NASH 
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Stéatose 
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Métabolique(= non alcoolique, dysmétabolique…) 
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Année 
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Monde 
NAFLD 
dont NASH 
Populations générales 
15 –35 % 
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Signes d’appel 
Symptomatologie clinique inconstante• Aspécifique-Asthénie chroniqu...
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Affirmer la stéatopathie
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Biopsie hépatique
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Echographie 
Performance diagnostique médiocre: 
• Sensibilité 60 -94 % 
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Test 
Variables 
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En pratique 
Si discordance écho-clinique
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Reconnaître l’origine métabolique 
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Eléments positifs 
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Tour de taille > 94 cm [80] 
TA ≥ 130 / 85 mmHg 
Hyperglycémie ≥ 1,10 g/L 
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Reconnaître l’origine métabolique 
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Eléments positifs 
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Causes nutritionnelles 
• Nutrition parentérale totale 
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Femme de 64 ans sans atcdspersonnels hors une GEU 
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Femme de 28 ans, 
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SdOvaires polykystique 
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Femme de 36 ans, 
ALAT 45 
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Evaluer la gravité de la stéatopathie 
Activité : NASH ? 
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Insulinorésistance 
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Stéatose > 5% 
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Insulinorésistance 
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En pratique 
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Stéatose 
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Stéatose > 5% 
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En pratique 
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Traiter la stéatopathie
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Modification du mode de vie 
Régime 
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Chirurgie bariatrique 
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Classe 
Molécules 
ALAT 
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Fibrose 
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Perspectives thérapeutiques 
Trente années d’échec thérapeutique… 
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Gène 
Associationphénotypique 
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CAS CLINIQUE
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Infirmier de 47 ans 
Alcool (2 unités / jour) 
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Parmi les interventions suivantes quelles sont celles que vous auriez aussi retenue...
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Quel examen est susceptible d’aider au mieux la compréhension de l’hyperferritinémi...
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MRI (liver/muscle) Gandon Y, Lancet 2004 
60 .....…………. 350 μmol/g 
Hepatic iron con...
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Test HFE 
(C282Y) 
Stock en fer ? 
50-150 
< 50 
> 150 
C282Y ++ 
SATURATION 
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Fès, le 26 Avril 2014 
MoirandR, Lancet 1997 
MendlerM, Gastroenterology1999 
Fernandez-Rial F, DiabCare 1...
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Dysmetabolicironoverloadsyndrome (DIOS)
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Stéatopathie métabolique - Pr Y. Deugnier

  1. 1. NASH Pr Y. Deugnier Service des maladies du foie & CIC INSERM 1414 CHU -35033 Rennes -France yves.deugnier@univ-rennes1.fr
  2. 2. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014
  3. 3. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Stéatose (accumulation TG) Métabolique(= non alcoolique, dysmétabolique…) Stéatose pure Stéatohépatite NASH (nonalcoholic steatohepatitis) Stéatopathie métabolique –Non AlcoholicFattyLiverDisease(NAFLD) Anomalies métaboliques Obésité androïde HTA Dyslipidémie Trouble métabolisme glucose Syndrome métabolique Insulino-résistance
