Prezentacija je u skladu sa planom i programom predmeta Biologija matčnih čelija i čelijska signalizacija na doktorskim studijama Stomatološkog fakulteta u Beogradu.

1. STOMATOLOŠKI FAKULTET
UNIVERZITET U BEOGRADU
MATIČNE ĆELIJE KARCINOMA
Prof.dr Vesna Danilović

2. Matične ćelije karcinoma
• Embrionalne ćelije koje imaju sposobnost
neograničenog samoobnavljanja svoje populacije
• Poseduju osobinu multipotentnosti i mogu da se
diferenciraju u različite ćelije
• Visok proliferativni kapacitet i veća dužina života
u odnosu na njihove progenitore (mogućnost da
akumuliraju genske mutacije)
• Hemiorezistentne i radiorezistentne
• Visok tumorogeni potencijal

3. hipoteza ostataka embrionalnih ćelija u tkivima odraslih
koje imaju tumorogeni potencijal
1855: Rudolf Virchow Julius Conhaim, 1875

4. Identifikacija MĆ u mijeloidnoj leukemiji
Bonnet and Dick, 1997

5. Model stem ćelija karcinoma

6. Poreklo matičnih ćelija karcinoma
• A. Direktno iz normalnih
matičnih ćelija pod
uticajem teških genskih
aberacija
• B. Iz progenitornih ćelija
koje su stekle
sposobnost
samoobnavljanja
Zhao et al. , 2008.

7. Poreklo matičnih ćelija karcinoma
mutacije
• Konvertujući mehanizmi
koji omogućavaju da se
terminalno
diferencirana ćelija ili
njena progenitorna
ćelija dediferenciraju u
matičnu ćeliju
karcinoma i steknu
neograničenu
sposobnost
samoobnavljanja.
Nature Review Cancer 2005;5:899-904

8. Genske mutacije dovode do:
• 1. Preosetljivosti na signale koji podstiču rast ćelija
• 2. Neosetljivosti na signale koji inhibišu rast ćelija
• 3. Izostanka apoptoze
• 4. neograničene replikatorne sposobnosti
• 5. favorizovanja neoangiogeneze
• 6. invazivnosti i metastaziranja
Linheng Li and William B. Neaves Cancer Res 2006

9. Poreklo matičnih ćelija karcinoma
fuzija ćelija
• a. transdiferencijacija u
normalne diferencirane
ćelije
• b. fuzionisane ćelije
transdiferencijacijom
nastaju matične ćelije
(MĆ karcinoma i
normalne MĆ)
Nature Review Cancer 2005;5:899-904

10. Inicijacija MĆ karcinoma: značaj fuzije ćelija u
karcinogenezi
• Hetrerokarioni i sinkarioni nastali fuzijom matičnih ćelija
hematopoeze sa MĆ okolnog tkiva, progenitorima ili
terminalno diferenciranim ćelijama genetski su nestabilni i
mogu dovesti do karcinogeneze

11. Fuzija ima značajnu ulogu u
embriogenezi i tkivnoj homeostazi
• Fertilizacija
• Formiranje multinuklearnih skeletnih ćelija
• Osteopetrosis – diferencijacija i fuzija ćelija
koje formiraju osteoklaste
• Fuzija trofoblasta u sincicitrofoblast u placenti
• Fuzija makrofaga u džinovske ćelije

12. EMT (epithelial to mesenchymal
transition)
• Epitelne ćelije gube svojstvo polarizovanosti i
intercelularne kontakte i dobijaju svojstva
mezenhimnih ćelija.

