1. Kadın Menstrüel Siklusunun
Hormonal Fizyolojisi
Dr.Süleyman Engin Akhan
İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D.
2. Menstrüel Siklus
Menstrüel siklus;
hipotalamus-hipofiz ve
overler arasındaki
uyumlu endokrin
çalışmanın sonunda,
endometriumda ortaya
çıkan farklılaşmalar ile
gerçekleşir.
4. Hipotalamus ve GnRH Salınımı
Hipotalamus diensefalonun bir parçasıdır. Beyin
tabanında III.ventrikülün yan duvarlarını oluşturan
yapıdır.
GnRH salgılayan hücreler olfaktor bölgeden
kaynaklanırlar ve embriyogenez sırasında burun ile
önbeyin arasındaki sinirler boyunca ilerleyerek
migrasyon ile hipotalamusda arkuat nukleusa
ulaşırlar.
Arkuat nukleusda 1000-3000 arasında GnRH
salgılayan hücre bulunur.
5. Röprodüktif siklusun devamı için GnRH’un
düzenli pulsatil salınımı şarttır.
Hipotalamus ve hipofiz arasındaki ilişki “portal
sistem” olarak adlandırılan bir damar ağı ile
sağlanmaktadır.
Hipotalamusdan portal sisteme GnRH verilmesi
median eminens ve arkuat nukleusun birlikte
çalışması sonucu gerçekleşir. İkisi beraberce bir
birim gibi hareket eder.
6. GnRH Salınımı
Arkuat nukleus GnRH’un portal sisteme “PULSATİL”
olarak verilmesinden sorumlu temel merkezdir.
GnRH’un bu salınımı, pulsatilitesi, puberte öncesi başlar.
Her seferinde dolaşıma ortalama 2 ng GnRH verilir.
GnRH’un yarılanma ömrü 2-4 dakikadır.
*Saatte 2-5 kez salınımı halinde FSH ve LH normal
salgılanır.
*Salınım düzeyinin artması halinde FSH ve LH düşer.
*Salınım düzeyinin düşmesi FSH artışına ve LH
düşüşüne sebep olur.
7. GnRH’un Pulsatilitesinin Düzenlenmesi
GnRH’un pulsatilitesinin düzenlenmesi temel 3 mekanizma
ile gerçekleşir:
1. Dopamin yolu: Prolaktin ve gonadotropin salgısını
arkuat nukleusdaki GnRH aktivitesini engelleyerek
gerçekleştirir.
2. Norepinefrin yolu: Hipotalamusa etkir.
3. Nöropeptid Y: GnRH’un pulsatil salınımını arttırır.
Nöropeptid Y, beslenme ve röprodüktif fonksiyonlar
arasındaki bağlantı yoludur.
8. GnRH ile (İnhibin–Aktivin–Follistatin) İlişkisi
TGF-β ailesinin peptit yapısındaki üyeleridirler.
Granüloza hücrelerinden folliküler sıvıya salgılanırlar.
Ayrıca ön hipofizden subünitleri salgılanır.
İnhibin: FSH salınımının ciddi bir inhibitörüdür.
Aktivin GnRH aktivitesini arttırır.
Follistatin GnRH aktivitesini azaltır.
Gonadotropinlerin (FSH – LH) GnRH’a cevap
vermesi için Aktivin şarttır!
9. GnRH ve Endojen Opioidlerin İlişkisi
Normal siklusun devamı için hipotalamik opioid
aktivite şarttır!
Bu opioid aktivite luteal fazda GnRH’un hipotalamik
sekresyonunu engellemek amacıyla en yüksek
seviyededir.
Bu amaçla en etkin olanlar β-endorfin ve dinorfindir.
GnRH ve Norepinefrin – Dopamin İlişkisi
GnRH’un pulsatil salınımı
Norepinefrinin aktivatör,
Dopaminin inhibitör etkisi altındadır.
13. Menstrüel Siklus 3 Bölümde İncelenir
Folliküler Faz
Ovülasyon
Luteal Faz
14. Folliküler Faz
10-14 gün içinde primordial follikül
sırasıyla:
Preantral
Antral
Preovülatuar follikül
evrelerinden geçer.