  4. 4. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Année Nb publications 2012 936 2013 1136 2014 439 Stéatopathie métabolique [Pub Med]
  5. 5. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Monde NAFLD dont NASH Populations générales 15 –35 % 10 –20% Obèses 75 –95% 35 –55% Maroc Surpoids Obésité Hommes 28.7 5.6 Femmes 33.7 17.5 Total 31.1 11.3 HCP du Royaume du Maroc 2012 World GastroenterologyOrganization2012
  6. 6. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Signes d’appel Symptomatologie clinique inconstante• Aspécifique-Asthénie chronique-Gène abdominale• Cirrhose compliquée • Carcinome hépatocellulaire (1/3 sans cirrhose) Bilan biologique systématique •motivé ou non par des anomalies métaboliques• posant la question-d’une cytolyse modérée en ALAT (< 3x LSN) -d’une hyperferritinémie< 1000 ng/mL
  7. 7. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Affirmer la stéatopathie
  8. 8. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Biopsie hépatique
  9. 9. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Echographie Performance diagnostique médiocre: • Sensibilité 60 -94 % • Spécificité 66 –95 % Reproductibilité moyenne: • Agrément interobservateur74% Limitations techniques: • obésité • gaz intestinaux Festi D, APT 2013;37:392-400
  10. 10. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Test Variables Endpoint Seuil AUC Performance SteatoTest Fibrotest Actitest IMC CT, TG, Glyc Stéatose histologique > 5% 0,30 0,79 PPV 58 NPV 86 Fatty Liver Index IMC, TT, TG, GGT Stéatose échographique 30 0,84 Se 87 Sp64 Biochimie Festi D, APT 2013;37:392-400
  11. 11. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Fibroscanstandard : résultats décevants Vibration Controlled TransientElastography(VCTE) CAT (controlled attenuationparameter) Bonne corrélation quali/quantitative A valider Elastométrie Festi D, APT 2013;37:392-400
  12. 12. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014Se 82% et sp100% (stéatose > 30%) Hepaticattenuation< 40 UH Tomodensitométrie Festi D, APT 2013;37:392-400
  13. 13. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014• Magnetic resonance imaging (MRI) Performance de 100% (lipides ≥ 5,56%) Fer faux positifs• Gadoxetic acid –enhanced MRI• Proton magnetic resonance spectroscopy • Bonne correlation stéatose histo / signal • Intérêt pour le monitoring des patients Résonance magnétique Bastati N, Radiology 2014 (in press)
  14. 14. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 En pratique Si discordance écho-clinique
  15. 15. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Reconnaître l’origine métabolique de la stéatopathie Eléments positifs Eléments négatifs
  16. 16. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Tour de taille > 94 cm [80] TA ≥ 130 / 85 mmHg Hyperglycémie ≥ 1,10 g/L Triglycérides (TG) > 1,50 g/L HDL cholestérol < 0,40 g/L [0,50] IDF 2009 : 3 anomalies / 5
  17. 17. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Reconnaître l’origine métabolique de la stéatopathie Eléments positifs Eléments négatifs
  18. 18. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Causes nutritionnelles • Nutrition parentérale totale • Dénutrition • By-pass jéjunal, gastroplastie & résection étendue du grêle Causes toxiques • Alcool • Médicaments (corticostéroïdes, tamoxifène, nifédipine, dialthazem, amiodarone…) Causes infectieuses • Pullulation intestinale microbienne • Virose C (génotype 3) Causes génétiques • Déficit en LipoproteinAcidLipase • Maladie de Weber Christian • Maladie de Wilson Principales autres causes de stéatose hépatique
  19. 19. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Femme de 64 ans sans atcdspersonnels hors une GEU Enquête familiale hémochromatose Hyperferritinémie 650 BMI 29 Kg/m² Cytolyse en ALAT (x3,5 N) Foie hyperéchogène Stéatopathie métabolique + hétérozygotie composite La NAFLD est un diagnostic d’exclusion/ d’associationAnticorps anti VHC (+) ARN VHC 6 log ui/mLGénotype 3
  20. 20. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Femme de 28 ans, ALAT x2,5 N SdOvaires polykystique BMI 40 Kg/m² Signes d’hyperandrogénie Foie hyperéchogène NASH (sddes OPK) … mais lésions d’hépatite chronique Céruloplasminémie 0,11 Cuprémie et cuprurie élevées Maladie de Wilson La NAFLD est un diagnostic d’exclusion/ d’association
  21. 21. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Femme de 36 ans, ALAT 45 AgHbs(+), HBVDNA (-) BMI 30 Kg/m² Foie hyperéchogène Stéatopathie métabolique chez un porteur chronique inactif ARN VHD (+) La NAFLD est un diagnostic d’exclusion/ d’association
  22. 22. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Evaluer la gravité de la stéatopathie Activité : NASH ? Fibrose ?
