PPT Gori "Treatment protocols", Symposium on TB, 14 October, IV Session (physicians & surgeons), Monza, Italy.

1. I Protocolli Terapeutici
Andrea Gori
U.O. Malattie Infettive
Azienda Ospedaliera “San Gerardo”
Università Milano-Bicocca - Monza
andrea.gori@unimib.it

2. Appropriatezza della terapia antibiotica
 Spettro antimicrobico idoneo
 Timing d’inizio della terapia adeguato
 Grado di esposizione all’antibiotico nella sede
d’infezione ottimale (concentrazioni
subterapeutiche di antibiotico portano a rischi di
fallimento clinico e induzione di resistenze)
 Appropriatezza del dosaggio
 Idonea frequenza di somministrazione
 Monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche

3. Obiettivi della polichemioterapia
antitubercolare
− Guarigione biologica e clinica
− Interruzione della trasmissionedi
infezione e malattia
− Prevenzione delle resistenze
− Reinserimento nel tessuto sociale

4. Requisiti di un farmaco antitubercolare
 Precoce attività battericida
 Attività sterilizzante
 Capacità di prevenire la comparsa di
resistenze nei farmaci impiegati in
associazione

5. Siamo…un popolo pieno di genialità

6. …e di fantasia

7. Farmaci di “terza” linea
Questi farmaci sono impiegati quando NON
esistono alternative e NON è certo che siano
realmente efficaci
− Imipenem
− Amoxicillina-acido clavulanico
− Linezolid
− altri (metronidazolo, claritromicina,
proclorperazina)

8. Farmaci antitubercolari di “seconda”
scelta
 Cicloserina
 Etionamide
 Levofloxacina
 Moxifloxacina
 Ciprofloxacina
 Gatifloxacina
 Acido paraminosalicilico
 Amikacina
 Kanamicina
 Capreomicina

9. XDR sensibilità a farmaci di II scelta
Aminoglicosidi 9% Aminoglicosidi 5%
F-chinoloni 9% F-chinoloni 15%
Etionamide 24% Etionamide 11%
Cicloserina 2% Cicloserina 5%
PAS 5% PAS 5%
Francia: Uffredi, 2007 Italia: Ferrara, 2005
Aminoglicosidi 9% Aminoglicosidi 2%
F-chinoloni 5% F-chinoloni 4%
Etionamide 11% Etionamide 2%
Cicloserina 3% Cicloserina 1%
PAS 7% PAS 3%
Internazionale: Shah, EID, 2007 Corea: Shah, 2007

10. Trattamento della MDR-TB:
schema empirico semplificato
Gruppo Gruppo
A 1a linea E, Z A TUTTI i possibili
orali
B Iniettabili SM, KM, B 1
AM
C FQ CPX, LVX, C 1
OFX, MFX
D Altri di 2a ETH, D 1 o più
linea CYS, PAS
E Rinforzo AMX/CL, E eccezionalmente
CLA, LNZ

12. …..STAY QUIET,
STAY NORMAL

13. Farmaci antitubercolari di prima scelta
 ISONIAZIDE
 RIFAMPICINA
 STREPTOMICINA
 RIFABUTINA
 ETAMBUTOLO
 PIRAZINAMIDE

14. SUCCESSO TERAPEUTICO
 Trial controllati evidenziano conversione
batteriologica nel 98-100% dei casi e
recidive al di sotto del 5% a 5 anni di
distanza

15. Grado di attività dei farmaci anti-TBC
Prevenzione Attività Attività
resistenze battericida sterilizzante
precoce
ALTA Isoniazide Isoniazide Rifampicina
Rifampicina Pirazinamide
INTERMEDIA Etambutolo Etambutolo Isoniazide
Streptomicina Rifampicina
BASSA Pirazinamide Streptomicina Streptomicina
Pirazinamide Etambutolo

