Biomarcadores en sepsis neonatal precoz

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO
DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA

BIOMARCADORES EN LA SEPSIS NEONATAL PRECOZ

SITUACIÓN ACTUAL:

La sepsis neonatal precoz es uno de los muchos retos de la Pediatría actual: los criterios
diagnósticos e incluso la propia definición del proceso no cuenta con el consenso de todos los
expertos, siendo su especificidad insuficiente, lo que contrasta con su alta incidencia (alcanza
hasta un 16% de los recién nacidos con peso inferior a 1500 g, según datos del Grupo Castrillo)
y gravedad.
Al tratarse de una entidad con una sintomatología extremadamente inespecífica, su diagnóstico
es un verdadero desafío para los clínicos, situación que se ve potenciada por el hecho de que
los marcadores de infección suelen ser tardíos y el Gold Standard, que es el hemocultivo, es aún
más tardío y cuenta con no pocos falsos positivos y falsos negativos. Por tanto, es muy
frecuente el inicio de tratamiento antibiótico (las estimaciones actuales indican que por cada
recién nacido infectado se tratan entre 11 y 30 nacidos sanos), lo que hace aún más necesaria la
existencia de marcadores precoces de sepsis neonatal fiables.
En el momento actual los marcadores más empleados son:

RECUENTO LEUCOCITARI O:

Existe una gran variabilidad en la cifra de leucocitos, de neutrófilos y de cayados en el período
neonatal, que en ocasiones se traducen como leucopenia o leucocitosis marcada sin relación
con procesos infecciosos. La edad del paciente así como las situaciones estresantes
concomitantes e incluso el proceso de extracción de la sangre contribuyen a incrementar dicha
variabilidad.
Por tanto, su utilidad es muy escasa, incrementándose discretamente el valor predictivo
positivo si se realizan hemogramas seriados, con las consecuencias que esto implica para el
neonato.

PCR:

En el neonato la PCR presenta la misma cinética que en pacientes pediátricos de mayor edad,
incrementándose de forma tardía (sensibilidad reducida y valor predictivo negativo bajo) y con
elevación progresiva independientemente del inicio del tratamiento antibiótico en las primeras
horas (elevación superior a las 48 h en enfermos con respecto a sanos), aunque lentamente se
produce dicho descenso hasta la negativización en caso de tratamiento efectivo, lo que permite
acortar la duración de la antibioterapia.

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Dado que la PCR no atraviesa la placenta, su concentración en sangre neonatal o de cordón es
exclusiva del mismo.
Existe una elevación fisiológica discreta en neonatos sanos durante los primeros días de vida,
pero de forma general se tiende a utilizar el mismo punto de corte independientemente de la
edad durante el período neonatal, situando éste en 1 mg/dL. La elevación inicial es superior en
determinadas situaciones, como son la rotura de membranas superior a 18 horas, el Apgar
menor de 5 al minuto y a los 5 minutos, la diabetes gestacional, la fiebre materna intraparto, el
distrés respiratorio, el uso materno de drogas, etc.
Una determinación aislada en fases iniciales no tiene valor diagnóstico de sepsis neonatal, por
lo que se recomienda la realización de mediciones seriadas o bien realizar mediciones
conjuntas con otros marcadores con una sensibilidad superior inicial.
En estudios realizados con sangre de cordón no se encontraron diferencias significativas en las
muestras obtenidas inmediatamente tras el parto en neonatos infectados o sanos. Por otra
parte, Joram et al, realizaron un estudio prospectivo en el cual analizaron 197 muestras de
sangre de cordón, indicando para el punto de corte de 5 mg/L una sensibilidad del 50%, una
especificidad del 97%, un valor predictivo positivo del 67% y un valo predictivo negativo del
94%.
La producción es dependiente de la edad gestacional, por lo que en prematuros extremos la
PCR puede ser indetectable a nivel umbilical varios días tras el parto.

PROCALCITONINA:

Existe una elevación fisiológica en las primeras 48 h de vida, con un máximo entre las 24 y 36 h
de vida en neonatos sanos (discretamente más precoz en prematuros en algunos estudios, si
bien otros indican todo lo contrario), probablemente secundaria a la adaptación a la vida
extrauterina y el estrés del parto.
Existen numerosos trabajos en los cuales se indican puntos de corte diferentes, si bien de forma
general se acepta el punto de corte de 0'5 ng/mL a partir del tercer día de vida como óptimo,
así como el uso de puntos de corte variables en función de la edad del niño en el momento de
extracción de la muestra (algo fundamental, ya que el punto de corte varía si se considera el
momento de extracción, que es lo correcto, o el momento de lectura).
La PCT es independiente de factores tradicionalmente asociados con una mayor incidencia de
sepsis nosocomial, como es el uso de catéteres y la ventilación mecánica, aunque situaciones
como la asfixia perinatal, el fallo hemodinámico y la reanimación cardiopulmonar pueden
elevarla.
La hemorragia intracraneal, asfixia intraparto, fallo hemodinámico, neumotórax, diabetes
gestacional y reanimación neonatal pueden incrementar la PCT.
Los niveles maternos de PCT no se correlacionan con la concentración umbilical en neonatos
infectados, pero existe controversia acerca de este hecho en neonatos sanos.
El estudio de Joram mostró para el punto de corte de 0'5 mcg/L una sensibilidad del 87%, una
especificidad del 98%, un valor predictivo positivo del 87% y un valor predictivo negativo del
98%. Sin embargo, otros estudios encontraron para el punto de corte de 0'6 ng/mL un valor
predictivo positivo del 28%, si bien el resto de parámetros fueron similares. En el subgrupo de
pacientes prematuros el valor predictivo negativo se aproximó al 100%, pero el valor predictivo
positivo siguió siendo reducido (probablemente por factores como la asfixia perinatal, que
inducen la producción de PCT). Estudios prospectivos posteriores encontraron cifras similares a
las indicadas por Joram.

