Деякі молекулярнщ-генетичні аспекти шизофренії, моделі на тваринах, результати повногеномного пошуку асоціацій. Molecular and genetical aspects of schizophrenia, animal models, GWAS results Посилання на відео: Video links: https://www.youtube.com/watch?v=nyolz2Qf1ms https://www.youtube.com/watch?v=leHLL4vcbCc https://www.youtube.com/watch?v=2ZRwqYVj3do

1. ШИЗОФРЕНІЯ
Лектор
К.м.н. ст.н.с. Нагібін Василь

2. Базисні функції психіки
(вищої нервової діяльності)
СПРИЙНЯТТЯ
ПАМ`ЯТЬ
АФЕКТ
(ЕМОЦІЙНИЙ ПРОЦЕС)
МИСЛЕННЯ

3. Патологія психіки
(вищої нервової діяльності)
ПОРУШЕННЯ
СПРИЙНЯТТЯ
ПОРУШЕННЯ
ЗАПАМ`ЯТОВУВАННЯ
ЕМОЦІЙНІ РОЗЛАДИ
ПОРУШЕННЯ
МИСЛЕННЯ

4. Ейган Блейлер
(1857-1939)
Еміль Крепелін
(1856-1926)
Крепелін
використовував
термін рання
деменція
(dementia
praecox)
Блейлер вперше застосував термін шизофренія

5. ШИЗОФРЕНІЯ
(від грец. σχίζω - «розколюю» і φρήν - «розум»)
мульфакторне психічне захворювання, що
характеризується порушенням процесів мислення
та емоцій
ПОЗИТИВНІ СИМПТОМИ: марення, галюцинації та ін.
«4 А»: зниження Аффекту, Аутизм,
порушення Асоціацій та Амбівалентність
(емоційна, вольова, інтелектуальна)
КОГНІТИВНІ ПОРУШЕННЯ
НЕГАТИВНІ СИМПТОМИ: апатія,
абулія

6. МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Фармакологичні
Біохімічні
Регістрація потенціалів (ЕЕГ та ін.)
Моделі на тваринах (поведінкові тести,
моделювання стресу)
Генетичні модифікації тварин
Повногеномний пошук асоціацій
Позитронно-емісійна томографія

7. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ МОДЕЛІ ШИЗОФРЕНІЇ
- НАУКОВИЙ ПРОРИВ У ВИВЧЕННІ
ЕТІОЛОГІЇ ТА ПАТОГЕНЕЗУ
ЗАХВОРЮВАННЯ
ПОВЕДІНКОВІ ТЕСТИ ГЕНЕТИЧНІ МАНІПУЛЯЦІЇ
+

8. Поведінкові тести
у лабіринтах
Розроблялися для вивчення
просторового
запам’ятовування, але пізніше
почали використовуватися
для оцінки
дослідницькоїуникаючої
поведінки

9. ТИГМОТАКСИС
В лабіринтах головним чином
вивчається рівень
тривожності, як фактора, що
пригнічує мотивацію та
розлади волі (абулія)
Рух тварини переважно
відбувається в постійному
контакті з стінкою
камери, «притискання до
стінки».

10. Elevated plus maze:
нормальна дослідницька
поведінка

11. Morris water navigation task:
тигмотаксис та боязкість відплити
на відкрите місце

12. Morris water navigation task:
навчання переборює тигмотаксис
у здорових щурів

13. ШИЗОФРЕНІЯ
(від грец. σχίζω - «розколюю» і φρήν - «розум»)
мульфакторне психічне захворювання, що
характеризується порушенням процесів мислення
та емоцій
ПОЗИТИВНІ СИМПТОМИ: марення, галюцинації та ін.
«4 А»: зниження Аффекту, Аутизм,
порушення Асоціацій та Амбівалентність
(емоційна, вольова, інтелектуальна)
КОГНІТИВНІ ПОРУШЕННЯ
НЕГАТИВНІ СИМПТОМИ: апатія,
абулія

14. Дослідження тигмотаксису
Це не тільки модель навчання, а й показник
рівня тривожності, як переживання, що не
дозволяє адекватно виконувати завдання
Але при шизофренії головним фактором, що
перешкоджає виконувати
завдання є негативні
симптоми: апатія, абулія

15. «Puzzle box arena» для
тестування вольових здібностей
у мишей

16. 1. НЕЙРОТРАНСМІТЕРИ:
1.1 Дофамінова теорія
1.2 Глутаматна теорія
1.3 Серотонінова теорія
1.4 Інші нейротрансмітери (кінуреніни…)
2. МІЖНЕЙРОНАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ:
2.1 Кількість міжнейрональних контактів
(шипики, ген DISK)
2.2 Дзеркальні нейрони
2.3 Нейрони фон Економо
2.4 Нейрони Кахаля-Ретціуса
3. А також:
3.1 Патологія імунної системи, кишківника
3.2 Окисний стрес
ТЕОРІЇ ПАТОГЕНЕЗУ ШИЗОФРЕНІЇ

17. Дофамінова теорія
Рецептори дофаміну

18. Сигнальні каскади, що активуються
дофаміновими рецепторами

19. Дофамінова
теорія
Генетичні
поліморфізми:
Akt (PKB)
асоціюються із
захворювання
м на
шизофренію
згідно даним
GWAS

20. Дофамінова теорія
Генетичні поліморфізми:COMT

21. Але GWAS були не завжди
• Типові антипсихотики (раніше –
великі транквілізатори) – селективні
антагоністи D2 дофамінових
рецепторів
• Атипові антипсихотики - неселективні

