Prof. Dr. Vladimir Trajkovski presented this topic: Physiological abnormalities in autism on a seminar in Novi Sad 06.06.2008. The presentation is on Serbian language.
Prof. Dr. Vladimir Trajkovski: Stavovite na urednicite i chlenovite na ureduv...
Prof. Dr. Vladimir Trajkovski - Physiological abnormalities in autism
1. 1
Univerzitet “Sv. Kiril i Metodij”
Filozofski fakultet − Skopje
Institut zadefektologiju
FIZIOLOŠKE
ABNORMALNOSTI KOD
AUTIZMA
Prof. dr med. Vladimir Trajkovski
E-mail: vladotra@fzf.ukim.edu.mk
http://vladotra.blog.com.mk
Novi Sad, 06.06.2008.
2. 2
UVOD
Autizam je težak neurorazvojni poremećaj koji se karakteriše
sa poremećajima u komunikaciji, socijalnoj interakciji,
repetitivnim ponašanjem i poteškoćama u adaptaciji na
novim iskustvima.
Autizam je neurološki poremećaj koji limitira mogućnost
osobe da funkcioniše normalno.
Povećana stopa autizma koju srećemo u epidemiološkim
studijama vodi do zaključka o važnosti spoljašnih uzročnika.
Funkcionalna snimanja mozga su dokazala da je reč o
pervazivnim neurološkim poremećajem.
Ono što sa sigurnošću možemo potvrditi je to da se radi o
multifaktorijalnom,kompleksnom poremećaju sa
koeficijentom heritabilnosti od 90%.
3. 3
Model razvoja autizmaModel razvoja autizma
Genetska
predispozicija
Intrauterina
infekcija
Insult u prvom
trimestru
Perinatalni insult
Kompenzatorni
rast sive mase
AutoantitelaSERT
anomalije
GABA-
anomalije
Smanjen metabolizam u frontalnom
korteksu, temporalnim girusima,
amygdala. Neuravnoteženost neurona
ekscitacija/inhibicija
Povećan neuronalni denzitet u
određenim regijama, a u drugim
izgubljen. Rani makrocefalus
Poremećaji minikolumnarne
mreže + gubitak Purkinjeovih
ćelija
Epileptično
pražnjenje
Defekti u: socijalnom prepoznavanju
osoba, facijalnoj ekspresiji,
emocionalnom učenju, senzornoj
stimulaciji, strah, hiperaktivnost,
epilepsija
4. 4
CILJ RADA
Cilj ovog rada je da revijski
prikaže najnovije dostupne podatke
o fiziološkim abnormalnostima kod
autizma.
5. 5
Metabolički poremećaji
Neka autistična deca imaju poremećaj sulfoksidacije i sulfuriranja
što sa svoje strane kompromitira detoksikaciju jetre, a što možda
doprinosi visokom opterećenju organizma sa ksenobioticima.
Poremećen je odnos bakra i cinka što podrazumeva poremećaj
metalotioneina, a što se negativno odražava na sumporni
metabolizam i integritet crevne mukoze.
Neki autori smatraju da je digestivni sistem centralni izvor
simptomatologije kod autistične dece zato što kod njih često
susrećemo gasrointestinalnu patologiju.
Najčešći simptomi su: dijareja ili opstipacija, abdominalni bol,
nadimanje abdomena i gastroezofagijalni refluks.
Povećana crevna propustljivost manifestuje se kod autistične dece
sledećim simptomima: dizbioza, intolerancija na hranu i opioidna
intoksikacija, što najčešće potiče od kazeina i glutena.
6. 6
Biohemijski poremećaji (1)
Otkrivene su abnormalnosti u koncentraciji neurotransmitera.
Novija istraživanja nalaze hiperserotoninemiju kod 25%
autističnih osoba (Rapin i Katzman, 1998).
PET studije serotoninske sinteze traserom α (C-11) metil-L-
triptofan direktno pokazuju alteriranu serotoninsku sintezu u
mozgu autistične dece (Chugani i sur., 1999).