16. SCHEMI TERAPEUTICI
I pazienti sono suddivisi in tre categorie:
1 pazienti con tubercolosi polmonare ed
extrapolmonare di primo accertamento
2 recidive o fallimenti di terapia
3 tubercolosi cronica
I trattamenti sono suddivisi in due fasi:
A fase iniziale intensiva: per determinare la
riconversione batteriologica rapida
B fase di mantenimento: per consolidare la
guarigione prevenendo le recidive ed eliminare
eventuali bacilli persistenti

17. I trattamenti sono suddivisi in 2 fasi
 Fase iniziale intensiva:
per determinare la riconversione
batteriologica rapida
 Fase di mantenimento:
per consolidare la guarigione, prevenire le
recidive ed eliminare eventuali residue
cariche micobatteriche

18. Pazienti con TBC di primo accertamento
polmonare ed extrapolmonare
Regime raccomandato: 6 mesi
 Fase iniziale (2 mesi):
– RMP + INI + PZA + ETB
 Fase di mantenimento (4 mesi):
– RMP + INI
− Inoltre, la fase iniziale può essere prolungata a 3 mesi nei
casi di persistenza di espettorato positivo o in condizioni
cliniche particolarmente compromesse
− La fase di mantenimento deve essere protratta per 6 – 7
mesi nei casi particolarmente gravi: meningite, tubercolosi
disseminata, coinvolgimento multiorgano ecc.

19. Pazienti con TBC di primo accertamento
polmonare ed extrapolmonare
FASE INIZIALE (2 mesi)
RMP + INI + PZA + ETB
Si raccomanda l’aggiunta di 4° farmaco
(preferibilmente ETB rispetto a SM):
 Per i casi di particolare gravità clinica
 Per sospetta resistenza ad uno dei tre farmaci
di prima scelta
 Per gli immigrati da Paesi ad alta endemia
 In pratica l’etambutolo è inserito sempre
all’inizio della terapia

20. Pazienti con TBC di primo accertamento
polmonare ed extrapolmonare
➤ In caso di persistenza di positività al diretto al
secondo mese, ed in assenza di coltura
negativa in precedenza:
− Prolungare a tre mesi la fase di attacco
− NON SOSTITUIRE FARMACI!
− NON AGGIUNGERE UN SOLO FARMACO!

21. Pazienti con recidiva
Regime raccomandato: 8 mesi
 Fase iniziale (3 mesi):
– RMP + INI +PZA + ETB + SM*
 Fase di mantenimento (5 mesi):
– RMP + INI + ETB
* SM per i primi 2 mesi

22. Paziente con positività batteriologica al 5
mese (fallimento di terapia)
In assenza di resistenze: 8 mesi (da
sommarsi al trattamento già effettuato)
➤ Fase iniziale (3 mesi)
− RMP + INI + ETB + PZA + SM*
➤ Fase di mantenimento (5 mesi)
− RMP + INI + ETB
Il trattamento deve essere supervisionato per
almeno i primi 3 mesi (preferibilmente in regime di
ricovero)
* SM per i primi 2 mesi

23. Pazienti con TB cronica
 Gestione da parte delle strutture
specialistiche di riferimento
 Alta percentuale di multiresistenze e
complessità di trattamento
 Guarigione solo nel 50% dei casi anche con
terapie ottimali
 Necessità di antibiogramma allargato anche
ai farmaci non convenzionali (Lab.
Micobatteriologici di Riferimento)

24. Monitoraggio…per ottimizzazione del timing terapeutico

25. TERMINE DELLA TERAPIA
Soggetti inizialmente positivi all’esame
microscopico dell’espettorato:
a) i pazienti con es. microscopico dell’espettorato
negativo al termine della terapia sono definiti
curati
b) i pazienti non in grado di espettorare al termine
della terapia regolarmente eseguita sono definiti
con trattamento completato

26. TERMINE DELLA TERAPIA
Soggetti inizialmente negativi all’esame
microscopico dell’espettorato:
a) miglioramento del quadro clinico e radiologico
b) completa e regolare esecuzione del ciclo
terapeutico (trattamento completato)

27. TERMINE DELLA TERAPIA
• Fallimento terapeutico:
se la positività dell’es. diretto dell’espett. persiste
oltre il quinto mese
• Persi:
pz. che non si presentano al controllo entro un
mese dalla data prestabilita