15. Primordial Follikül -I-
İnsan embriosunda gonadlar 5. gebelik
haftasında (g.h.) mezonefrik kanalın bir
çıkıntısı olarak gelişmeye başlar.
Primordial hücrelerin bu gonadal çıkıntıya
göçü 4-6. g.h. gerçekleşir.
Hızla mitoz ile çoğalırlar. 16-20. gh’da
maksimum oosit sayısına (6-7 milyon)
ulaşırlar.
16. Primordial Follikül -II-
16-20. Gh’ları sonrası folliküller sürekli olarak
atreziye olurlar. Bu durum doğum sonrasıda
devam eder.
Ama en şiddetli dönemi fetal hayattadır.
6-7 milyon olan sayı doğum öncesi 2 milyona
düşer. Pubertede sadece 300.000 primordial
follikül kalır. Ve sadece 400’ü ovulasyon sırasında
kullanılır.
17. Primordial Follikül -III-
Sonuçtamayozun profaz safhasında ve diploten
evresinde durmuş, tek sıra granüloza hücrelerinden
oluşan primordial folliküller oluşur.
Tek bir siklusda hangi folliküle ait ovumun atılacağı, kaç
follikülün büyümeye başlayacağının nasıl ve hangi
mekanizma ile seçildiği bilinmemektedir.
Primordial follikülden preovulatuar follikül oluşmasına
kadar geçen süre 85 gündür. Bu 85 günün önemli bir
kısmında yani yaklaşık 60 güne kadar temelde
hormonal etkiden, FSH’dan bağımsızdır.
18. Preantral Follikül
Preantral follikül dönemine kadar FSH reseptörü
yoktur. FSH’a duyarlı follikül preantral dönemde
gelişir.
Östrojen yapımı FSH reseptörü sayısı ile kısıtlıdır.
FSH ve östrojen beraber çalışarak granüloza hücre
sayısını, dolayısıyla FSH reseptör sayısını arttırırlar.
Böylece östrojen yapımı ve salınımı artar.
FSH’ın indüklediği androjenlerin aromatizasyonu
sonucu östrojen üretilir.
19. Follikül gelişmeye sadece FSH düzeyi
yüksek ve LH düzeyi düşükse devam
eder.
Follikülün başarısı androjen baskın bir
ortamı, östrojen baskın bir ortama
çevirmede yatar.
20. Antral Follikül
FSH ve östrojenin sinerjistik etkisi ile
follikül içinde sıvı birikmeye
başlar:Hormon Çorbası
Granüloza hücreleri oosit etrafında
toplanırlar ve “cumulus ooforus” oluşur.
FSH varlığında östrojen folliküler sıvıda
dominan hale gelir.
Androjen / Östrojen oranı folliküler sıvıda
ne kadar DÜŞÜKSE follikül o kadar
sağlıklıdır.
21.
22. Teka Hücresi Kolesterol
cAMP
Androstenodion Testosteron
Granuloza Androstenodion Testosteron
Hücresi
cAMP
Aromatizasyon
Östron Östradiol
2 Hücre Sistemi
24. 2 Hücre Sistemi
Granüloza hücreleri sadece FSH reseptörü
Teka hücreleri ise sadece LH reseptörü içerir.
p450 aromataz sadece granüloza hücrelerinde
bulunur.
LDL kolesterolün mitokondriye alınması LH
tarafından regüle edilir. Ve steroidogenezin temelini
oluşturur.
Follikül matürasyonunun arttığına dair en
önemli bulgu follikülde aromatizasyonun
artmasıdır.
25. Dominan Follikül Seçimi ve Feedback
Mekanizması
Dominan follikül 5 - 7. günler arasında seçilir ve bu dönem
sonrası östrojen gerçekten artmaya başlar.
Dominan follikül seçimini etkileyen en önemli faktör follikülün
içerdiği ÖSTROJEN düzeyidir.
Dominan follikülde granüloza hücre sayısı ve FSH reseptör
düzeyi diğer folliküllere göre YÜKSEKTİR.