Povećani degradacijski produkt serotonina u urinu, bufotenin
ukazuje na povećani “turnover” serotonina (Pomeroy, 1990).
Povećani nivoi dopamina u likvoru i homovanilne kiseline u
urinu.
Stereotipni pokreti i tikovi kod autizma imaju dobar odgovor na
blokatore dopaminskih receptora (Haloperidol) i Propranolol
(β-adrenergični blokator) što ukazuje na involviranost
kateholaminskog sistema (Rapin i Katzman, 1998).
7. 7
Biohemijski poremećaji (2)
Povećani endogeni opioidi mogu objasniti samopovređivanja, i
indirektno utiču preko hipotalamo-neuroendokrine veze
(Panksepp, 1979; Herman, 1990).
Abnormalnosti melatonina mogu objasniti česte poremećaje
spavanja kod autistične dece (Richdale i Prior, 1995).
Koncentracije oksitocina u krvi bile su smanjene kod grupe
dece u predpubertetskoj dobi.
Novotni i sar. (2000) kod 15 adultnih osoba sa autizmom i
Asperger-ovim sindromom i 7 kontrolnih osoba aplicirali su
infuzije sintetskim oksitocinom (Pitocin), zajedno sa
placebom. Subjekti sa autizmom i Asperger-ovim sindromom
pokazali su signifikantno poboljšanje u repetetivnom i
opsesivnom-kompulsivnom ponašanju u grupi koja ja primila
pitocin.
8. 8
Biohemijski poremećaji (3)
Sumatriptan je 5-HT1d receptorni agonist, agens koji
povećava izlučivanje hormona rasta.
Novotni i sar. subkutano su aplicirali sumatriptan i placebo kod
11 adulta sa autizmom i Asperger-ovim sindromom. Ispitivana
grupa imala je signifikantno povećanje lučenja somatotropnog
hormona posle davanja sumatriptana, nego normalna
kontrolna grupa. To je zbog disfunkcije serotonina i
preosetljivosti 5-HT1d receptora.
Neuropeptid apelin ima ulogu u centralnoj regulaciji
vazopresinergičkog sistema. Apelin i njegovi receptor APJ
nalaze se vrlo blizu vazopresinskih jezgara u mozgu.
Boso i sar. (2007) nalaze smanjene nivoe apelina i povećane
koncentracije vazopresina kod 18 pacijenata autističnog
spektra. Ovo ukazuje na suptilnu, ali definitivnu disfunkciju
vazopresinergičkog sistema kod autističnih osoba.
9. 9
Biohemijski poremećaji (4)
Kod autističnih osoba primećuje se oštećena sulfoksidacija,
oštećeno sulfuriranje i povećani odnos cistein/sulfat (O’ Reilly
and Waring, 1993).
Niska aktivnost enzima fenilsulfotransferaza, koji katalizira
sulfuriranje acetaminofena u trombocitima krvi je još jedan
dokaz za nedovoljni sistemski kapacitet osoba sa autizmom
da detoksifikuju endogene i egzogene fenole i amine preko
procesa sulfuriranja (Waring, 1997).
Smanjena aktivnost ATP-a u eritrocitima.
Povećana kreatin fosfokinaza u likvoru (kao kod meningitisa)
pokazuju mogućnost da je određena subgrupa autizma
rezultat moždanog insulta ili infekcije.
10. 10
Biohemijski poremećaji (5)
Signifikantno smanjene aminokiseline: aspartatna kiselina,
glutamin, glutamatna kiselina, i gama-aminomaslačna kiselina;
Plazma vrednosti taurina povećani;
Signifikantno povećani glijalni fibrilarni kiselinski protein u
likvoru;
Signifikantno smanjena srednja bazalna vrednost TSH-a;
Plazma nivoi testosterona i adrenalnih androgena su bili
normalni kod postpubertetske individue sa autizmom, ali
gangliozidi su bili povećani (Tsai, 1999).
Page i Coleman (2000) 20% od autističnih pacijenata bila su
hiperurikozurična i njihova purinska sinteza je bila povećana.