28. TERMINE DELLA TERAPIA
Trattamento interrotto:
nel caso in cui il medico ritenga conveniente la
sospensione del trattamento prima del suo
completamento (compliance inadeguata, rifiuto
ricovero, effetti collaterali con condizioni cliniche
stazionarie e negatività batteriologica)

29. Una malattia complessa….una gestione complessa

30. TERAPIA SUPERVISIONATA
(DOT = directly observed therapy)
• Raccomandata dall’OMS come indispensabile per
il conseguimento della corretta collaborazione
(adherence) al trattamento
• In regime di ricovero deve essere sempre eseguita
la terapia supervisionata
• Il ricorso alla DOT nella fase di trattamento
ambulatoriale presenta problemi organizzativi, data
l’attuale carenza di personale e la difficoltà di
fornire direttamente i farmaci

31. Suggerimenti per favorire la compliance
dei pazienti
 Programma rigido di appuntamenti
 Consegna di un prospetto terapeutico di semplice
comprensione
 Moduli tradotti per gli immigrati
 Utilizzo di associazioni di farmaci
 Avviso al paziente che la mancata aderenza al
trattamento comporta la sospensione del sussidio
previsto dalla normativa vigente
 Ricerca attiva dei pazienti che non si presentano ai
controlli

32. REGIMI INTERMITTENTI
Attualmente non esistono le condizioni per
una scelta di regime intermittente
• Motivato essenzialmente da ragioni economiche
• Sicurezza dei risultati efficaci solo con trattamento
supervisionato
• Utilizzabile in occasione di comparsa di effetti
collaterali e tossicità da accumulo
• Va considerato come una modifica al trattamento
standardizzato

33. Condizioni particolari in grado di influire
potenzialmente sulla condotta terapeutica
Condizione Conseguenze
Gravidanza e allattamento Non modifiche alla terapia standardizzata. Evitare SM. PZA
e ETB possono essere teratogeni.
Età pediatrica Tollerabilità > adulti. Se condizioni scadenti >
epatotossicità. Evitare SM e ETB. Aggiungere Vit. B6.
Età geriatrica Frequenti effetti collaterali. Possibili interferenze
farmacologiche con altre terapie > emivita dei farmaci. PZA
-> gotta. SM e KN dosi non > 750 mg/die.
Insufficienza renale cronica RMP, INI, PZA si possono somministrare regolarmente. SM e
ETB in base ai valori di clearance della creatinina. SM si
somministra 4-6 ore prima della dialisi.
Epatopatia Necessario determinare gli IFE prima dell’inizio della
terapia. Trattamento mantenuto fino a ALT > 5 volte i valori
normali
Silicosi Trattamento standardizzato di 8 mesi
Diabete e immunodepressione Schema tradizionale
non HIV

34. Tuberculosis and HIV

39. Conclusioni
 In Italia viene diagnosticato l’80% dei casi dei quali
il 75% guarisce
 Terapia lunga e complessa che deve essere gestita
da specialisti con competenza specifica

42. Division of Infectious Clinic of Infectious
Diseases, “San Gerardo” Diseases, “San Paolo”
Hospital, University of Hospital, University of
Milano-Bicocca, Italy Milan, Italy
Alessandra Bandera Lidia Gazzola
Paolo Fortuna Giulia Marchetti
Sergio Foresti
Clinic of Infectious Diseases,
University of Brescia, Italy
Departement of Alberto Matteelli
Infectious Diseases, “L. Issa El Hammad
Sacco” Hospital, Giampiero Carosi
University of Milan, Italy
Fabio Zanini Department of Clinical
Paola Meraviglia Microbiology, University of
Antonietta Cargnel Milan, Italy
Enrico Iemoli Alessandra Lombardi
Giuliano Rizzardini
Fabio Franzetti Villa Marelli Institute
Mauro Moroni
Milan, Italy
Luigi Codecasa
Carla Lacchini