  23. 23. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Insulinorésistance Stéatose NASH Stéatose > 5% Inflammation lobulaire Ballonnisation hépatocytaireFibrose -Cirrhose Carcinome hépatocellulaire BruntEM, DigDis 2012;30:61-8
  24. 24. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Insulinorésistance Stéatose NASH Stéatose > 5% Inflammation lobulaire Ballonnisationhépatocytaire Fibrose -Cirrhose Carcinome hépatocellulaire BruntEM, DigDis 2012;30:61-8
  25. 25. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 NAS score Item Score Extent Steatosis 0 -5 % 5 -33% 33 -66 % 66 -100% 0 1 2 3 Lobularinflammation No foci < 2 foci/ mm2 2 –4 foci/ mm2 4 foci/ mm2 0 1 2 3 Hepatocyte ballooning None Fewballoon cells Many balloon cells 0 1 2 Sum0 –8 0 –2NASH 3 –5NASH ≥ 5NASH KleinerDE, Hepatology2005;41:1313-21
  26. 26. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Test Variables Endpoint Cut-off AUC Performance NashTest Age, sexe, IMC, TG,CT, a2macro, GGT, ASAT, ALAT, hapto, apoA1, BT NAS ≥ 5 (Kleiner) ND 0,79 SE 29 Sp 98 PPV 91 NPV 71 Palekar index Age, sexe, ASAT ≥ 45, ASAT/ALAT ≥ 0.8, IMC ≥30, a. hyaluronique ≥ 55 NASH (Brunt) ≥3 0,76 SE 74 Sp 66 PPV 68 NPV71 Shimada index Adiponectine, HOMA-IR, collagène IV 7s NAS ≥ 5 (Kleiner) ND ND PPV 94 NPV 74 CK18 CK 18 NAS ≥ 5 (Kleiner) > 246 > 279 0,83 Se 75-71 Sp 81-85 NAFICscore Ferritine > 200(300), insuline ≥ 10, collagenetype 4 7s ≥ 5 NAS ≥ 5 (Kleiner) ≥ 2 0,85 PPV 90 NPV 67 Clinical score formorbidobesity HTA, diabète, ASAT ≥ 27, ALAT ≥ 27, NAS ≥ 5 (Kleiner) ≥6 0,80 PPV 80 NPV 93 Prédiction biochimique du diagnostic de NASH Festi D, APT 2013;37:392-400
  27. 27. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Test Variable Endpoint Cut-off AUC Performance MR elastography Elasticité hépatique NASH (Brunt) 2,74 KPa 0,93 Se 94 Sp73 Prédiction du diagnostic de NASH par l’imagerie Festi D, APT 2013;37:392-400
  28. 28. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 En pratique Aucun test ne permet aujourd’hui d’affirmer ou d’exclure une NASH avec certitude Biopsie hépatique surtout si •age > 50 • diabète • IMC > 30 • Test prédictif dans zone grise
  29. 29. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Insulinorésistance Stéatose NASH Stéatose > 5% Inflammation lobulaire Ballonnisation hépatocytaire Fibrose -CirrhoseCarcinome hépatocellulaire Yilmaz Y, APT 2012;36:815-23 ? Peu de cas stéatose NASH NASH versus non NASH • Cas familiaux • Rs 738409 PNPLA3 • Activation voie Hedgehog (NKT, osteopontine…) • Hepatic progenitor cells 30% (5-10 ans)
  30. 30. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Evaluer la gravité de la stéatopathie Activité : NASH ? Fibrose ?