11. 11
Gastrointestinalni poremećaji (1)
Horvath i sar. (1999) izveštavaju o refluksnom ezofagitisu,
hroničnom gastritisu i hroničnom duodenitisu kod 36 dece s
autizmom. Neprepoznati gastrointestinalni poremećaji pominju
se kao faktori koji doprinose u bihejvioralnim problemima kod
neverbalnih autističnih pacijenata.
Finegold i sar. (2002) ukazuju da je broj klostridijalnih sojeva
pronađen u stolici dece sa kasnim regresivnim autizmom
značajno veći od stolice normalnih kontrolnih subjekata što je
nalaz koji je možda osnova u prirodi nastanka autizma.
Black, Rave, Andjick, (2002) nisu pronašli dokaze kod 96 dece
sa autizmom upoređenim sa 449 dece bez autizma da se
gastrointestinalni poremećaji nalaze kod dijagnoze autizma.
12. 12
Gastrointestinalni poremećaji (2)
Alterirana crevna propustljivost je nalaz kod 43% od 21
autističnih pacijenata.
Špekuliše se da je alterirana crevna propustljivost mogući
uzrok za povećani prolaz kroz crevne mukoze peptida iz hrane
što kasnije vodi do bihejvioralne abnormalnosti (D'Eufemia et
al., 1996).
Lucarelli i sar. (1995) nalaze visoke nivoe IgA antigen-
specifičnih antitela prema kazeinu, laktalbuminu i beta-
laktoglobulinu i IgG i IgM prema kazeinu u 36 autističnih
pacijenata.
Intolerancija na hranu može biti jedan od mogućih uzroka za
autizam.
13. 13
Gastrointestinalni poremećaji (3)
Plazma koncentracija IgA antitela prema beta laktglobulinu,
nivo kazeinskih IgA antitela, nivo specifičnih alergijskih IgE
antitela prema kazeinu i beta-laktoglobulinu kod autističnih
osoba pokazala se statistički značajno veća od njihovih braće,
sestara i roditelja. Titar ukupnih IgE antitela bio je statistički
značajno veći kod autističnih osoba (Trajkovski, 2004).
Edelson i Cantor (1998) ispituju 20 autistične dece i nalaze da
100% od njih imaju nenormalan proces detoksifikacije u jetri.
16 od 18 subjekata pokazali su nivoe toksičnih metala iznad
maksimalno dozvoljene koncentracije. Predložili su da je
interakcija ksenobiotičnih toksina i disfukcija imunog sistema
odgovorna za razvoj njihovog autizma.
14. 14
Imunološke abnormalnosti (1)
Nekoliko studija sugeriraju mogući defekt u imunološkom
sistemu kod autizma.
Povećana incidenca autizma kod kongenitalne rubeole i
infekcija influencom kod 5% autističnih pacijenata;
Reducirani odgovor prema T-ćelijskom mitogenu concanavaline A;
Reducirani odgovor prema B-ćelijskom mitogenu pokeweed-u;
Smanjeni broj T limfocita i alteriani srazmer T-helper : T
supresor ćelija;
40% autističnih subjekata imaju značajno smanjenu aktivnost
ćelija prirodnih ubica (veliki granulirani limfociti – bazični
odbrambeni mehanizam prema ćelijama inficiranih virusima i
malignih ćelija);
Smanjena plazma koncentracija C4B proteina;
DR+ T ćelije, indikator aktiviranih T ćelija su u inverznoj
korelaciji sa smanjenim plazma nivoom C4B proteina;
15. 15
Imunološke abnormalnosti (2)
76% autističnih pacijenata pokazuju inhibiciju makrofagne
migracije što ukazuje na ćelijsko posredovani autoimuni
odgovor prema moždanim antigenima;
58% individua sa autizmom bila su pozitivna na MBP,
komponenta mielina;
1/3 autistične dece imaju neuobičajena cirkulirajuća antitela u
njihovoj krvi i spinalnoj tekućini (Tsai, 1999).