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Recientemente se han llevado a cabo estudios multicéntricos en los cuales se ha abordado el
uso de algoritmos con PCT seriada, demostrando una reducción en la duración de la
antibioterapia en neonatos a término y pretérmino con sospecha de sepsis precoz, pero las
muestras de sangre no eran únicamente de cordón y el momento de determinación de PCT no
fue inmediatamente tras el parto.
La determinación precoz de PCT en sangre de cordón ha demostrado tener una mejor
sensibilidad que la PCR y las citoquinas en pacientes con sepsis precoz, con una interpretación
sencilla, dado que la determinación se realiza antes del incremento fisiológico. La combinación
con otros marcadores mejora su rendimiento clínico.

Figura superior: Valores de PCT según las horas de vida (general).

Figura superior: Valores de PCT según las horas de vida (neonatos con sepsis).

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Tabla inferior: puntos de corte recomendados según edad en horas.

Punto de
corte

Sensibilidad

Especificidad

VPP

VPN

0’5 mcg/L

0’88

0’99

0’88

0’99

1’22 ng/mL

0’8

0’71

0’35

0’95

0’6 ng/mL

0’92

0’97

0’28

0’99

Estudio
Joram et al
2006
Kordek et al
2008
Joram et al
2011

Tabla superior: valor diagnóstico de la PCT en la sepsis neonatal precoz.

INTERLEUCINA-6:

La IL-6 es la citoquina más estudiada en población neonatal. Presenta una cinética
extremadamente rápida, con un pico de concentración a las 4-6 horas y un descenso rápido que
la hace indetectable a las 24 h del inicio de la infección, lo que impide extender su uso más allá
de este intervalo (se obtendrían valores indetectables tanto en neonatos sanos como en
enfermos).
De forma general se acepta como punto de corte la cifra de 50 pg/mL, si bien esto varía
dependiendo de las poblaciones estudiadas y las técnicas empleadas para su cuantificación. Su
sensibilidad oscila entre el 70 y el 100%, y su especificidad entre el 65-100%, con valor
predictivo negativo entre el 80 y 100% según las series estudiadas.
Su elevación es independiente de la edad cronológica, a diferencia de otros marcadores ya
comentados, si bien la influencia de la edad gestacional permanece en controversia
actualmente. No obstante, dada su escasa vida media debe emplearse en combinación con

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otros biomarcadores de elevación más tardía (la combinación de IL-6 y PCR presenta una
sensibilidad del 80-100% y un valor predictivo negativo del 85-99%).
Los niveles de IL-6 en cordón umbilical dependen de factores maternos y fetales. Así, se
correlacionan negativamente con la edad gestacional, pero no con el tipo de parto. La asfixia
perinatal, la aspiración meconial y otros factores de estrés relacionados con el parto pueden
incrementar la concentración de IL-6 sin existir infección. De ahí que su valor predictivo
negativo sea bajo si se emplea sangre de cordón obtenida inmediatamente tras el parto.
Dollner estudió los valores de IL-6 en sangre de cordón obtenida inmediatamente tras el parto
en niños prematuros, encontrando una elevación significativa, si bien el número de pacientes
era muy reducido. Investigaciones posteriores encontraron un peor resultado para este
marcador en caso de análisis inmediato, que mejoraba si se posponía la obtención de la
muestra 15 min tras el parto. En pacientes sin factores de riesgo, la IL-6 no mostró una utilidad
significativa en la diferenciación entre neonatos sanos y enfermos, pero en caso de rotura
prematura de membranas la sensibilidad y la especificidad fueron elevadas.

INTERLEUCINA-8:

La IL-8 disminuye en plasma a las 48 h del nacimiento en neonatos con sepsis, con una cinética
similar a la de la IL-6, y es indetectable en situación fisiológica, a diferencia de otras
interleukinas que se elevan como respuesta al estrés. La edad gestacional tiene una influencia
discreta sobre la concentración en cordón umbilical, salvo ene l caso de los menores de 32 SG,
en que los niveles son superiores.
En los diversos estudios realizados al respecto, se ha encontrado una elevación mayor en
aquellos casos en los que la obtención de la muestra se demora discretamente, de forma
similar a lo evidenciado con la IL-6.
El valor predictivo positivo de la IL-8 es superior al de la PCT y otras citoquinas, con una elevada
capacidad para disminuir la administración de antibióticos. Su uso en combinación con PCR u
otros marcadores ha mostrado resultados divergentes. Por el momento son necesarios más
estudios al respecto.

