1. CRIOGLOBULINEMIA:
CASO CLINICO
Caridad Matilla Gasull
R2 Med Fam Com
CS Torre Ramona

2. CASO CLINICO
• Mujer de 91 años de edad que ingresa por urgencias.
Procedente de domicilio y en situación funcional autonomo.
• Anamnesis:
La paciente refiere antecedentes de L.L.Cr. y componente
monoclonal IgM, que no es controlada desde 2.009 en C.E. de
Hematologia , dada su estabilidad. Con seguimiento en A.P.
Desde hace unos meses presenta moteados cianóticos en
dedos de las manos y dedos del pie dcho sin darles
importancia, acudiendo a urgencias por presentar desde hace
3-4 dias aumento de la cianosis, que se extiende hasta la base
de los dedos, junto con escozor.No dolor.
• Antecedentes personales:
H.T.A, L.L.Cr. con paraproteina IgM secundaria de larga evolucion
Tratamiento Actual: Losartan 100 mg, Torasemida 5 mgr.

3. Exploracion fisica
Estado general conservado, no adenopatias palpables, AC: soplo
sistolico polifocal. AP: sin alteraciones. Abdomen: sin hallazgos.
MMSS: MSI cianosis irreversible de todos los dedos de la mano,
palma caliente y sonrosada. Falange distal de 2º, 3º y 4º dedos con
necrosis seca (momificada)

4. • MSD: Cianosis hasta falange distal de todos los
dedos, bordes de delimitación eritematosos y
calientes.
• Motilidad de las manos conservada.
• Sensibilidad distal ausente.

5. • MMII: pulsos femorales, popliteos, pedios y
tibiales posteriores presentes.
• Pie dcho: prenecrosis bien delimitada, falange
distal primer dedo. Resto de dedos, cianoticos
hasta la base. Varias necrosis secas, en cara
externa del dorso del pie. Prenecrosis extensa de
talon, resto del pie, sonrosado.
• Pie izdo:moteado cianotico
más leve con alguna lesión
seca puntiforme.

6. Posibilidades diagnosticas
• Sindrome de hiperviscosidad.
• Crioglobulinemia
Se inicia estudio:
Pruebas complementarias:
• Bioquimica general con parametros en rango
normal salvo proteinas 5.4, albumina 2.9,
• PCR 4.49, Factor reumatoide negativo. IgM
414↑, IgG 429, IgA 20.8, C3 105, cociente
IgMK/IgMlambda 115.18
• Viscosidad 2.80.
• CRIOGLOBULINAS POSITIVAS

7. • Hemograma:
– Leucocitos 22.500, linfocitos 18.500, Hb 9.1, Hto 29, Plaquetas
148.000 ,VSG 77 mm.
• Autoinmunidad:
– Anti DNA, ENAs, cANCA, pANCA negativos, ac. cardiolipina IgM
22.7. IgG negativo, ac antiB2glicoproteina IgG e IgM negativos.
• Microbiologia: Serologia a Lúes, VHB, VHC negativa.
• Radiologia:
Rx torax sin hallazgos.
TAC toracoabdominal:
Leve hepatomegalia,esplenomegalia con
multiples lesiones focales de aspecto infiltrativo,
adenopatia retrocrural dcha de 10 mm, adenopatia
entre porta y vena renal de 10 mm. Adenopatias de
cadenas inguinales bilaterales la > de 30 mm.

8. • Ecocardio: hipertrofia concentrica de
VI, contractilidad global y segmentaria
normal, reflujo moderado Mi, cavidades dchas
normales.
• ECG: ritmo sinusal
• Oftalmología: Fondo de ojo: atrofia
peripapilar y drusas blandas maculares en
OD, membrana epirretiniana en OI. No
hemorragias ni exudados.

9. Evolución
• Se ha tratado con heparina subcutanea a dosis
terapeuticas, corticoides, antibioterapia, alprostadilo, ademas
de cuidados locales de acuerdo son S. Cirugia Vascular.
• Consultado el S. Hematologia se consideró como primera
posibilidad la existencia de crioglobulinemia, que finalmente
se confirmó, secundaria a su proceso linfoproliferativo y
paraproteina IgM. Se suspendió HBp, se inicia pauta de
descenso de corticoides y se deja tto. antiagregante. Estable,
se decide alta hospitalaria.
• Paso a S.Cirugia Vascular, pendiente de intervencion
quirurgica hasta la delimitación de la necrosis y control en
consultas externas.

10. CRIOGLOBULINEMIA
 CRIOGLOBULINAS
Ig,o Ig+componentes del C que precipitan con el frio y que se
redisuelven por calentamiento a 37ºC.
 CRIOCITO
Aproximacion semicuantitativa de la presencia del crioprecipitado
Significativo a partir de 0,5-1
 CRIOGLOBULINEMIA
Entidades con diferentes grados de severidad y afectacion
sistemica,definidas por la presencia de Ig que precipitan con
el frio.