  31. 31. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014
  32. 32. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Test Variables Endpoint Cut-off AUC PPV / NPV FibroTest Age, sexe, a2macro, GGT, hapto, apoA1, BT F ≥ 2 0,3 0,81 54 / 90 NAFLD fibrosis score Age, IMC, glycémie, plaquettes, albumine, ASAT/ALAT F ≥ 3 < 1,455 > 0,676 0,82 52 / 88 ELF Age, hyaluronate, MMP3, TIMP1 F ≥ 3 0,3576 0,90 71 / 94 Fibromètre S Age, poids, ferritine, plaquettes, glycémie, ASAT, ALAT F ≥ 2 ≤0,611 ≥ 0,715 0,94 88 / 92 BARD score BMI ≥ 28, ASAT/ALAT ≥ 0,82, diabète F ≥2 0,81 0,85 42 / 97 FIB-4 Age, ASAT, ALAT,plaquettes F ≥ 3 ≥ 1,54 0,86 61 / 92 Hepatoscore Age, sexe, BT, GGT, a2 macro, AH F ≥ 3 ≥ 0,37 0,81 57 / 92 APRI ASAT, plaquettes F ≥ 3 ≥ 0,54 0,79 47 / 91 ASAT / ALAT ASAT, ALAT F ≥ 3 ≥ 0,8 0,83 44 / 93 A hyaluronique A hyaluronique F ≥ 3 < 15 /100 Prédiction biochimique de la fibrose au cours de la stéatopathie métabolique Festi D, APT 2013;37:392-400
  33. 33. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Performance diagnostique du Fibroscan™ dans le diagnostic de fibrose au cours de la stéatopathie métabolique Taux d’échecs (BMI≥ 30) Sonde M Sonde XL Myers, Hepatology 2012 35 % 7 % De Lédinghen, LiverInt 2010 55 % 24% Festi D, APT 2013;37:392-400 BMI ≥ 40Distance peau –capsule hépatique ≥ 3.4 cm
  34. 34. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 En pratique Chezunsujetdysmétabolique,unacidehyaluronique<15permetd’écarterunefibrosesévèrequellequesoitlaconsommationd’alcoolsous-jacente ••• mais aucun test ne permet d’affirmer une fibrose sévère. Biopsie hépatique surtout si •age > 50 • diabète • IMC > 30 • a. hyaluronique > 15 • élasticité hépatique > 7 Kpa • test biochimique dans zone grise LainéF,Hepatology2006;43:472-7
  35. 35. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Traiter la stéatopathie
  36. 36. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Modification du mode de vie Régime • pauvre en graisses, sucres (fructose) et alcool • riche en omégas 3 et en café (?) Activité physique •(an)aérobique • 3 x 1/2h / semaine Poids (≥7%) Stéatose Cytolyse Fibrose ? CorradoRL, Med Clin N Am 2014;98:55-72
  37. 37. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Chirurgie bariatrique Chavez-Tapia NC, Cochrane databaseSystRev2010:CD007340 Indication seulement si co-morbidités en dehors de la NASH Perte de poids ++ Amélioration stéatose et lésions nécrotico-inflammatoires Diminution / aggravation de la fibrose
  38. 38. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Agents pharmacologiques Classe Molécules ALAT Stéato- hépatite Fibrose Effets secondaires Coupe-faim Orlistat–SibrutamineRimonabant-Lorcasérine + + 0 Hépatite –Stéatorrhée–Suicide -HTA Insulino- sensibilisants Metformine - Thiazolidinediones 0 + 0 + 0 0 Acidose–Surpoids –Ostéoporose –I Cardiaque –K vésicule ? Hypolipémiants Statines –Fénofibrates- Ezetimibe + + 0 Anti-oxydants Vit E-Bétaine –N acétyl- cystéine + ± ? Risque CV –K prostate Cyto- protecteurs AUDC -Pentoxyfylline ± ± 0 Troubles digestifs Pas d’indication spécifique dans la NASH Essais contrôlés seulement (associations) Corrado RL, Med Clin N Am 2014;98:55-72
  39. 39. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Perspectives thérapeutiques Trente années d’échec thérapeutique… • Populations hétérogènes (stéatose / NASH) • Critères de jugement inadéquats (ALAT, échographie…) • Peu d’essais randomisés •Mauvais contrôle du contexte hygiéno-diététique • Suivi trop court (6 mois –1 an) Essais thérapeutiques plus rigoureux Exploration des mécanismes pathogéniques • Gènes et biomarqueurs •Microbiote …
  40. 40. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Gène Associationphénotypique HFE Stéatose -Inflammation ADIPOQ Fibrose LEPR Stéatose et insuline-résistance MTP Stéatose -Stéatohépatite PNPLA3 Stéatohépatite -Fibrose APOC3 Stéatose PPARGC1A Stéatose PPARG Stéatose –Insuline résistance ADRB2 Stéatose -Hypertriglycéridémie MTHFR Stéatose -NASH Younossi Z M, APT 2014;39:3-14
  41. 41. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Perspectives thérapeutiques SmitsLP, Gastroenterology2013;145:946-963 Prolifération bactérienne Déséquilibre bactérien Gammaproteobactéries(+) Bacteroïdes(-) Perméabilité intestinale Endotoxinémie Complications CV Transplantation du microbiote fécal
  42. 42. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014
  43. 43. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 CAS CLINIQUE
  44. 44. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Infirmier de 47 ans Alcool (2 unités / jour) Obésité (BMI = 32) Dyslipidémie (statine) Vaccin VHB à jour Fatigue Arthralgies -myalgies ASAT 43 –ALAT 110 Ferritinémie 1550 ng/ml Foie hyperéchogène Acide hyaluroniquenl Arrêt alcool Arrêt statine Régime hypocalorique ±exercice Hémochromatose ?
