Modelo de sinópsis de informe de estudio clínico

MK-0524B Prot. N.° 063
Estudio de Lípidos de MK-0524B

2. Sinopsis

MERCK RESEARCH SINOPSIS DEL INFORME DE
LABORATORIES ESTUDIO CLÍNICO
MK-0524B
laropiprant (+) niacina
(+) simvastatina en
tabletas
Hipercolesterolemia y
Dislipidemia Mixta

TÍTULO/Nº DEL PROTOCOLO: Un Estudio Multicéntrico, Randomizado, Doble Ciego, 063
de Diseño “Cruzado” para Evaluar la Eficacia en la Alteración de los Lípidos y la
Seguridad de la Tableta de Combinación de MK-0524B en Comparación con la
Coadministración de MK-0524A + Simvastatina en Pacientes con
Hipercolesterolemia Primaria y Dislipidemia Mixta
INVESTIGADORES/CENTROS DEL ESTUDIO: Ciento ochenta (180) sitios de investigación
primaria participaron en este estudio. De estos sitios, setenta y seis (76) se encontraban en
Estados Unidos y 104 eran internacionales. Los sitios internacionales se encontraban en 21
países.
PERIODO DE LA TERAPIA PRINCIPAL: Del 07 de agosto de FASE CLÍNICA: III
2007 al 16 de junio de 2008
DURACIÓN DEL TRATAMIENTO: Periodo de tratamiento en doble ciego de 20 semanas
precedido por un periodo de transición de placebo de 2 semanas.
OBJETIVOS: Objetivo Primario: Evaluar los efectos de disminución de LDL-C de 1.8 g/40 mg y
1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM (formulación de B16) en comparación con 2 g de ERN/LRPT
coadministrados con 40 mg o 20 mg de simvastatina, respectivamente, en pacientes con
hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta.

Objetivo Secundario: (1) Evaluar los efectos de elevación de HDL-C de 1.8 g/40 mg y 1.8
g/20 mg de ERN/LRPT/SIM en comparación con 2 g de ERN/LRPT coadministrados con 40
mg o 20 mg de simvastatina, respectivamente; (2) estimar las diferencias en el cambio
porcentual de LDL-C con respecto a la basal entre 0.9 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM y 1 g de
ERN/LRPT coadministrados con 40 mg de simvastatina, respectivamente, durante 4
semanas; (3) estimar las diferencias en el cambio porcentual de HDL-C con respecto a la
basal entre 0.9 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM y 1 g de ERN/LRPT coadministrados con 40 mg
de simvastatina, respectivamente, durante 4 semanas; (4) evaluar la tolerabilidad de
ERN/LRPT/SIM; en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta.

Objetivo Terciario: Evaluar los efectos de ERN/LRPT/SIM en los triglicéridos (TG), no HDL-C,
Colesterol Total (TC), proporción de TC:HDL-C, proporción de LDL-C:HDL-C, apolipoproteína
(Apo) B y Apo A-I en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta.

Nota: Se estimará el efecto en los triglicéridos (TG), no HDL-C, Colesterol Total (TC),
proporción de TC:HDL-C, proporción de LDL-C:HDL-C, apolipoproteína (Apo) B y Apo A-I de
1.8 g/40 mg y 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM en comparación con 2 g de ERN/LRPT
coadministrados con 40 mg o 20 mg de simvastatina, respectivamente.
DISEÑO DEL ESTUDIO: Este fue un estudio multicéntrico, en doble ciego, randomizado, de
diseño cruzado. Luego de un reposo farmacológico de 6 a 8 semanas de las terapias
hipolipemiantes (si es necesario) y un periodo de transición de placebo de 2 semanas, los
pacientes elegibles (~603/secuencia) fueron randomizados en una proporción 1:1:1:1 a uno
de los siguientes 4 brazos de tratamiento durante 4 semanas.

 0.9 g/10 mg de ERN/LRPT/SIM
 1 g de ERN/LRPT + 10 mg de simvastatina
 0.9 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM
 1 g de ERN/LRPT + 40 mg de simvastatina

0524B_P063_02_Sinopsis VERSIÓN 4.1 APROBADA 24-oct-2008
Restringido Confidencial – Acceso Limitado

MK-0524B -2-
laropiprant (+) niacina (+)
simvastatina en tabletas
Dislipidemia Mixta