11. RECUERDO HISTORICO
1ªdescripcion Meltzer y
de
Termino Franklin:
Crioprecipitaci
on.: crioglobulina Sintomas
1.947 tipicos.
Wintrobe
1.933 1.966

12. EPIDEMIOLOGIA
o PREVALENCIA:1:100.000 M:H 3:1
o Niveles de CG detectables en:
VIH 15-20%
Hepatitis C 40-65%
VIH+Hepatitis C coinfectados 64%
E.T.C. 15-25%

14. Clasificación de Brouet
TIPO Composición Porcentaje Descripción
Están compuestas por un sólo tipo de
inmunglobulinas monoclonales :IgM
Inmunoglobulinas
I monoclonales aisladas
10-15% ,IgG o IgA. . .A veces al ser solo las
cadenas ligeras deben ser identificadas
en la orina
Usualmente tienen un componente
policlonal y monoclonal (generalmente
Inmunocomplejos IgM). La IgM puede reconocer la IgG
II formados por IgM 50-60% completa o la porción Fab y Fc. Es por
esto que la mayoría de las crioglobulinas
monoclonal del tipo II son inmunocomplejos
IgM-IgG.
Inmunocomplejos Tienen función similar a las criglobulinas
III formados por IgM 25-30% tipo II, sin embargo están formados sólo
por IgM e IgG policlonales
policlonal

16. CARACTERISTICAS CLINICAS Y DE LABORATORIO
DE LAS CRIOGLOBULINEMIAS
Tipo I Tipo II Tipo III
Artralgia/Artritis + ++ +++
Purpura +,gen.No palpable +++,palpable +++,palpable
Gangrena/acrocianosis +++ + ±
Hiperviscosidad +++ + ±
Hematologicas ++ ± ±
Renales + ++ +
Neurologicas + ++ ++
Hepaticas ± ++ +++
Pulmonares - + +
Criocito >5% <5%(1-2) <5%(1-2)
C3 ,C4,CH50 N ↓ ↓
FR _ ++ ++
AutoAc (ANA,ENA,AMA..) ─ ++ ++
Hepatitis B ─ + +
Hepatitis C ─ +++ +++

17. Clasificacion de las crioglobulinemias
Cryoglobulin type Components Disease association
Waldenstrom's macroglobulinemia
• Monoclonal immunoglobulins Multiple myeloma
(IgG, IgM, or IgA) or Bence
• Type I (simple) Jones protein/monoclonal free Monoclonal gammopathy associated with
light chains lymphoproliferative disorder
Light chain disease
Hepatitis C
• Monoclonal Essential cryoglobulinemia
immunoglobulins (IgM, IgG,
Sjogren's syndrome
• Type II (mixed) or IgA) and polyclonal
immunoglobulin (mostly Rheumatoid arthritis
IgG) Chronic lymphocytic leukemia
Essential cryoglobulinemia
Sjogren's syndrome
Systemic lupus erythematosus
• Polyclonal
• Type III (mixed) immunoglobulins of all
Viral infections (Hepatitis B and C, CMV, EBV, HIV)
isotypes
Endocarditis, other bacterial infections
Biliary cirrhosis

18. PATOGENESIS
Niveles minimos de CG en suero de personas sanas.
Factores:
Estimulacion inmune cronicay/o linfoproliferacion.
Formacion de complejos inmunes.
Aclaramiento defectuoso de los complejos inmunes.
CG Tipo I:
Hiperviscosidad por los altos niveles de criogl. monoclonales
por proceso linfoproliferativo subyacente.
En ausencia de FR ,mediacion de la crioprecipitacion por otras
caracteristicas de la molecula de Ig como la ausencia de ac.
Sialico.
CG Tipos II y III
Estados inflamatorios cronicos : E.T.C.: LES , S.Sjogren
Infecciones virales : VHC
.

19. PRESENTACION CLINICA
 Asintomaticos la mayoria.
 CG Tipo I
Signos relacionados con Hiperviscosidad y/o Trombosis :
Fenomeno de Raynaud.
Isquemia digital.
Livedo Reticularis.
Purpura.
Casos graves necrosis.
Cutaneas: Practicamente en todos los pacientes .Pueden
preceder a las manifestac. Extracutaneas.
90-95% Maculas eritematosas a papulas purpuricas en EEII.
10-25% Infarto,costras hemorragicas y ulceras.
30-50% Hiperpigmentacion post-inflamatoria.
10-30% Exacerbacion con exposicion al FRIO
Capilaroscopia :Alteracion del lecho ungueal con tortuosidad y ampliacion
apical.