Croonenberghs i sar. (2002) nalaze povećanu produkciju
proinflamatornih citokina i špekuliraju da su oni možda uzrok
autizma;
Singh, Warren, Averett, i Ghaziuddin (1997) nalaze povećana
autoantitela prema neuron-axon filamentoznim proteinima i
antitela prema glijalnim fibrilarnim kiselinskim proteinima.
Smatra se da su ova autoantitela povezana sa autoimunom
patologijom kod autizma.
16. 16
Vakcinalne studije
Hipoteza da MPR vakcina uzrokuje autizam je postavljena kod
slučajeva sa razvojnom regresijom nakon primanja MPR
vakcine (Wakefield et al., 1998).
Ashwood i sar., 2003 izvode zaključak da je MPR vakcina
faktor aktuelne epidemije autizma.
52 dece sa regresivnim autizmom i crevnim problemima
upoređeni su sa 25 zdrave (kontrola) i 54 neautistične dece
koji imaju crevnu upalu. Autistična deca imala su hroničnu
inflamaciju njihovih creva i prisustvo više vrsta limfocita i
eozinofila. Ovi nalazi ukazuju na mogući virusni uzrok.
Druge epidemiološke studije nisu našle uzročnu povezanost
između MPR vakcine i autizma (Farrington, Miller, & Taylor,
2001; Kaye, del Mar Melero-Montes, &Jick, 2001; Taylor et al.,
1999).
17. 17
Oksidativni stres, lipidna peroksidacija
i glutation deficit kod autizma
Oksidativni stres i lipidna peroksidacija su povećani kod
autizma.
Deca sa autizmom imala su povećani azotni oksid u
eritrocitima, povećani nivo glutation peroksidaze i smanjeni
nivo antioksidantnih proteina.
Nađeni su niža ukupna plazma koncentracija glutationa i
povećane koncentracije oksidovanog glutationa kod autistične
dece upoređeno sa normalnim kontrolama.
Glutation je supstanca koja štiti od lipidne peroksidacije i
oksidativnog stresa i može imati reverzibilno dejstvo nekim
oštećenim membranama. Niža stopa u odnosu reducirani
glutation i oksidovani glutation, pokazuje povećani oksidativni
stres.
Drugi nalaz su niži nivoi cisteina u plazmi, koji je prekursor
glutationa i oštećeni kapacitet metilacije (Kern & Jones, 2006).
18. 18
THF
5,10-CH2-THF
5-CH3-THF
Cystathionin
DMG
Metionin
SAM
Adenozin
CBS
Metilirajući produkti
(DNA, RNA, protein,
neurotransmiteri)
SAH
Homocystein
MS
MSR
Glutathion
peroxid
SAHH
B6
B6
B6
Reaktivni
kiseonični radikali:
Peroxidi
Methil akceptor
Ćelijska membrana
TRANSMETILACIJA
TRANSULFURACIJA
Metilacijske i transulfuracijske puteve omogućuju reduciranom
glutationu (GSH) da se oporavi od oksidacijskog stresa
B12
GST M1
Metil transferaza
Cystein
Trimetilglycin
MTHFR
GSH GSSG
FOLATNI CIKLUS
19. 19
Koagulacijski poremećaji
Prema Bredstritu i Karcinelu, mnogi od autistične dece i
članovi njihovih porodica pokazuju koagulacijske poremećaje
u krvi.
Najverovatnije se radi o nedostatku oksigenacije zbog
kompromitovanog krvotoka i vazospazma kod ovih pacijenata.
(Bradstreet & Kartzinel, 2001).
Rajzer pretpostavlja da upala može otkočiti konverziju
cirkulirajućeg fibrinogena u depozitima fibrina koji se lepe po
zidovima krvnog suda kapilara i opstruiraju krvni protok kroz
njih.
Kunin, takođe saopštava koagulacijske poremećaje kod
autizma. Tretman heparinom normalizuje koagulacijske
parametre u krvi (Kidd, 2002).
20. 20
Poremećaji minerala i mikroelemenata
Kalcijum može biti sa smanjenim koncentracijama u urinu kod
više od 20% autističnih osoba.