En la Semana 4 (Periodo I), se incrementaron las dosis del tratamiento en todos los brazos
del tratamiento durante 8 semanas adicionales (Periodo II). En la Semana 12 (Periodo III), los
pacientes en los brazos de ERN/LRPT/SIM pasaron a los brazos correspondientes de
coadministración de ERN/LRPT + simvastatina, y los pacientes en los brazos de
coadministración pasaron a los brazos correspondientes de ERN/LRPT/SIM. Se programaron
7 visitas clínicas en las Semanas -2, 0 (Día 1), 4, 8, 12, 16 y 20. Los pacientes que debieron
someterse al reposo farmacológico de las terapias hipolipemiantes requirieron una visita
adicional de Pre-selección en la Semana -8 para el reposo farmacológico de fibrato o en la
Semana -6 para el reposo farmacológico de estatinas y de todas las demás terapias
modificadoras de lípidos. La visita final se realizó en la Semana 20, seguida de un contacto
telefónico postestudio 14 días después de la última visita o la última dosis del tratamiento en
ciego, lo que haya sucedido primero. Se contactó por teléfono a los pacientes que
descontinuaron el estudio antes de la culminación del mismo, en la fecha planeada de su
visita final del estudio (20 semanas desde la randomización), para verificar si se produjeron
eventos adversos serios relacionados con el corazón o la muerte.

Descripción de las Secuencias del Tratamiento:

Secuencia 1 = 0.9 g/10 mg de ERN/LRPT/SIM (formulación de B16) durante 4 semanas
(Periodo I), seguido por 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM durante 8 semanas (2 tabletas con
concentración de dosis de 0.9 g/10 mg) (Periodo II), seguido por 2 g de ERN/LRPT + 20 mg
de Simvastatina durante 8 semanas (Periodo III).

Secuencia 2 = 1 g de ERN/LRPT + 10 mg de Simvastatina durante 4 semanas (Periodo I),
seguido por 2 g de ERN/LRPT + 20 mg de Simvastatina durante 8 semanas (Periodo II),
seguido por 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM (2 tabletas con concentración de dosis de 0.9
g/10 mg) durante 8 semanas (Periodo III).

Secuencia 3 = 0.9 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM (formulación de B16) durante 4 semanas
(Periodo I), seguido por 1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM durante 8 semanas (2 tabletas de
formulación de B16, 0.9 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM) (Periodo II), seguido por 2 g de
ERN/LRPT + 40 mg de Simvastatina durante 8 semanas (Periodo III).

Secuencia 4 = 1 g de ERN/LRPT + 40 mg de Simvastatina durante 4 semanas (Periodo I),
seguido por 2 g de ERN/LRPT + 40 mg de Simvastatina durante 8 semanas (Periodo II),
seguido por 1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM (2 tabletas con concentración de dosis de 0.9
g/20 mg) durante 8 semanas (Periodo III).
DISPOSICIÓN DEL PARTICIPANTE/PACIENTE:
Secuencia 1: (1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM antes del cruce [Periodos I y II]  2 g de
ERN/LRPT + 20 mg de Simvastatina después del cruce [Periodo III])

Secuencia 2: (2 g de ERN/LRPT + 20 mg de Simvastatina antes del cruce [Periodos I y II] 
1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM después del cruce [Periodo III])

Secuencia 1 Secuencia 2 TOTAL
Fallas en la Selección 910
Randomizados 610 602 1212
Hombres (rango de edad) 285 (20-79) 268 (19-84) 553 (19-84)
Mujeres (rango de edad) 325 (21-85) 334 (27-81) 659 (21-85)
Antes del cruce
Descontinuaron 138 (22.6%) 162 (26.9%) 300 (24.8%)
AE Clínicos 96 (15.7%) 99 (16.4%) 195 (16.1%)


MK-0524B -3-
Dislipidemia Mixta

AE de Laboratorio 0 (0.0%) 4 (0.7%) 4 (0.3%)
Otros 42 (6.9%) 59 (9.8%) 101 (8.3%)
Después del cruce
Ingresaron 472 (77.4%) 440 (73.1%) 912 (75.2%)
†
Completaron 447 (94.7%) 419 (95.2%) 866 (95.0%)
Descontinuaron 25 (5.3%) 21 (4.8%) 46 (5.0%)
AE Clínicos 12 (2.5%) 13 (3.0%) 25 (2.7%)
Otros 10 (2.1%) 7 (1.6%) 17 (1.9%)
†
Porcentajes relativos a la cantidad de pacientes que ingresaron al periodo después del cruce.