44. • Il trattamento ha, infatti, un duplice scopo:
• a) perseguire la guarigione del soggetto ammalato;
• b) ridurre il numero delle fonti di infezione presenti nella collettivita,
rendendo il paziente non contagioso nel piu breve tempo possibile. Il
trattamento mal condotto, oltre ad avere conseguenze negative nel singolo
individuo, infatti, favorisce la persistenza di fonti di contagio e l'acquisizione
di farmacoresistenza.
• Per un trattamento efficace sono indispensabili:
• - la prescrizione d’uno schema terapeutico corretto, con l'impiego
obbligatorio di piu farmaci in associazione, per un periodo di tempo
sufficientemente lungo e alla posologia corretta.
• - l'assunzione regolare dei farmaci da parte del paziente per tutta la durata
della terapia ricorrendo anche al trattamento direttamente osservato.
• Fanno parte integrante del corretto trattamento l'educazione alla terapia del
paziente e la continua supervisione del trattamento stesso da parte di
personale sanitario qualificato.

45. • 1.1. Schemi terapeutici
•
, i Centers for Diseases Control di Atlanta e
diverse societa scientifiche nazionali e
internazionali hanno predisposto linee guida per
il trattamento antitubercolare, che vengono
continuamente aggiornate, con lo scopo di
standardizzare i regimi chemioterapici cosiddetti
brevi di provata efficacia.
• Sulla base di tali indicazioni si distinguono tre
categorie di pazienti da trattare:

46. • l.1.1. Casi di primo accertamento.
• In popolazioni a bassa probabilita
costituito da tre farmaci: isoniazide (INH),
rifampicina (RMP), pirazinamide (PZN) per due mesi (2HRZ).
• Gli schemi terapeutici in caso di sospetta resistenza iniziale all’INH
prevedono una fase iniziale di 2 mesi con isoniazide (INH), rifampicina
(RMP), pirazinamide (PZN), etambutolo (EMB) o streptomicina (SM)
(2HRZE o 2 HRZS). In caso di persistenza di positivita dell’escreato per
micobatteri, la fase iniziale viene estesa per ulteriori quattro settimane.
• Dopo la prima fase e ottenuta la negativizzazione dell'escreato, segue la
fase di continuazione: essa viene solitamente condotta per quattro mesi
con INH e RMP (4HR).
• In pazienti con meningite tubercolare, malattia spinale con complicanze
neurologiche e tubercolosi disseminata questa seconda fase prevede sei
mesi con INH e RMP (6HR).

47. • 1.1.2. Casi di recidiva e di fallimento di terapia.
• il sospetto di resistenza ai farmaci.
Pertanto, all'inizio del trattamento va sempre eseguito un
test di sensibilita farmacologica.
• Inoltre, al fine di ottimizzare la decisione relativa allo
schema terapeutico da impiegare in attesa del risultato
dell'antibiogramma, vanno raccolte informazioni su:
• - test di sensibilita effettuati su eventuali precedenti
isolamenti;
• - schema, dosi, compliance, modalita di somministrazione
(DOT / autosomministrazione) di un eventuale precedente
trattamento;
• - eventuale malassorbimento.