Ove osobe mogu imati ferodeficitnu anemiju zbog niskog
gvožđa u plazmi posebno kod onih koji imaju digestivne
probleme.
Magnezijum takođe može biti sa smanjenim vrednostima u
krvi i dovesti do brojnih metaboličkih poremećaja.
Živa je u povećanim koncentracijama i smatra se kao triger
mehanizam u patogenzi autizma. Živa je neurotoksični
element i može inducirati autoimune efekte.
Cink je esencijalan element i često je u niskim
koncentracijama kod autizma što vodi do smanjenja
sposobnosti organizma u borbi protiv infekcija.
Bakar je takođe esencijalan element i često zna biti povećan u
eritrocitima osobe sa autizmom.
23. 23
Da li postoji circulus vitiosus?
• Ušne i plućne infekcije
• Antibiotici ubijaju korisnu bakterije
• Dopuštaju razmnoživanje gljiva
• Dopuštaju razmnoživanje Clostridija
•Razvoj curećih creva
•Oslobađanje toksina
•Ulaz toksina
•Ulaz opioidnih proteina
•Poremećena detoksifikacija
•Alergije i intolerancija na hranu
•Šećeri hrane Candidu/Clostridiuma
•Alergeni hrane inflamiraju creva
•Poremećena digestija
•Deficit enzima
•Nepodesna razgradnja hrane
•Vakcine – DTPer i MPR
•Živa oštećuje enterocite
•Hronične infekcije
Vezivanje opioidne hrane, toksini u mozgu
•Bihejvioralne promene
•Hipersenzitivnost
24. 24
DISKUSIJA IZAKLJU AKČ (1)
Hipofunkcija temporalnog režnja velikog mozga uzrokuje
kompromitaciju umreživanja ove regije sa ostalim moždanim
regijama što faktički daje glavnu neurološku simptomatologiju.
Oštećenje detoksikacijskih sistema primećuje se kod relativno
visokog procenta autistične dece što je u korelaciji sa
nalazima ksenobiotičkog opterećenja i povećanju
suscetibilnosti prema živi, aluminijumu i drugim toksičnim
metalima. Loša detoksikacija može se povezati sa
nenormalnom autoimunom reakcijom kod ove populacije.
Potencijalni okidači kao što su predoziranje antibioticima,
toksični efekat konzervansa u vakcinama i prenatalna
ekspozicija ksenobioticima mogu biti uzajamno u interakciji i
zajedno sa visokom stopom genetske predispozicije da
dovedu do razvoja dizbioze, sindroma curećih creva i drugih
digestivnih i metaboličkih poremećaja.
25. 25
DISKUSIJA IZAKLJU AKČ (2)
Autoimuni proces kod autizma rezultira kompletnom
interakcijom između imunološkog i živčanog sistema.
T-ćelijska i humoralna disfunkcija, smanjeni limfocitni odgovor,
smanjena produkcija antitela, smanjene koncentracije
imunoglobulina (IgA), abnormalni nivoi citokina u serumu i
dobri rezultati imunomodulaciskom terapijom su samo motiv
više za opsežnija istraživanja u ovoj oblasti u sledećoj
deceniji.
Najnoviji nalazi o oksidativnom stresu kod autizma samo
potvrđuju hipotezu o pravilnosti upotrebe antioksidansa kod
ovog sindroma.
26. 26
DISKUSIJA IZAKLJU AKČ (3)
Promene u koncentracijama minerala kod ovih osoba
ukazuju na potrebu konstantnog monitoringa ovih
mikrolemenata i njihovu suplementaciju ako su u
niskim koncentracijama ili njihovu helaciju ako su u
višku u organizmu.
Krucijalni izazovi u istraživanjima za sledeće godine
su bolje neurološko razumevanje i definisanje
subtipova autizma, otkrivanje gena koji su involvirani
u etiologiji i definisanje sredinskih uzročnika koji
dovode do otkočivanja patogenetskog procesa kod
autističnih osoba.