Secuencia 3: (1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM antes del cruce [Periodos I y II]  2 g de
ERN/LRPT + 40 mg de simvastatina después del cruce [Periodo III])

Secuencia 4: (2 g de ERN/LRPT + 40 mg de Simvastatina antes del cruce [Periodos I y II] 
1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM después del cruce [Periodo III])

Secuencia 3 Secuencia 4 TOTAL
Randomizados 597 605 1202
Hombres (rango de edad) 284 (20-80) 289 (28-81) 573 (20-81)
Mujeres (rango de edad) 313 (22-85) 316 (25-81) 629 (22-85)
Antes del cruce
Descontinuaron 157 (26.3%) 140 (23.1%) 297 (24.7%)
AE Clínicos 98 (16.4%) 87 (14.4%) 185 (15.3%)
Otros 55 (9.2%) 49 (8.1%) 104 (8.6%)
Después del cruce
Ingresaron 440 (73.7%) 465 (76.9%) 905 (74.7%)
†
Completaron 420 (95.5%) 447 (96.1%) 867 (95.8%)
Descontinuaron 20 (4.5%) 18 (3.9%) 38 (4.2%)
AE Clínicos 12 (2.7%) 10 (2.2%) 22 (2.4%)
Otros 6 (1.3%) 6 (1.3%) 12 (1.3%)
†
Porcentajes relativos a la cantidad de pacientes que ingresaron al periodo después del cruce.

DOSIFICACIÓN/NÚMEROS DE FORMULACIÓN: Periodo de Transición de Placebo: Desde
la Visita 1 (Semana -2), todos los pacientes tomaron 1 tableta/día de cada frasco de placebo
(tabletas de placebo correspondiente a ERN/LRPT, ERN/LRPT/SIM, 10 mg de simvastatina
y 40 mg de simvastatina) en las noches con alimentos. Periodo I del Tratamiento (Semanas
1 a 4): En la Visita 2 (Día 1) se randomizó a los pacientes a una de las 2 dosis de inicio de
ERN/LRPT/SIM (0.9 g/10 mg o 0.9 g/40 mg) o a una de las dosis correspondientes de inicio
de ERN/LRPT coadministrado con simvastatina (1g de ERN/LRPT + 10 mg o 40 mg de
simvastatina) durante 4 semanas. Los pacientes tomaron 1 tableta/día de cada frasco del
tratamiento ciego. Periodo II del Tratamiento (Semanas 5 a 12): En la Visita 3 (Semana 4),
se duplicó la dosis del frasco grande (1 g de ERN/LRPT, 0.9 mg/10 mg de ERN/LRPT/SIM o
0.9 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM). Los pacientes tomaron 2 tabletas del frasco grande y
continuaron tomando 1 tableta de cada uno de los dos frascos más pequeños (10 mg de
simvastatina, 40 mg de simvastatina o placebo) de la terapia del estudio en ciego durante 8
semanas. Periodo III del Tratamiento (Semanas 12 a 20): En la Visita 5 (Semana 12), los
pacientes de los brazos de ERN/LRPT/SIM pasaron a los tratamientos correspondientes de