21. CLINICA Cont.
Vasculitis por Hiperviscosidad en corazon , sist nervioso central
y vasos retinianos,aunque poco frecuente.
○ CG Tipo II y III
Frec. sintomas inespecificos.
Púrpura palpable por la vasculitis cutanea.
Neuropatia periferica :cambios sensoriales ó debilidaden 70-
80%
Triada de Meltzer: Púrpura
Artralgias En 25-30%
Debilidad
Inicio 6ª decada,con remisiones y exacerbaciones espontaneas
Trastornos musculoesqueleticos : Artralgias en 70% st en
MCFP,rodillas y tobillos en el T III y exacervados por el frio.St
en ETC

22. Clinica Cont.
Pulmonar:40-50% Tos ,disnea pleuritis.
Poco frec: BONO,hemorragia pulmonar y vasculitis.
Renal : GN membranoproliferativa
Mas frec. proteinuria ó hematuria aislada.
Curso progresivo de 3 a 5 años tras diagnostico.
S. Sjogren en 4-20%.
Fenomeno de Raynaud en 50% + LES
ó A.Reumatoide
Hepatomegalia, alteraciones en biopsia hepatica hasta en 90%.
Linfadenopatia hasta 20%.
Esplenomegalia hasta 30%.
Dolor abdominal 20% .

23. Histopatologia
• Trombosis hialina capilar
en contexto de GN o
vasculitis de vaso pequeño

24. • GN membranoproliferativa en 60-80%
• GN
membranoproliferativas
con depositos
subendoteliales de
crioglogulinas ,Ig y/o
prot. del C en 60-80%

25. • Vasculitis leucocitoclastica en 50%.En MIFD se aprecian
depositos de IgM,IgG y/ó C3 en CG Mixtas.(Tipos I y II)
En GC Tipo I + frec lesiones Tromboticas a veces con
infarto o hemorragia cutanea

26. • Vasculitis endoneural tipicamente en N. Perifericos
con vasc necrosante ó desmielinización con
depositos ocasionales de Ig y/ó C.
• Necrosis vascular de vasos de peq y mediano calibre
Caracteristica comun en Piel,Músculo,Pulmón y
Riñón: Material eosinófilo en el lumen de los
vasos pequeños PAS +

27. LABORATORIO
• Presencia de CRIOCITO lo + import. de laboratorio
• 40% de indiv. sanos tienen crioglogulinas
detectables en concentraciones de meno de 80
mcg/dl que no generan criocito detectable.

28. LABORATORIO cont.
• Complemento :↓de C3 , CH50 y C4 en los
Tipos II y III.
• Reactantes fase aguda: VSG ↑,PCR ↑.
• Hipergammaglobulinemia de IgM,IgG y/o IgA.
• AutoAc ANA,ENA,AMA.
• Demostrar Infeccion viral: Serologias :
VHC,VHB,VIH,VEB

29. DIAGNOSTICO
 Crioglobulinas en suero
+
 Signos y sintomas clinicos caracteristicos.
Deteccion y analisis de CG:
10-20 ml sangre en tubos precalentados a 37ªC
sin anticoagulante.
Centrifugacion a 37ºC.
Refrigeracion a 4ºC en tubo de Wintrobe y se
espera la precipitacion de 1 a 7 dias.
Criocito > 0,5-1% ó conc.de CG > 20-50 mcg/ml se
considera CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

30. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
• Vasculitis que afectan a los vasos peq o
medianos.
• Vasculitis relac con infecciones.
• Trastornos trombóticos y embólicos (S. Antifosf.)
• Trastornos con hiperviscosidad :Policitemia
M. Waldestrom
M. Multiple.
Leucemias

31. Pronóstico
• Supervivencia media a los 10 años : 70% tras apari
ción de los sintomas.
• 50% a los 10 años tras el diagnostico
• Se refiere en general al estado de la enfermedad
subyacente.

32. TRATAMIENTO
• Depende de la enf subyacente y su gravedad.
• Casos leves : evitar el frio.
• Casos + graves : Corticosteroides.
Inmunosupresores.
Plasmaferesis.
Rituximab.

33. CONCLUSIONES
• Procesos poco frecuentes.
• Secundarios mas frec a procesos
Infecciosos, autoinmunes ó
linfoproliferativos.
• Morbimortalidad ↑.
• Causa inf + frec VHC.
• Recurrencias frec.
• TTº según causa subyacente y sintomas.

34. Bibliografia
• Actas Dermo Sifiliograficas.2.011;102(3):212-215
• Reumatologia Clinica.2.012;08:84-86
• American Journal of Hematology.2.011;86(6):500-502
• Lancet.2012;379:348-60
• Ramos-Casals et al.Cryoglobulinemia associated with hepatitis C
virus:influence of HVC genotypes,HCV-RNA viraemia and HIV
coinfection.J.ViralHepat 2.007;14:736-42
• Lamprecht P et al.Vasculitis Crioglobulinemica.Arthritis Rheum.1999;42-2507
• Meltzer M,Franklin CE,et al.Crioglobulinemia un estudio de 29 pacientes.IgG e
IgM crioglobulinasy los factores que afectan a la crioprecipitacion.Am J
Med.1966;40-828
• F Bonet et al. La prevalencia de crioglobulinemia y marcadores serológicos de
autoinmunidad en individuos humanos infectados por el VIH: Un estudio
transversal de 97 pacientes. J Rheumatol. 2003