  45. 45. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Parmi les interventions suivantes quelles sont celles que vous auriez aussi retenues immédiatement ? 1-Arrêt du traitement par statine 2-Régime hypocalorique + exercice physique 3-Arrêt de l’alcool 4-Réalisation de quelques saignées
  46. 46. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Parmi les interventions suivantes quelles sont celles que vous auriez aussi retenues immédiatement ? 1-Arrêt du traitement par statine 2-Régime hypocalorique + exercice physique 3-Arrêt de l’alcool 4-Réalisation de quelques saignées
  47. 47. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Parmi les examens suivants quels sont ceux qui vous paraissent indispensablesau décours de la première consultation ? 1-Phosphatases alcalines2-Electrophorèse des protides3-Bilirubine T/C/L4-Taux de prothrombine5-Acanti VHC6-Ag HBs7-Céruloplasmine8-Alpha 1 antitrypsine9-Fer sérique et saturation
  48. 48. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Parmi les examens suivants quels sont ceux qui vous paraissent indispensablesau décours de la première consultation ? 1-Phosphatases alcalines 2-Electrophorèse des protides 3-Bilirubine T/C/L 4-Taux de prothrombine 5-Acanti VHC 6-Ag HBs 7-Céruloplasmine 8-Alpha 1 antitrypsine 9-Fer sérique et saturation 1-89 (N<120) 2-Normale (Alb, A1G, Gglob) 3- 4- 5-Négatif 6- 7-? 8- 9-28 (N:18-29) –32% (N<45)
  49. 49. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Quel examen est susceptible d’aider au mieux la compréhension de l’hyperferritinémiepersistante ? (uneseuleréponse!) 1.Biopsie hépatique 2.IRM 3.GénotypageHFE 4.Génotypageferroportine 5.Elastométriehépatique
  50. 50. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Quel examen est susceptible d’aider au mieux la compréhension de l’hyperferritinémiepersistante ? (uneseuleréponse!) 1.Biopsie hépatique 2.IRM 3.TDM hépatique 4.Echo-doppler 5.Elastométriehépatique
  51. 51. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 MRI (liver/muscle) Gandon Y, Lancet 2004 60 .....…………. 350 μmol/g Hepatic iron concentration
  52. 52. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014
  53. 53. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014
  54. 54. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 LaCHFestmesuréeà120μmol/g(N<36).Quelestlediagnosticleplusprobable? 1.Mutation L ferritine 2.Acéruloplasminémie 3.Maladie de la ferroportine 4.Hépatosidérosedysmétabolique 5.Hétérozygotie C282Y –H63D
  55. 55. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 LaCHFestà120μmol/g(N<36).Quelestlediagnosticleplusprobable? 1.Mutation L ferritine 2.Acéruloplasminémie 3.Maladie de la ferroportine 4.Hépatosidérosedysmétabolique 5.Hétérozygotie C282Y –H63D
  56. 56. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Test HFE (C282Y) Stock en fer ? 50-150 < 50 > 150 C282Y ++ SATURATION TRANSFERRINE HYPERFERRITINEMIE Hemojuveline Hepcidine-TfR2 HFE raresFerroportineCéruloplasmine L ferritine HFE Inflammation Cytolyse Alcool S. métabolique Anémie (NFS) S. métabolique(HSD -DIOS) Cirrhose Dysmyélopoïèse Hétéro composite N
  57. 57. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 MoirandR, Lancet 1997 MendlerM, Gastroenterology1999 Fernandez-Rial F, DiabCare 1998Dysmetabolicironoverloadsyndrome Dysmetabolic hyperferritinemia DIOSFerritinémie >< 500NAFLD50%
  58. 58. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 Dysmetabolicironoverloadsyndrome (DIOS)
  59. 59. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014 To bleedor not ?
  60. 60. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014

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