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Dislipidemia Mixta

coadministración, y los pacientes de los tratamientos de coadministración pasaron a los
tratamientos correspondientes de ERN/LRPT/SIM. Los pacientes tomaron 2 tabletas del
frasco grande y 1 tableta de cada uno de los frascos más pequeños de la terapia del estudio
en ciego durante 8 semanas. Los números de formulación usados para el placebo de
ERN/LRPT fueron FL00005202 y FL00005510. Los números de formulación usados para 10
mg y 40 mg de simvastatina fueron FL0005194, FL00005519 y DL00011301. Los números
de formulación usados para ERN/LRPT y ERN/LRPT/SIM fueron FL00005202, FL00005510
y DL00011290. Los números de formulación usados para 10 mg y 40 mg de simvastatina
fueron DL00011301, FL00005519 y FL00005194.
DIAGNÓSTICO/CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Pacientes de sexo masculino o femenino ≥18 y
≤85 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con hipercolesterolemia o
dislipidemia mixta de acuerdo a su historia médica, los valores históricos de lípidos (dentro
de los 6 meses previos a la selección) o según se determine de otra forma por el
investigador mediante mediciones opcionales de lípidos en la visita de selección (Visita 1 o
antes del periodo de reposo farmacológico). Pacientes que reciben niacina, estatinas o
fibratos y que presentaron TG <500 mg/dL (5.65 mmol/L) en o dentro de los 6 meses del
reposo farmacológico (visita de Pre-selección). Pacientes que no reciben ninguna terapia
modificadora de lípidos o que recibían una terapia modificadora de lípidos diferente a
niacina, estatina o fibrato y que presentaron TG <600 mg/dL (6.78 mmol/L) en o dentro de
los 6 meses de la selección (Visita 1 para pacientes sin tratamiento previo o visita de Pre-
selección para pacientes con reposo farmacológico). Debe establecerse el estado glucémico
de cada paciente antes de la randomización. Se le pidió al médico que realice una
determinación con base en los registros disponibles y la opinión clínica sobre si el estado
glucémico de un paciente era diabético, IFG o normal.
CRITERIOS DE EVALUACIÓN:
Eficacia: Puntos Finales Coprimarios: Cambio porcentual desde la basal hasta el final del
periodo de tratamiento de 8 semanas con 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM (2 tabletas con
concentración de dosis de 0.9 g/10 mg) o 2 g de ERN/LRPT + 20 mg de simvastatina en
LDL-C. Cambio porcentual desde la basal hasta el final del periodo de tratamiento de 8
semanas con 1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM (2 tabletas con concentración de dosis de 0.9
g/20 mg) o 2 g de ERN/LRPT + 40 mg de simvastatina en LDL-C. Punto Final Secundario:
Cambio porcentual desde la basal hasta el final del periodo de tratamiento de 8 semanas
con 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM o 2 g de ERN/LRPT + 20 mg de simvastatina en HDL-C.
Cambio porcentual desde la basal hasta el final del periodo de tratamiento de 8 semanas
con 1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM o 2 g de ERN/LRPT + 40 mg de simvastatina en HDL-C.
Cambio porcentual en LDL-C desde la basal hasta la semana 4 para 0.9 g/40 mg de
ERN/LRPT/SIM y 1 g de ERN/LRPT coadministrados con 40 mg de simvastatina. Cambio
porcentual en HDL-C desde la basal hasta la semana 4 para 0.9 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM
y 1 g de ERN/LRPT coadministrados con 40 mg de simvastatina. Puntos Finales Terciarios:
Cambio porcentual desde la basal después de 8 semanas de tratamiento con, ya sea, 1.8
g/20 mg de ERN/LRPT/SIM o 2 g de ERN/LRPT + 20 mg de simvastatina en triglicéridos
(TG), no HDL-C, Colesterol Total (TC), proporción de TC:HDL-C, proporción de LDL-C:HDL-
C, apolipoproteína (Apo) B y Apo A-I. Cambio porcentual desde la basal después de 8
semanas de tratamiento con, ya sea, 1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM o 2 g de ERN/LRPT +
40 mg de simvastatina en triglicéridos (TG), no HDL-C, Colesterol Total (TC), proporción de
TC:HDL-C, proporción de LDL-C:HDL-C, apolipoproteína (Apo) B y Apo A-I.

Seguridad: Parámetros Primarios: Evaluación clínica (examen físico, signos vitales); eventos
adversos; vigilancia de laboratorio (ALT, AST, CK, creatinina en suero, glucosa en suero en
ayunas, ácido úrico, amilasa, nitrógeno ureico sanguíneo, GGT, recuento de plaquetas y
otras mediciones de laboratorio [hematología, bioquímica, análisis de orina]). Las áreas de
seguridad fueron predefinidas para la evaluación deductiva; efectos musculares, efectos
hepáticos, control glucémico y eventos cardiovasculares serios adjudicados. La


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Dislipidemia Mixta

descontinuación preespecificada se definió para las elevaciones consecutivas confirmadas
en los siguientes parámetros de laboratorio: CK, ALT/AST. La descontinuación
preespecificada también se definió para los pacientes que presentaron hipersensibilidad o
intolerancia severa a la terapia del estudio o que requirieron tratamiento continuo con
corticosteroides sistémicos.
PLANIFICACIÓN Y ANÁLISIS ESTADÍSTICOS:
Eficacia: Para probar las hipótesis primarias, se realizaron dos análisis separados apropiados
para un diseño cruzado de 2 periodos, 2 tratamientos para el par de secuencias
correspondientes a la dosis de simvastatina de 20 mg (Secuencias 1 y 2) y para el par de
secuencias correspondientes a la dosis de simvastatina de 40 mg (Secuencias 3 y 4). Para
cada par de secuencias, se analizó el cambio porcentual en LDL-C desde la basal hasta el
final del periodo de tratamiento de 8 semanas con el uso de un modelo de análisis de
varianza (ANOVA) con términos de secuencia, participante dentro de la secuencia, periodo
y tratamiento. Se estableció la equivalencia clínica de cada par de secuencia en la
reducción de LDL-C si el CI de 95% para la diferencia entre estos dos tratamientos en el
cambio porcentual en LDL-C desde la basal se encuentra dentro de ±3%. Al seguir un
procedimiento de pruebas ordenado cerrado, la hipótesis secundaria de equivalencia clínica
en la elevación de HDL-C se sometería a prueba con el uso de un análisis de ANOVA
similar al descrito anteriormente y aplicado al cambio porcentual en HDL-C desde la basal
hasta el final del periodo de tratamiento de 8 semanas para cada par de secuencias. La
equivalencia clínica del aumento de HDL-C se establecería si el CI de 95% para la
diferencia respectiva entre tratamientos en el cambio porcentual desde la basal en HDL-C
se encontró dentro de ±4%. Además, los puntos finales primario y secundario se analizaron
con el uso de un modelo mixto como un análisis de sensibilidad y con el uso de la población
según protocolo.