13. Epitelne ćelije vs mezenhimne ćelije
• Epitelne ćelije imaju osobinu
polarizovanosti (apikalni, bazalni i
lateralni deo)
• Apikalne ćelije su povezane
okludentnim, adherentnim i
komunikantnima intercelularnim
spojevima.
• Epitelne ćelije eksprimiraju visok
nivo aktina i E kadherina.
• Vezane su za bazalnu laminu
intercelularnim spojevima tipa
hemidezmozoma.
• Mali migratorni potencijal.
• Mezenhimne ćelije nisu
polarizovane.
• Mezenhimne ćelije su spojene
fokalnim spojevima.
• Mezenhimne ćelije eksprimiraju N
kadherin, fibronektin i vimentin.
• Nisu vezane za bazalnu laminu,
mogu da prolaze kroz narušenu
BL zahvaljujući MMP koje
sekretuju.
• Visok migratorni potencijal

14. • Gubitak E kadherina pokazatelj je gubitka
intercelularnih spojeva i ćelijske kohezije i
govori u prilog povećanoj migratornoj
sposobnosti ćelije. To je glavni biohemijski
marker EMT.

15. Tipovi EMT
Na osnovu bioloških svojstava razlikujemo EMT u
razvojnim procesima (tip 1), fibrozi i tkivnoj
regeneraciji (tip 2) i metastazi karcinoma (tip 3)

16. EMT generiše matične ćelije karcinoma

17. Uloga niše u održavanju MĆ karcinoma u
stanju “mirovanja”
• Uloga niše je da veže normalne MĆ i MĆ
karcinoma za komponente ECM preko
adhezivnih proteina adherina i beta katenina.
• MĆ karcinoma su uglavnom nezavisne od
faktora niše.
• Stvaraju MMP-9 koja ima krucijalnu ulogu u
destrukciju ECM i migraciji ćelija.

18. tumorska mikrosredina
• CAF – carcinoma associated
fibroblasts
• TAM – tumor associated
macrophages
• MSC – mesenchymal stem
cells
• EC – endothelial cells

19. CAFs (carcinoma associated fibroblasts):
1. Dovode do izmene
ekstracelularnog
matriksa
2. Izazivaju supresiju
imunog odgovora i
3. Luče veliki broj različitih
faktora rasta i citokina.

20. Metabolička simbioza
ROS (reactive oxidative
specimens); OH, H2O2,
izazivaju oksidatvni stres
kod CAFs koji procesom
glikolize stvaraju ogromne
količine laktata kojima se
hrane ćelije karcininoma.
One tako postaju
nezavisne od krvnih
sudova, zato što
oksidativni stres mogu da
izazovu bilo gde i bilo kad.Fiaschi T, et al.
2013

21. James Watson, 2013.
“Unless we can find ways of reducing antioxidant levels,
late-stage cancer 10 years from now will be as
incurable as it is today.”

23. Teorija matičnih ćelija – terapijske
implikacija - ELIMINACIONA TERAPIJA
• Mć karcinoma su hemio- i radiorezistentne
• Selektivno delovanje na regulatorne gene (p53
i Runx3 gene i signalne puteve (WnT,
Hedgehog i Notch)
Berman et al., 2002; Shih and Wang, 2007;
Grinstein and Wernet, 2007.

24. Uzroci hemio- i radio rezistencije mć
karcinoma
• 1. velika količina ABC tranportnih molekula
• 2. visok kapacitet reparacije DNK
• 3. velika količina antiapoptotskih proteina
• Preklinička ispitivanja na DNK pokazala su da
epigenetska terapija ima reverzibilni efekat i može da
učini da ove ćelije postanu hemiosenzitivne
• Perez-Plasencia and Duenas-Gonzalez, 2006

25. Teorija matičnih ćelija – terapijske
implikacija – DIFERENCIJACIONA TERAPIJA
• Postupci koji dovode do diferencijacije ćelija
karcinomima, sprečavajući njihovu
proliferaciju.
• Do danas jedini uspešan primer
diferncijacione terapije je primena all-trans
retinoične kiseline (ATRA) u terapiji akutne
promijelocitne leukemije (u kombinaciji sa
standardnom hemioterapijom)

26. Min Yan and Quentin Liu. Differentiation therapy: a promising strategy for
cancer treatment
Chinese Journal of Cancer 2016