Atreziye olan folliküllerde bunun ilk belirtisi FSH reseptörlerinin
azalmasıdır.
Yine bu folliküllerde granüloza hücrelerinden TNF salgılanır. TNF,
FSH’ın östrojeni stimüle etmesini durdurur.
26. Dominan Follikül Seçimi ve Feedback
Mekanizması-II-
En önemli nokta: Dominan follikül yine kendisi tarafından
arttırılmış olan östrojenin FSH’ı baskılamasından yani (-)
feedback’den kaçınmalıdır.
Bunu yüksek östrojen düzeyleri ile sağlar. Diğer atreziye olan
folliküllerde östrojen düzeyi düşüktür.
E ↓ ise FSH’a (-) feedback
E ↑ ise FSH’a ve LH’a (+) feedback etki yapar.
Midsiklusdaki FSH piki
Ovülasyon için gerekli intrafolliküler ortamı sağlar
İdeal corpus luteum aktivitesi için granüloza hücrelerinde LH
reseptörünü sağlar.
27. Dominan Follikülün Ovulasyona Etkisi
Ovülasyonun gerçekleşmesi için:
Östradiol düzeyinin midsiklusda 200 pg/mlt.’nin üzerine çıkması
gerekirki (+) feedback meydana gelsin.
Bu 200 pg/mlt.’lik pikin EN AZ 50 saat sürmesi gerekir. Buda (+)
feedback için şarttır.
Bu konsantrasyon dominan follikül 15 mm. olunca meydana gelir.
Östrojendeki bu artışın LH pikinden önce başlaması ve LH piki
sonrası bir süre devam etmesi gerekir. Aksi takdirde LH piki
oluşmaz.
LH piki öylesine mükemmel bir zamanlama ile gerçekleşirki, bunu
bekleyen preovülatuar follikülden ovülasyon meydana gelir.
28. Tüm siklus boyunca FSH – LH’nın salgılanma
hızları, depolanmaları ve yapıları değişir.
Biolojik açıdan en aktif gonadotropinler midsiklusda
sentezlenir. Yarılanma ömürleri çok daha uzundur
ve bu durum sialik asit içerikleri ile direk ilişkilidir.
Midsiklusda daha aktif gonadotropinlerin
salgılanması direk olarak artmış östrojen düzeyi ile
ilişkilidir.
29. Preovulatuar Follikül
1. Preovulatuar follikülde östrojen yapımı LH piki için yeterli
düzeye gelir.
Östrojenin pik yapmasıyla ovülasyondan 12 saat önce LH piki
gerçekleşir.
2. LH, preovulatuar follikülde, lüteinizasyonu ve progesteron
yapımını granüloza hücrelerinde arttırır.
Siklusun 10. Günü artan progesteron östrojenin (+) feedback ile LH
piki yaptırmasını kolaylaştırır.
3. Midsiklusda gelişemeyen folliküllerin teka hücrelerinden
kaynaklanan androjenlerin düzeyi artar.
Bu androjenler folliküller atreziyi sağlar.
Midsiklusda libidoyu arttırırlar.
30. Ovulasyon
Ovulasyon östradiol pikinden 24-36, LH pikinden 10-12
saat sonra gerçekleşir.
LH piki için: LH’ın follikülün yırtılmasından 34-36 saat önce
yükselmeye başlaması, 4-27 saat üst seviyede kalması gerekir.
Bu LH piki sıklıkla 48-50 saat sürer.
1. LH piki:
Oositin tekrar bölünmesini (İlk mayoz bölünme tamamlanır.)
Granüloza hücrelerinin lüteinizasyonunu
Plazminojen aktivatör sentezini sağlar.
2. Progesteron, proteolitik enzimlerin PG’lerle beraber follikülü
yırtmasını sağlar. sağlar.
31.
32.
33. Dominan Follikül Gelişiminde ve Ovulasyonda Etkili Diğer
Faktörler: İnhibin – Aktivin – Follistatin
İnhibin: FSH salınımının ciddi bir inhibitörüdür. GnRH reseptör sayısını azaltarak
FSH’ı inhibe eder.