En este estudio se utilizaron dos familias de las hipótesis: una que incluya las hipótesis de
equivalencia de LDL-C y HDL-C para la dosis baja de simvastatina y otra que incluya las
hipótesis de equivalencia de LDL-C y HDL-C para la dosis alta de simvastatina. Dentro de
cada familia, se aplicó un procedimiento de pruebas ordenado cerrado a las hipótesis de
LDL-C (primaria) y HDL-C (secundaria) en el orden especificado. Primero se debía someter
a prueba la equivalencia de LDL-C; si se cumplía con esta, se debía someter a prueba la
equivalencia de HDL-C. El error de Tipo I se controló en el nivel de 0.025 dentro de cada
familia. El error de Tipo I en las 2 hipótesis primarias (así como el error de Tipo I general en
las 2 familias) se controló en 0.05.

Se estimaron las diferencias en el cambio porcentual desde la basal hasta el final de los
periodos de tratamiento de 8 semanas en otros parámetros terciarios de lípidos, excepto
para TG, para cada uno de los 2 cruces por separado con base en los modelos ANOVA
similares a aquellos usados en los análisis primarios. Se brinda el CI de 95% para las
diferencias, pero no se especificaron los límites de equivalencia para los puntos finales
terciarios de lípidos.

Las diferencias en el cambio porcentual para TG desde la basal hasta el final del periodo de
tratamiento de 8 semanas se estimaron con el uso de métodos no paramétricos.

El objetivo del tamaño de la muestra en este estudio fue proporcionar una buena potencia
para los puntos finales primarios de lípidos que representan el ajuste de multiplicidad. Con
aproximadamente 444 pacientes por secuencia, el estudio tendrá una potencia de
aproximadamente 95% (90%) para cada una de las 2 hipótesis primarias, suponiendo que la
verdadera diferencia absoluta es de 1% (1.2%) en el cambio porcentual con respecto a la
basal en LDL-C entre ERN/LRPT/SIM y ERN/LRPT coadministrados con la dosis respectiva
de simvastatina, y que la SD de la diferencia dentro del paciente es de 16.5. El estudio


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Dislipidemia Mixta

tendrá una potencia >99% (96%) para cada una de las 2 hipótesis secundarias, suponiendo
que existe una diferencia ≤1% (2%) en el cambio porcentual con respecto a la basal en
HDL-C entre ERN/LRPT/SIM y ERN/LRPT coadministrados con la dosis respectiva de
simvastatina, y que la SD de la diferencia dentro del paciente es de 15.6. El estudio tendrá
una potencia de al menos 90% para probar ambas hipótesis primarias así como ambas
hipótesis secundarias, suponiendo que existe una diferencia de ≤1% en el cambio
porcentual con respecto a la basal en LDL-C y una diferencia de ≤1% en el cambio
porcentual con respecto a la basal en HDL-C entre ERN/LRPT/SIM y ERN/LRPT
coadministrados con la dosis respectiva de simvastatina.

Seguridad: Se utilizó un enfoque multiniveles en la evaluación de la seguridad y los
parámetros de tolerabilidad en este estudio. Se realizaron análisis con base en los eventos
adversos que ocurrieron durante los Periodos I y II combinados, y el Periodo III de manera
separada. Para los Periodos I y II combinados, se compararon eventos adversos del Nivel 1
preespecificados y/o parámetros de seguridad (por ejemplo, eventos adversos relacionados
con la hepatitis, elevaciones consecutivas de ALT/AST ≥ 3 x ULN, elevaciones de CK ≥ 10 x
ULN con síntomas musculares o sin ellos, eventos cardiovasculares confirmados
adjudicados, nuevo inicio de diabetes o deterioro de glucosa en ayunas, y empeoramiento
de la diabetes, según se especifica en el protocolo) entre las Secuencias 1 y 2 y, por
separado, entre las Secuencias 3 y 4 utilizando la prueba exacta de Fisher. Se brindaron los
intervalos de confianza de 95% con base en el método de puntuación de Wilson para las
diferencias entre grupos para los parámetros de seguridad del Nivel 1 y los parámetros de
los límites predefinidos del cambio, según se especifica en el protocolo. Para otros eventos
adversos, solo se tabularon recuentos y porcentajes. Para el Periodo III se brindaron los
intervalos de confianza de 95% con base en el método de puntuación de Wilson para las
diferencias entre grupos para los parámetros de seguridad del Nivel 1 y 2 y los parámetros
de los límites predefinidos del cambio. Para otros eventos adversos, solo se tabularon
recuentos y porcentajes.