48. • Schema terapeutico
• La terapia dovrebbe essere iniziata preferibilmente in regime di ricovero.
• La scelta del regime iniziale di trattamento deve comprendere non meno di 5 farrnaci (RMP, INH, PZN, EMB, SM) e,
in caso di elevato rischio di multiresistenza o in caso di eventi epidemici da ceppi multifarmacoresistenti, possono
essere somministrati sino a 7 farmaci (aggiungendo un fluorochinolonico e/o cicloserina o PAS) (consultare
l'allegato 7).
• 4
• Lo schema terapeutico va quindi reimpostato non appena disponibili i risultati dell'antibiogramma.
• - Se il test di sensibilita farmacologica effettuato all'inizio del trattamento ha escluso resistenza ai farmaci
antitubercolari maggiori, lo schema globale di terapia puo essere il seguente:
– - fase iniziale: 5 farmaci (RMP, INH, PZN, EMB, SM) per 2 mesi seguito da 4 farmaci (RMP, INH, PZN, EMB) per 1 mese.
– - fase di continuazione INH - RMP - EMB per 5 mesi (5HRE).
• - se il test di sensibilita farmacologica all'inizio del trattamento ha evidenziato resistenza a RMP o INH, lo schema
di terapia deve essere individualizzato ricorrendo al parere di un esperto di gestione della tubercolosi
multiresistente. Gli schemi terapeutici piu frequentemente utilizzati sono riportati nell'allegato 7. La terapia deve
essere effettuata sotto stretta osservazione, preferibilmente in ambiente ospedaliero (almeno nella fase iniziale).
• In caso di fallimento terapeutico, ogni variazione di terapia deve comprendere non meno di due farmaci nuovi
nello schema di ri-trattamento ed in ogni caso il trattamento deve essere individualizzato ricorrendo al parere di
un esperto di gestione della tubercolosi multiresistente. La durata totale della terapia per i casi di accertata
multiresistenza non deve essere comunque inferiore a 12 mesi dopo la negativizzazione dell'espettorato. In casi
selezionati va considerato l'approccio chirurgico. In queste categorie sono compresi anche le recidive ed i
fallimenti terapeutici in pazienti escreato negativi.

49. • 1.1.3. Casi di tubercolosi polmonare cronica.
• La probabilita
bassa, anche con trattamento ottimale. Dal
momento che tali forme verosimilmente sono
causate da ceppi multiresistenti, si consiglia di
eseguire un test di sensibilita farmacologica e
tentare un ri-trattamento, anche con l'impiego di
farmaci di seconda scelta. Puo essere inoltre
consigliabile consultare centri clinici con elevata
esperienza nel trattamento di queste forme.

50. • 1.2. Assistenza ospedaliera
• Il malato di tubercolosi viene spesso trattato in regime di ricovero in modo immotivato e per
periodi piu lunghi di quanto strettamente necessario.
• indicata in caso di:
– - malattia estesa, miliare o meningite tubercolare;
– - condizioni cliniche molto compromesse;
– - pazienteimmunocompromesso;
– - positivita batteriologica dell'espettorato quando non sia possibile un sicuro isolamento domiciliare;
– - presenza o sospetto di poliresistenze.
• 4
• I soggetti che non rientrano nelle categorie sopra indicate in genere non necessitano di ricovero
ospedaliero ma di un trattamento ambulatoriale con isolamento domiciliare. Deve essere altresi
valutato il rischio di trasmissione ricorrendo ai seguenti parametri: contagiosita del caso, ambiente,
caratteristiche delle persone esposte, condizioni che consentono adeguato isolamento e corretto
trattamento farmacologico.
• Per il ricovero ospedaliero debbono essere considerati prioritariamente i reparti di Pneumologia e
di Malattie Infettive. Per i pazienti con infezione da HIV le strutture di riferimento sono quelle di
Malattie Infettive.
• Nel caso in cui una persona sia affetta da una forma di tubercolosi contagiosa, non intenda
sottoporsi alle terapie necessarie e rappresenti un pericolo per la Salute Pubblica, una volta
espletate tutte le possibilita alternative, compresa la somministrazione di farmaci sotto
osservazione diretta, se ne puo disporre il ricovero ai sensi del T.U.LL.SS..

51. • 1.3. Assistenza ambulatoriale
• compito delle strutture ambulatoriali di
Pneumologia e di Malattie Infettive. Per i pazienti con infezione da HIV le
strutture di riferimento sono quelle di Malattie Infettive.
• Le strutture sanitarie di riferimento, in collaborazione con il medico
curante, assicurano la scelta del regime terapeutico piu adeguato e una
stretta sorveglianza del paziente fino al termine del trattamento.
• Poiche la non adesione al trattamento del paziente rappresenta un
fondamentale assicurare una corretta informazione ed educazione del
paziente ed eventualmente ricorrere alla somministrazione dei farmaci
antitubercolari, anche in associazione, sotto osservazione diretta da parte
di personale sanitario.