Follistatin: FSH aktivitesini büyük olasılıkla aktivine bağlanarak inhibe eder.
İnhibinin yardımcısıdır.
Aktivin: FSH salınımını stimüle eder.
Dolaşımda inhibin-B’nin artması diğer folliküllerden FSH’nın çekilmesini sağlar. Bu
dominan follikülün seçiminde diğer bir mekanizmadır.
Sonuç olarak bu peptid ailesi, hipofizde gonadotropin salınımı ile ovumların
gelişiminde rol oynarlar:
Hipofizden FSH salınımını kontrol eden mekanizmalardan biri
inhibin/aktivin balansıdır. Follistatin inhibine yardımcı olur.
Folliküllerde ise her ikiside follikülün büyümesi ve gelişiminde rol oynar.
34. Dominan Follikül Gelişiminde ve Ovulasyonda Etkili Diğer
Faktörler: İnsülin Benzeri Büyüme Faktörleri (IGF)
Somatomedinler olarakda adlandırılırlar.
IGF-I Teka ve granüloza hücrelerinde:
DNA sentezini – Steroidogenezi
Aromataz aktivitesini – LH reseptör
sentezini ARTTIRIR
İnhibin salınımını
IGF –II :
Granüloza hücrelerinin çoğalmasını
Aromatizasyonu – protein sentezini
IGFBP –1-2-3 Büyüyen folliküllerde
IGFBP – 2-4-5 Atreziye olan folliküllerde bulunur.
35. Luteal Faz
Ovumun atılmasından hemen önce granüloza hücrelerinin boyutları
artmaya başlar. Karakteristik sarı madde ile dolu vakuollü bir yapı
kazanır: Luteinizasyonun başlangıcı.
Anjiogenetik aktivite bu fazda gelişen olayların temelini
oluşturur. Ovulasyondan 8-9 gün sonra vaskülarizasyonun pik
noktasına ulaşılır.
Avasküler granüloza hücrelerinin vasküler yapılara dönüşmesi
son derece önemlidir: Bu yapı kandaki LDL kolesterolü
taşıyarak corpus luteuma progesteron sentezi için gerekli
substratı sağlar.
Corpus luteumun yaşam süresi ve steroid yapım kapasitesi LH
salınımına bağlıdır.
36. Luteal Faz -II-
Normal luteal fonksiyon için:
Yeterli FSH stimülasyonu ile optimal preovulatuar follikül
gelişimi
LH’nın tonik salınımı gerekir.
Progesteron miktarı ovülasyondan hemen sonra artmaya başlar. LH
pikinden 8 gün sonra maksimum seviyesine ulaşır. Progesteron bu
dönemde başka follikül gelişimini engeller.
FSH ise luteal faz boyunca salgılanan inhibin-A ile baskılanır.
Gebelik oluşması durumunda embriyo tarafından salgılanan HCG,
matrix metalloproteinazlarını inhibe ederken, corpus luteumun
steroid sentez görevini 9-10. Gebelik haftalarına kadar sürdürmesini
sağlar.
37. Luteal Faz -III-
Folliküler faza geçişte:
Corpus luteumun bozulması ile dolaşımdaki östrojen,
progesteron ve inhibin-A düşer.
İnhibin-A’nın düşmesi ile hipofizden FSH salınımı tekrar başlar.
Östradiol ve progesteron düşünce GnRH pulsları artmaya başlar.
FSH’daki artış, 60 günden yaşlı folliküllerin atreziye olmasını
engeller.
28 gün süren mükemmel siklus totalde %12 olguda görülür.
Kadınların %0.5’inde siklus 21 günün altında, %0.9 kadında 35
günün üzerindedir.
40. Endometriumda Saptanan Değişimler
Temel olarak 5 safha vardır:
1.Menstrüel Endometrium
2. Proliferatif Faz
3. Sekretuar Faz
4. İmplantasyon Fazı
5. Endometriumun Kırılma Fazı
41. Uterusun Damarlanması
Endometrium morfolojik olarak;
* Fonksiyonel tabaka: üst 2/3
** Bazal tabaka: alt 1/3 olarak ikiye ayrılır.
(1)İnternal iliak arter – (2)uterin arter
Uterin arter istmus seviyesinde 2 ye ayrılır: vaginal arter – (3)arkuat
arterler
Arkuat arterler birbirleri ile anostomozlar yaparak kaviteye
ilerlerler.