Para los pacientes sin un diagnósticos de diabetes en la basal, se tabuló el porcentaje de
pacientes con un nuevo diagnóstico de diabetes, un nuevo diagnóstico de deterioro de
glucosa sérica en ayunas u otros eventos adversos de laboratorio relacionados con la
glucosa para cada grupo de tratamiento; para pacientes con un diagnóstico de diabetes en
la basal, se tabuló el porcentaje de pacientes con empeoramiento de la diabetes existente,
con un aumento en la dosis o adición de un nuevo fármaco antidiabético para cada grupo de
tratamiento.

Se calculó el resumen estadístico y los CI de 95% para el cambio desde la basal hasta el
final del Periodo II en glucosa (en pacientes diabéticos y, por separado, en pacientes no
diabéticos), HbA1c (en pacientes diabéticos), ALT, AST y CK. Se brindó el resumen de
cambio desde la basal a lo largo del tiempo para los parámetros de laboratorio
preespecificados (glucosa, ALT, AST, CK, creatinina en suero, glucosa en sangre en
ayunas, ácido úrico, amilasa, recuento de plaquetas y signos vitales).
RESULTADOS:
Eficacia: Se satisficieron las hipótesis de eficacia primaria y secundaria preespecificadas con
respecto a ERN/LRPT/SIM a 1.8 g/40 mg (dosis de 2 tabletas con concentración de dosis de
0.9 g/20 mg), lo que demuestra la equivalencia clínica de ERN/LRPT/SIM con respecto a 2 g
de ERN/LRPT coadministrado con 40 mg de simvastatina, en los puntos finales de lípidos. No
se satisfizo la hipótesis primaria con respecto a la equivalencia clínica de 1.8 g/20 mg de
ERN/LRPT/SIM (dosis de 2 tabletas con concentración de dosis de 0.9 g/10 mg) con respecto
a 2 g de ERN/LRPT coadministrado con 20 mg de simvastatina, en la reducción de LDL-C.
Aunque el CI de 95% para 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM con respecto a ERN/LRPT a una
dosis de 2 g coadministrado con 20 mg de simvastatina en el aumento de HDL-C se encontró


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Dislipidemia Mixta

dentro de los límites de equivalencia preespecificados (±4%), bajo el paradigma de
multiplicidad de pruebas ordenada, la prueba de hipótesis no se considera estadísticamente
significativa. Los resultados con base en las medianas del cuadrado mínimo dentro de los
grupos de tratamiento y la diferencia en las medianas del cuadrado mínimo entre
ERN/LRPT/SIM con respecto a ERN/LRPT coadministrado con 20 mg y 40 mg de
simvastatina se muestran en los cuadros a continuación.

Puntos Finales de Lípidos Primario y Secundario

Mediana del Cuadrado Mínimo (CI de 95%) para el Cambio Porcentual
Desde la Basal Después de 8 Semanas de Tratamiento
1.8 g/40 mg de MK-0524B o 2 g de MK-0524A Coadministrado con 40 mg
de Simvastatina

Mediana del Cuadrado Mínimo (CI de Diferencia en
95%) para el Cambio Porcentual Desde la Mediana del
Basal Después de 8 Semanas de Cuadrado Mínimo
Tratamiento con: (CI de 95%)
2 g de MK-0524A
Coadministrado con Combinación
1.8 g/40 mg de 40 mg de frente a
MK-0524B (n=843) Simvastatina (n=843) Coadministración

LDL-C -48.9 (-49.7, -48.2) -50.4 (-51.1, -49.7) 1.4 (0.4, 2.4)
HDL-C 27.7 (26.9, 28.4) 28.5 (27.8, 29.2) -0.8 (-1.9, 0.2)

Puntos Finales de Lípidos Primario y Secundario

Mediana del Cuadrado Mínimo (CI de 95%) para el Cambio Porcentual
Desde la Basal Después de 8 Semanas de Tratamiento
1.8 g/20 mg de MK-0524B o 2 g de MK-0524A Coadministrado con 20 mg
de Simvastatina

Mediana del Cuadrado Mínimo (CI de Diferencia en
95%) para el Cambio Porcentual Desde la Mediana del
Basal Después de 8 Semanas de Cuadrado Mínimo
Tratamiento con: (CI de 95%)
2 g de MK-0524A Combinación
LDL-C 1.8 g/20 mg de Coadministrado con frente a
HDL-C MK-0524B (n=844) 20 mg de Coadministración


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Dislipidemia Mixta

Simvastatina (n=844)

-44.6 (-45.3, -43.8) -46.9 (-47.7, -46.2) 2.4 (1.3, 3.4)
27.4 (26.5, 28.2) 27.6 (26.7, 28.4) -0.2 (-1.4, 1.0)