22. Дофамінергічні шляхи
• Нігростріарний (екстрапірамідна система,
рухи) – хвороба Паркінсона, алкогольна
абстиненція
• Мезокортикальний (мотивація, емоції) – тут
зниження дофаміну дає негативні симптоми
Мезолімбічний
(нагорода,
задоволення) – тут
підвищення
дофаміну у хворих
на шизофренію

23. Глутаматна теорія

24. Глутаматна теорія
Антагоністи
NMDA
рецепторів
викликають
схожі на
шизофренію
когнітивні
розлади
На позитивні симптоми
глутаматергічні препарати не
впливають

25. Глутаматна
теорія:
Пре-
синаптичне
гальмування
Поліморфізми саме в рецепторах, що знаходяться на
пресинаптичній мембрані (переважно, метаботропні)
асоціюються із захворюванням. Вони регулюють зворотній
зв’язок та пригнічення викиду глутамату

26. Solute carrier, або Excitatory amino-
acid transporter, глутаматний
транспортер (SLC1A1, EAAT1)
Підвищена експресія при шизофренії, знижена - при
депресивних розладах

27. ЕКСАЙТОТОКСИЧНІСТЬ
Загибель нейрону від надмірного збудження, що
реалізується переважно через кальцієве
пере-
навантаження
Головний
медіатор, що
опосередковує
ексайто-
токсичність є
глутамат

28. Поліморфізми GAD1
(глутамат декарбоксилаза)
Глутамат
Гама-аміно масляна
кислота (ГАМК)
GAD

29. Основні механізми
епігенетичних змін:
метилювання генів та
модифікація гістонів
(ацетилювання,
метилювання,
фосфорилювання,
тощо)

30. Епігенетичні зміни гену GAD1
Метилювання та ацетилювання гістонів
Метилювання ДНК метилтрансферазою

31. ДНК-метилтрансфераза, глутаматне
збудження та нестача гальмівного
медіатору ГАБА

32. Близька до глутаматної теорії
кінуренова гіпотеза
Кінуренова
кислота є
ендогенним
антагоністом
NMDA-
рецепторів
та посилює
дофамін-
ергічну
активність

33. Ендоканабіоїдна система
Похідні
арахідонової
кислоти
спричинюють
пресинаптичне
гальмування
через активацію
протеїнкіназ і Kir.

34. • В експериментах з мишами у відкритому полі
та в експериментах на соціалізацію
відсутність CB1 рецепторів на
глутаматергічних нейронах знижує активність
по вивченню нових об’єктів
та соціалізацію й підвищує
агресивну поведінку.
А на ГАМК-ергічних –
навпаки.
Вони впливають на
тривожність, як регулятор
поведінки
Ендоканабіоїдна система

35. Ендоканабіоїдна система
Показана асоціація поліморфізмів
гену канабіоїдного рецептору 1
(CNR1) з шизофренією

36. Disrupted in Schizophrenia 1 and 2
(DISC1 та DISC2)

37. Disrupted in Schizophrenia 1 and 2
(DISC1 та DISC2)

38. Клітина Кахаля-Ретціуса
Santiago
Ramón y Cajal
(1852-1934)
Магнус Густав
Ретціус
(1842-1919)

39. • Розташовані переважно в корі та
гіпокампі
• Глутаматергічні (мала кількість
ГАМК-ергічних)
• Мають на своїй поверхні СВ1-
рецептори
• Продукують рілін

40. РІЛІН
Глікопротеїн
позаклітинного
матрикса;
Регулює міграцію
нейронів в ембріогенезі
(семафорин);
Забезпечує ріст аксонів;
Відіграє роль у
довготривалій
потенціації та
синаптичній
пластичності

41. РІЛІН
Поліморфізми асоціюються з шизофренією;
Знижена експресія мРНК
у шизофреників;
Має
епігенетичну
регуляцію через
Метилювання
ділянок гену

42. Нейрони фон Економо
Constantin von
Economo
(1876–1931)
Володимир
Олексійович
Бец
(1834–1894)

43. Нейрони фон Економо
У людини локалізуються в передній поясній корі та
центрі мови;
Переважно у вищих ссавців та у тварин з великим
мозоком;
Основна функція: забезпечення
Швидкого зв’язку між віддаленими
відділами мозку;
Характеризуються переважно
глутаматергічністю

44. Нейрони фон Економо та
шизофренія
• Acta Neuropathol. 2010 Jun;119(6):771-8.
• Von Economo neuron density in the
anterior cingulate cortex is reduced in
early onset schizophrenia.
• Brüne M, Schöbel A, Karau R, Benali A,
Faustmann PM, Juckel G, Petrasch-Parwez E.

45. Позитронно-эмиссионная
томография
Фиксируется
потребление
радиоактивно
меченной
глюкозы (или
других
веществ) при
разных
стимулах

46. Маловивчені нейрони,
що відповідають за
ЕМПАТІЮ – здатність
відчувати емоції, що
спостерігаються у
іншого, співчувати.
Розрізняють когнітивну
емпатію, що заснована
на навчанні та емоційну.
При шизофренії емпатія, як і решта
емоційних функцій, знижена

47. Моделі емпатичної
поведінки

48. Моделі емпатичної
поведінки

49. Нейрони фон Економо та
шизофренія
• Mirror neuron deficit in schizophrenia:
Evidence from repetition suppression.
• Möhring N, Shen C, Hahn E, Ta TM, Dettling
M, Neuhaus AH.
• Schizophr Res. 2015 Oct;

50. Дисконнектом – порушення
зв’язків у нервовій системі

52. Дякую за увагуДякую за увагу
Співчуття іншим «тренує» нейрони, зниженняСпівчуття іншим «тренує» нейрони, зниження
функції яких продемонстроване при шизофреніїфункції яких продемонстроване при шизофренії