des êtres humains, non contraignante, a été adoptée avec 84 voix pour, 34 voix contre et 37 abstentions. • Parmi les pays qui se sont opposés à cette déclaration se trouvent la France, le Royaume-Uni, la Norvège, l'Inde, le Japon, le Canada et la Chine. • Ces pratiques sont punissables de peine allant de trente ans à la réclusion criminelle à perpétuité.
  34. 34. Conclusion La biologie du XXIème siécle a connus: • Les progrès de la médecine et les maladies émergentes • Les manipulations génétiques des végétaux et des animaux • La production de protéines humaines « interférons, interleukines, hormone de croissance, facteur VIII de la coagulation » • La thérapie génique
  35. 35. Les défis du XXIe siècle • L’homme du XXIe siècle sera-t-il capable de relever les défis éthiques que posent déjà et que poseront sans doute encore plus les interventions biotechnologiques (au sens large du terme) dans la vie des individus et des sociétés ? • Aujourd’hui la science est collective et l’humanité a donc besoin impérativement d’une conscience collective : déjà, dans de nombreux pays industrialisés, existent des comités d’éthique, chargés d’informer les gouvernements sur les problèmes moraux que posent les avancées techniques. • On peut espérer, comme vient de le montrer la déclaration de l’ONU sur le génome humain, que les conclusions de ces comités aboutiront à des consensus internationaux sur le caractère licite ou illicite, bénéfique ou dangereux, de telle ou telle technique.
  36. 36. L'origine de la vie • Les biologistes d'aujourd'hui ne s'intéressent pas exclusivement d'ailleurs aux applications médicales, zootechniques, agronomiques, industrielles de leur science. • la plupart d'entre eux, comme bon nombre de leurs contemporains, se demandent comment on peut expliquer, à l'heure actuelle, l'origine et l'évolution de la vie sur notre planète. • Jacques Monod, il y a trente ans, concluait un livre célèbre, Le Hasard et la Nécessité : • L’Univers n’était pas gros de la vie, ni la biosphère de l’homme… L’homme sait enfin qu’il est seul dans l’immensité indifférente de l’univers, d’où il a émergé par hasard… La thèse de Christian de Duve affirme au contraire que l’Univers était “ gros de la Vie ” et que la Biosphère était “ grosse de l’Homme ” en s’appuyant sur ce que ce chercheur appelle “ les contraintes du hasard ”.
  37. 37. Qu’est ce que va devenir la biologie du futur? C’est quoi le futur biologique

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