En pacientes con hipercolesterolemia primaria o hiperlipidemia mixta, la estimación de la
diferencia entre tratamientos en el cambio porcentual con respecto a la basal en la Semana
4 en LDL-C después del tratamiento con 0.9 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM en relación con 1 g
de ERN/LRPT coadministrado con 40 mg de simvastatina fue del 3.7% con un CI de 95% de
(1.2%, 6.1%), esto sugirió que ERN/LRPT/SIM es menos eficaz que las concentraciones de
dosis coadministradas correspondientes en la disminución de LDL-C. La diferencia estimada
en HDL-C entre los 2 grupos fue del 0.2% con un CI de 95% de (-1.9%, 2.3%).

SEGURIDAD: El perfil de seguridad y la incidencia de eventos adversos clínicos y de
laboratorio fueron similares en las Secuencias 1 y 2, y en las Secuencias 3 y 4, incluidos los
relacionados con el fármaco, los serios o los que condujeron a la descontinuación. A lo largo
del estudio, los eventos adversos clínicos y de laboratorio relacionados con el fármaco que
ocurrieron con más frecuencia en los grupos de tratamiento fueron aquellos generalmente
asociados con niacina y productos que contienen niacina, específicamente los eventos
adversos clínicos relacionados con parestesia, rubefacción, rash, prurito y malestar
gastrointestinal, y los eventos adversos de laboratorio relacionados con elevaciones en las
transaminasas hepáticas (ALT, AST), glucosa en sangre en ayunas, ácido úrico y creatina
quinasa. Otros eventos adversos clínicos comunes que también ocurrieron con una
incidencia elevada fueron cefalea y nasofaringitis. Durante el periodo de tratamiento antes
del cruce, hubo 3 (0.5%) eventos adversos serios en la Secuencia 1 y 6 (1.0%) en la
Secuencia 2; 12 (2.0%) pacientes presentaron un evento adverso clínico serio en la
Secuencia 3 y 9 (1.5%) pacientes presentaron un evento adverso clínico serio en la
Secuencia 4. En el periodo después del cruce, 4 (0.8%) y 2 (0.5%) pacientes presentaron un
evento adverso clínico serio en las Secuencias 1 y 2, respectivamente, y 5 (1.1%) y 3 (0.6%)
pacientes presentaron un evento adverso clínico serio en las Secuencias 3 y 4,
respectivamente.

Entre los 44 pacientes que presentaron eventos adversos serios, el investigador determinó
que 3 estuvieron relacionados con el fármaco (eritema nodoso, alergia medicamentosa, y
náuseas y vómitos). No se informaron muertes en este estudio. En las áreas predefinidas
para la evaluación de la seguridad, la incidencia de eventos adversos fue similar entre los 4
grupos de tratamiento. Específicamente a nivel muscular, no hubo casos de miopatía o
rabdomiólisis. Hubo 5 pacientes con niveles de CK ≥ 10 x ULN, pero ninguno presentó
síntomas musculares asociados; 2 (0.4%) pacientes en la Secuencia 1 (2 g de ERN/LRPT +
20 mg de simvastatina, después del cruce); 2 (0.4%) pacientes en la Secuencia 3 (1.8 g/40
mg de ERN/LRPT/SIM, antes del cruce) y 1 (0.2%) paciente en la Secuencia 4 (2 g de
ERN/LRPT + 40 mg de simvastatina, antes del cruce).

A nivel hepático, 24 pacientes (1.0%) mantuvieron elevaciones consecutivas y ≥ 3 x ULN en
ALT y/o AST:
 2 (0.3%) pacientes en la Secuencia 1 y 3 (0.5%) pacientes en la Secuencia 2 durante el
periodo antes del cruce
periodo después del cruce
periodo antes del cruce
 1 (0.2%) paciente en la Secuencia 3 y 1 (0.2%) paciente en la Secuencia 4 durante el
periodo después del cruce