Arkuat arterler kavite etrafında vasküler bir halka oluştururlar.
Arkuat arterler kaviteye dik giren (4) radial arterleri verirler.
Radial arterler 2’ye ayrılırlar: (5) bazal arterler ve (6) spiral arterler.
Bazal arterler; Bazal tabakayı besler ve hormonal
değişimlerden etkilenmezler.
Spiral arterler: Fonksiyonel tabakayı beslerler.
42. Proliferatif Endometrium
Proliferasyon fazı overde follikülün büyümesi ve östrojen artışı ile
başlar. Mitoz baskın olur – Psödostratifikasyon gözlenir.
Tüm doku elemanları (glandlar, stromal hücreler, endotel hüc.)
siklusun 8-10. gününde pik yapar.
Bu değişimler EN ÇOK uterus corpusunun 1/3 üst kısmında
görülür. Zira gebelik durumunda blastosist buraya yerleşir.
Proliferasyon sırasında fonksiyonel tabaka kalınlaşır, 0.5 mm.’den
3.5-5 mm.’ye çıkar.
Östrojenin yoğun olduğu bu dönemde önemli nokta silialı ve
mikrovilluslu hücre sayısı artar. Siliogenez siklusun 7-8. gününde
pik yapar.
43. Sekretuar Endometrium
Ovulasyonun ilk histolojik belirtisi, işareti siklusun 17-18.
günlerinde glandüler epitelde, subnükleer
intrasitoplazmik glikojen vakuollerinin belirmesidir.
Ovulasyon sonrası endometriumda östrojen ve progesteron
etkisi görülür. Epitelial proliferasyon ovulasyondan 3 gün sonra
durur. Bu durum progesterona bağımlıdır.
Glandlarda progesterona bağlı dev mitokondriler ve nukleoler
kanal sistemi belirir.
Bu değişimler uterin kavitede glikoprotein ve peptidlerden zengin
bir transudanın görülmesine neden olur. Sıvı implantasyona
yardımcıdır.
44. İmplantasyon Fazı
Siklusun 21-22., ovulasyon sonrası 7-13. günleridir.
Endometriumda fonksiyonel tabakanın %50’lik kısmı
str.spongiosum, bunun üzerindeki, kaviteye bakan %25’lik
kısın str. compaktum adını alır. Bu dönemde stroma
ödemlidir.
Sekretuar faz boyunca “K hücreleri” belirir. (K hüc. =
Körnchenzellen) Ve bu hücreler gebeliğin ilk TM’de pik
yapar, immünoprotektif rol oynarlar.
Siklusun 22-23. günlerinde desidualizasyon başlar.
Desidua hücreleri trofoblastların invazyona müsait
doğasını kontrol ederler.
45. Menstrüel Kanama:
1. Uzamış vazokonstrüksiyon
2. Vasküler staz
3. Östrojene bağlı iyileşme ile durur.
Myometrial kontrasiyonun işlevi YOKTUR.
Normal adet kanaması 4-6 gün sürer. En az 2, en
çok 8 gün sürer.
30 mlt’den AZ ve 80 mlt’den ÇOK OLMAMALI
46. Mentrüel Endometrium
Menses sırasında endometriumun fonsiyonel tabakası
str.spogiosumdan itibaren dökülür.
Hızlı ve tam doku kaybı adet kanamasının kısa, uzun
ve inkomplet doku kaybı adet kanamasının uzun
sürmesine neden olur.
Dökülen endometrium; istmus ve kornlar arasında
bulunandır.
Str. bazalisde adetin 2-3. gününde DNA sentezi başlar.
Siklusun 4. günü kavitenin 2/3’ü, 5-6. günde tüm
kavitenin reepitelizasyonu tamamlanmıştır.
47. Endometrial Dökülme ve Kırılma Fazı
Östrojen ve Progesteronun düşüşü ile endometriumda
vazomotor reak.lar, apoptozis, doku kaybı ile
menstürasyon meydana gelir.