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA:
El TNF-alfa disminuye progresivamente con la edad gestacional, si bien existen estudios
contradictorios al respecto en prematuros sin sepsis precoz. Dado que no atraviesa la placenta,
sus niveles no se ven influidos por el tipo de parto o los niveles maternos.
Su sensibilidad y especificidad son bajas, aunque probablemente esto se deba a la falta de un
conocimiento adecuado en el momento actual acerca de su cinética (su corta vida media y la
unión cn el receptor soluble dificultan la determinación precisa). Estos aspectos limitan su
posible utilización como biomarcador.

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INTERLEUCINA-1 BETA:
La IL-1 beta, al igual que el TNF-alfa, induce la liberación de IL-6, por lo que se trata de un
biomarcador precoz. Sus niveles se incrementan en la primera hora tras el contacto con
endotoxinas bacterianas y alcanzan el máximo a las 5-10 horas.
Sus niveles iniciales en sangre de cordón dependen del tipo de parto, pero el impacto de la
edad gestacional actualmente no se ha determinado con precisión. Del mismo modo, aunque
no se ha demostrado el paso a través de la placenta, existe una correlación significativa con los
niveles en suero materno.
Dadas las características citadas, así como los resultados llevados a cabo al respecto, en los
cuales no se ha demostrado una capacidad predictiva real de sepsis neonatal precoz, no se
recomienda su empleo en el momento actual.

Autor

Citoquina

Sensibilidad

Especificidad

VPP

VPN

Berner et al 1998
Kowalik et al 2003
Berner et al 1998
Dollner et al 2001
Berner et al 1998
Dollner et al 2001
Tasci et al 2005
Berner et al 1998
Dollner et al 2001
Santana et al 2001

TNF-a, 13 pg/mL
TNF-a, 15 pg/mL
IL-1b, 10 pg/mL
IL-1b, 6’2 pg/mL
IL-6, 100 pg/mL
IL-6, 33 pg/mL
IL-6, 39 pg/mL
IL-8, 300 pg/mL
IL-8, 50’7 pg/mL
IL-8, 111’7 pg/mL

0’75
0’78
0’83
0’74
0’87
0’84
1
0’91
0’81
0’78

0’88
0’41
0’86
0’7
0’93
0’7
0’81
0’93
0’77
0’91

0’67
0’71
0’76
0’37
0’91
1

0’51
0’94
0’97
1
0’97
0’84

Tabla superior: valor diagnóstico de la PCT en la sepsis neonatal precoz.

OTROS BIOMARCADORES:
Se han llevado a cabo estudios con MR-proANP, MR-proADM y CT-proET-1, al tratarse de
potentes mediadores vasoactivos y natriuréticos, con resultados prometedores en relación al
diagnóstico de pacientes con sepsis neonatal precoz.
Del mismo modo, los niveles de sustancias reactivas del ácido tiobarbitúrico (parámetro
oxidativo) presentan una asociación independiente de otros marcadores con el desarrollo de
sepsis neonatal y marcadores de superficie, como el CD11b y CD64 de los neutrófilos han
mostrado resultados prometedores tanto en el diagnóstico de sepsis neonatal precoz como
tardía.
Finalmente, tanto la proteína LBP, como la presepsina sCD14-ST y las angiopoyetinas 1 y 2 han
sido propuestas recientemente como potenciales biomarcadores de sepsis neonatal.
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CONCLUSIONES:
La PCR aislada tiene grandes limitaciones a la hora de diagnosticar la sepsis neonatal precoz.
Del mismo modo, las interleuquinas y la PCT de forma aislada no permiten excluir o establecer
el diagnóstico.
Tanto la PCT como la IL-6 tienen un valor predictivo positivo reducido, pero la sensibilidad de la
PCT es superior, mejorando su capacidad predictiva en combinación con otros biomarcadores,
como puede ser la PCR (en el caso de la IL-6 y la IL-8, la combinación con factores de riesgo
clínico ya supone un incremento en la capacidad diagnóstica). La determinación seriada de PCT
en los primeros días de vida puede ser útil para valorar la retirada de antibioterapia de forma
precoz.
En el momento actual la IL-6 es la citoquina más estudiada en neonatos, pero debe tenerse en
cuenta su particularmente rápida cinética a la hora de interpretar los resultados obtenidos.
Dado que un 30-40% de las muertes neonatales a nivel mundial se deben a infecciones
bacterianas, es necesario determinar biomarcadores precoces y precisos de sepsis en este
grupo de población concreto. Del mismo modo, la reducción en el uso de antibióticos permitirá
disminuir la tasa de producción de resistencias a los mismos. El desarrollo de técnicas
metabolómicas para la detección de estos biomarcadores y la identificación de nuevos grupos
potenciales es la base de la investigación actual y permitirá en un futuro diagnosticar no sólo
sepsis, sino distinguir igualmente situaciones clínicas solapadas a la misma, como puede ser el
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

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