MK-0524B -9-
Dislipidemia Mixta

Además, 2 pacientes presentaron eventos adversos clínicos relacionados con trastornos
hepáticos. Un paciente presentó hepatomegalia durante el periodo antes del cruce en la
Secuencia 1 (1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM) y 1 paciente presentó ictericia durante el
periodo antes del cruce de la Secuencia 4 (2 g de ERN/LRPT + 40 mg de simvastatina). Se
consideró que ambos eventos no fueron serios, se consideró que 1 estuvo posiblemente
relacionado con el fármaco de estudio (ictericia) y se descontinuó a 1 paciente. En cuanto al
control glucémico, en la Semana 4 (antes del cruce), los aumentos medios en FSG
alcanzaron un máximo de 5 mg/dL y 6 mg/dL con 1.8 g/20 mg de ERN/LRPT/SIM y 2 g de
ERN/LRPT + 20 mg de simvastatina, respectivamente, y permanecieron estables durante el
periodo antes del cruce. Para 1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM y 2 g de ERN/LRPT + 40 mg
de simvastatina, los aumentos medianos en FSG en la Semana 4 fueron 5 mg/dL y 6 mg/dL,
respectivamente. Los cambios medianos desde la basal en FSG en la Semana 20 (después
del cruce) fueron similares en magnitud. No hubo diferencias clínicamente significativas a lo
largo de los grupos de tratamiento correspondientes. Entre los pacientes diabéticos, la
HbA1c media aumentó en 0.4% y 0.3% para los grupos de tratamiento de 1.8 g/20 mg de
ERN/LRPT/SIM y 2 g de ERN/LRPT + 20 mg de simvastatina, respectivamente, y en 0.3%
para ambos grupos de tratamiento de 1.8 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM y 1.8 g de ERN/LRPT
+ 40 mg de simvastatina. Se les permitió a los pacientes que reciben terapias antidiabéticas
que manejaran la hiperglucemia a través de modificaciones progresivas de sus regímenes
antidiabéticos durante el tratamiento.

CONCLUSIONES:
EFICACIA: En pacientes con hipercolesterolemia primaria o hiperlipidemia mixta,
ERN/LRPT/SIM (Formulación #B16) a 1.8 g/40 mg (dosis de 2 tabletas de 0.9 g/20 mg), en
comparación con ERN/LRPT a una dosis de mantenimiento de 2 g coadministrado con 40
mg de simvastatina, después de 8 semanas de tratamiento, originó:

(1) Reducciones en LDL-C que cumplieron con los límites preespecificados (±3%) para
demostrar la equivalencia entre ERN/LRPT/SIM y dosis similares de ERN/LRPT
coadministrado y simvastatina.

(2) Elevaciones en HDL-C que cumplieron con los límites preespecificados (±4%) para

En pacientes con hipercolesterolemia primaria o hiperlipidemia mixta, ERN/LRPT/SIM
(Formulación #B16) a 1.8 g/20 mg (dosis de 2 tabletas de 0.9 g/10 mg), en comparación con
ERN/LRPT a una dosis de mantenimiento de 2 g coadministrado con 20 mg de simvastatina,
después de 8 semanas de tratamiento, originó:

(1) Reducciones en LDL-C que no cumplieron con los límites preespecificados (±3%) para

 El límite superior del intervalo de confianza de 95% para la diferencia entre grupos de
tratamiento en las medianas del cuadrado mínimo fue del 3.4%; de este modo, la no
similitud se originó solo de una brecha del 0.4% del límite superior del 3%.

(2) Elevaciones en HDL-C que cumplieron con los límites preespecificados (±4%) para


MK-0524B -10-
Dislipidemia Mixta

En pacientes con hipercolesterolemia primaria o hiperlipidemia mixta, el análisis de la
hipótesis de estimación de la eficacia de 0.9 g/40 mg de ERN/LRPT/SIM y de 1 g de
ERN/LRPT coadministrado con 40 mg de simvastatina, con el uso de la población FAS,
originó una diferencia entre grupos (para el cambio porcentual desde la basal después de 4
semanas de tratamiento) en las medianas del cuadrado mínimo (CI de 95%) que sugirió que
ERN/LRPT/SIM es menos eficaz que las concentraciones de dosis coadministradas
correspondientes en la disminución de LDL-C, pero que ERN/LRPT/SIM es igual de eficaz en
el aumento de HDL-C.
SEGURIDAD: Las diferentes concentraciones de dosis de ERN/LRPT/SIM en general fueron
bien toleradas y tuvieron perfiles de seguridad similares a la coadministración correspondiente
de ERN/LRPT + simvastatina. La administración de ERN/LRPT/SIM (frente a la terapia de
coadministración) no representó un aumento significativo de los eventos adversos que
reflejan la función muscular y hepática, así como el control glucémico.
AUTORES: Caterina Cammalleri, M.S. Uma Kher, M.S. Dra. Elizabeth
Especialista en Sénior en Biometría Quackenbush,
Investigación Clínica Estadísticas de Desarrollo Ph.D.
Ciencias Clínicas y Tardío Directora Adjunta
Cuantitativas Ciencias Clínicas y
Sherry Xueyu Liu, M.S. Cuantitativas
Maria Ruiz, M.S. Sénior en Estadística
Especialista en Estadísticas de Desarrollo
Investigación Clínica Tardío
Ciencias Clínicas y
Cuantitativas


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