Gebelik yok ise
Progesteron ve Östrojen Düşer ↓ Metalloproteinazlar Artar ↑
Stromal hüc: Endotelin-1
Glandüler hüc: PG-F2α Ekstraselüler matrix ve Bazal
Membranı yıkarlar.
Spiral arterlerde vazokonstrüksiyon
Myometriumda kontraksiyon
İskemi + Staz Menstrüel Kanama
49. Perimenopozal Dönem –I-
Perimenopozal dönem kadında röprodüktif dönem ile menopozal
döneme arasında bulunan geçiş periodudur.
Bu period klinik olarak düzensiz menstrüel kanamalar ile tanımlanır.
Perimenopozal dönemde:
FSH artar (↑)
İnhibin azalır (↓)
LH normal (→)
Östrojen hafif artmış (↑)
37 – 38 yaşında bir kadında ortalama 25.000 follikül kalmıştır.
Bu dönemde hızlı bir follikül kaybı başlar. Bu durum inhibinde
azalma ve FSH’da artış ile kendini gösterir.
50. Perimenopozal Dönem –II-
Bu hormonal değişimler yaşlanma ile kalitesi düşen
folliküllerin göstergesidir. Kaliteli korpus luteum
oluşamaz.
İnhibin düzeyindeki azalma 35 yaş başlar ve 40 yaş
civarında klinik belirti vermeye başlar: FSH artar.
Perimenopozal kadında FSH 20’nin, LH ise 30’un üzerine
çıkmadan beklenmeyen gebelik görülme olasılığı daima
vardır.
Bu periodda temel problem düzensiz kanamalar ve
göreceli olarak artan östrojene bağlı ortaya çıkan
endometrium patolojileridir.
51. Postmenopozal Dönemde Hormonal Dengeler-I-
Menopoza girdikten sonra FSH 10-20 kat, LH 3 kat
artar.
Postmenopozal dönemde toplam östrojen üretimi
24 saatte 45 µgr. civarındadır.
Östrojenin neredeyse tamamı androstenodion’un
periferik çevrimine bağlıdır ve östron oranı daha
yüksektir.
Androjen / östrojen oranı androjen lehine
değişmiştir.
52. Postmenopozal Dönemde Hormonal Dengeler-II-
Postmenopozal overler temelde:
Androstenodion
Testosteron salgılar.
Overlerden salgılanan Testosteron FSH’nın uyarısı ile
GnRH’a bağlı olarak artar.
Menopozda genç erişkine göre:
Androstenodion %60
Testosteron %15
DHEA ve DHEAS %70 oranında düşer.
53. Östrojene çevrilen androstenodion miktarı
tamamen vücut kitlesi ile doğru orantılıdır.
Vücut ağırlığı arttıkça androstenodiondan
östrojen yapımı artar.
Vücut kitlesi SHBG ile ters orantılıdır.
VKI ↑ SHBG ↓ Endometrium
Kanseri
Serbest Östrojen ↑ Riski
54. 500 6
400 5
300 4
Serbest Testosteron
3
200
SHBG
2
100
Uns tandardized Predi
Uns tandardized Predi 1 VKI
0 VKI
ST
SHBG
0 VKI
-100 VKI 20 30 40 50
20 30 40 50
Vücut Kütle İndeksi (kg/m2) Vücut Kütle İndeksi (kg/m2)
Şekil 2. VKI ve SHBG arasındaki doğrusal ilişki (p= 0.043) Şekil 3. VKI ve ST arasındaki doğrusal ilişki (p= 0.0001)
55. Kadın Hayatının Farklı Dönemlerinde
Hormon Düzeyleri
Röprodüktif Doğal Menopoz Cerrahi Menopoz
Dönem
Östradiol 100-150 10-15 10
Testosteron 400 290 110
Androstenodion 1900 1000 700
DHEA 5000 2000 1800
DHEAS 3.000.000 1.000.000 1.000.000
Tüm değerler pg/mL. biriminde ifade edilmiştir. Lobo 1999