52. • 1.4 Gestione e controllo della terapia
• Ai fini della corretta gestione del paziente e del controllo della
terapia, devono essere eseguiti almeno i seguenti esami:
• - Rx torace (inizio e fine trattamento);
• - esame dell'espettorato diretto e colturale (inizio, primo mese,
secondo mese, fine trattamento);
• - tipizzazione (sull'esame colturale iniziale);
• - antibiogramma (sull'esame iniziale, ove sia organizzativamente
possibile, e comunque in caso di sospetto di resistenza);
• - test HIV (inizio trattamento) previo consenso informato;
• - esami ematochimici (al primo mese e in seguito a giudizio dello
Specialista);
• - visita specialistica mensile fino al termine del trattamento.
• 4

54. IL BERSAGLIO BATTERIOLOGICO
Carica bacillare
Macrofagi Granuloma e Caverna aperta
(fagocitosi) ≅ 105 caseosi ≅ 105 (>>O2 > CO2) ≅ 108-109
INH: 10-8 – 10-9
RMP ≅ 10-8-10-10
Tassi di mutazione naturali EMB ≅ 10-6-10-7
SM ≅ 10-5-10-8
PZ ≅ 10-3
Multiresistenza naturale: X gli esponenti dei tassi di mutazione alle singole
sostanze
Acocella G., 1993

55. Aspetti epidemiologici associati a rischio
di infezione da (MDR-TB)
 Contatto con persone affette da TB MDR
 Contatto con soggetti affetti da TB attiva che non
hanno risposto al trattamento: fallimenti, recidive,
etc., e di cui non è conosciuto il test di resistenza
 Contatto con individui con TB attiva provenienti da
aree ad elevata prevalenza di MDR
 Contatto con persone che al termine del ciclo
d’induzione (2 mesi) continuano a presentare un
espettorato positivo
 Viaggiatori in zone ad alta prevalenza di ceppi MDR

56. Schemi terapeutici nella tubercolosi
polmonare farmacosensibile

57. IL MONITORAGGIO DEL TRATTAMENTO
• Individuare l’eventuale insorgenza di effetti
indesiderati (visita, colloquio ed esami
Ematochimici)
• Valutare l’aderenza al trattamento (colloquio,
controlli programmati, terapia supervisionata,
consegna farmaci ecc.)
• Verificare i risultati della terapia (esami
radiologici e batteriologici)

58. Suggerimenti per favorire la compliance
dei pazienti
• Programma rigido di appuntamenti
• Consegna di un prospetto terapeutico di semplice
comprensione
• Moduli tradotti per gli immigrati
• Utilizzo di associazioni di farmaci
• Ricerca attiva dei pz. che non si presentano ai
controlli

59. La possibilità di curare l’infezione da HIV
PRE-HAART
POST-HAART

60. SCOPO DELLA TERAPIA
− Eliminazione delle fonti di contagio e quindi
diminuizione dei tassi d’incidenza
dell’infezione tubercolare
− Il corretto trattamento e la rapida
debacillizzazione dei malati diviene il momento
più importante della prevenzione
antitubercolare

61. Sintesi dei risultati possibili conseguenti
alla polichemioterapia antitubercolare
Intervento terapeutico precoce
− Guarigione biologica e clinica
− Interruzione della trasmissionedi
infezione e malattia
− Prevenzione delle resistenze
− Reinserimento nel tessuto sociale

62. Il successo degli schemi terapeutici è
incrementato da:
- Bassa incidenza di resistenze primarie
- Servizi ambulatoriali ben strutturati
- Educazione sanitaria dei pazienti
- Supervisione dei trattamenti

63. Pazienti con TBC di primo accertamento
polmonare ed extrapolmonare
FASE DI MANTENIMENTO
RMP + INI
 La fase di mantenimento deve essere protratta
per 6 – 7 mesi nei casi particolarmente gravi:
meningite, tubercolosi disseminata,
coinvolgimento multiorgano ecc.

64. Obiettivi del monitoraggio del trattamento
 Valutare l’aderenza al trattamento
 Individuare l’eventuale insorgenza di effetti
indesiderati
 Verificare i risultati della terapia (esami
batteriologici e radiologici)