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Vue d’ensemble clinique de VICTRELIS™ (bocéprévir)
Objectifs 
2 
Expliquer le besoin d’une option thérapeutique améliorée en plus du peginterféron alfa et de la ribavirine dans le traitement de l’hépatite C chronique due au VHC de génotype 1 (G1) 
Présenter le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir), une nouvelle stratégie pour le traitement de l’infection chronique par le VHC G1 
Présenter les résultats d’efficacité des deux études pivots de phase III de VICTRELIS : SPRINT-2 (Serine Protease Inhibitor Therapy-2) et RESPOND-2 (Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2) 
Examiner le profil de sécurité et de tolérance du traitement en association par VICTRELIS 
Décrire la posologie et l’administration du traitement en association par VICTRELIS
La réponse au traitement de l’hépatite C par PR peut être influencée par différents facteurs 
3 
IMC = indice de masse corporelle ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine. 
1. Moraes Coelho HS et al. Ann Hepatol. 2010;9(suppl):s54–s60. 2. Davis GL et al. Hepatology. 2003;38:645–652. 3. Hépatite C - Aide-mémoire. Site Internet de l’Organisation mondiale de la santé. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/#. Consulté le 23 septembre 2011. 
Génotype 
Charge virale 
Facteurs liés au virus1 
Facteurs liés à l’hôte1 
Facteurs sociaux1,2 
Adhésion au traitement 
Consommation d’alcool 
Sexe 
IMC 
Race 
Résistance à l’insuline 
Fibrose 
Polymorphisme génétique 
Environ 130 à 170 millions de personnes dans le monde présentent une infection chronique par le VHC, et plus de 350 000 personnes décèdent chaque année de maladies liées à l’infection3 
Age au moment de l’infection
0 
20 
40 
60 
80 
100 
• Les patients infectés par le VHC G1 ont mal répondu au traitement par PR par 
rapport aux patients présentant une infection par d’autres génotypes du VHC1,2 
• Une prévalence supérieure de VHC G1b a été rapportée chez les patients 
présentant une hépatopathie décompensée3 
Génotype 1 Génotypes 2 et 3 
1,2 
1,2 
L’infection chronique par le VHC G1 est plus difficile à traiter 
que l’infection par le virus d’autres génotypes 
4 
G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine. 
1. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958–965. 2. Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347:975–982. 3. Zein NN et al. Liver Transpl Surg. 1995;1:354–357. 
Taux de réponse virologique soutenue (% RVS) avec le traitement par PR
0 
20 
40 
60 
80 
100 
Le traitement immunologique non spécifique par PR ne 
répond pas à de nombreux besoins thérapeutiques 
G1 = génotype 1 ; HCC = hépatite C chronique ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RVS = réponse virologique soutenue. 
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 2. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 3. Manns MP et al. Lancet. 
2001;358:958–965. 4. Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347:975–982. 5. Poynard T et al. Gastroenterology. 2009;136:1618–1628. 
6. Bode JG et al. Arch Biochem Biophys. 2007;462:254–265. 7. Brillanti S et al. Dig Liver Dis. 2011;43:425–430. 
En échec d’un 
traitement 
antérieur5 
Naïfs de 
traitement3,4 
Les nouveaux 
traitements qui 
ciblent directement 
les mécanismes 
viraux peuvent 
améliorer 
significativement les 
taux de RVS1,2 
• Le peginterféron N’AGIT PAS directement sur le VHC6 
• La ribavirine peut agir directement sur le VHC et moduler la réponse immunitaire7 
• La bithérapie par PR N’INDUIT PAS de RVS chez un grand pourcentage de patients 
présentant une infection chronique par le VHC G13–5 
% RVS chez des patients présentant une HCC G1 traités par PR 
5
Le cycle de vie viral peut être inhibé en ciblant la protéase NS3/4A du VHC1,2 
6 
RE = réticulum endoplasmique ; VHC = virus de l'hépatite C ; GL = gouttelette lipidique ; NS = non structurale ; ARN = acide ribonucléique. 
1. Manns MP et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991–1000. 2. Mauss S et al., eds. Hepatology: A Clinical Textbook. 2nd ed. Dusseldorf, Allemagne : Flying Publisher; 2009. www.hepatologytextbook.com. Consulté le 24 mai 2011. 
Liaison au récepteur et endocytose 
Fusion et décapsidation 
Transport et libération 
(+) ARN 
Traduction et clivage de la polyprotéine 
Réplication de l’ARN 
Assemblage du virion 
Membranes intracellulaires 
Lumière du RE 
GL 
GL 
Lumière du RE 
GL 
1 
2 
3 
4 
5 
La protéase NS3/4A du VHC 
• est essentielle pour la réplication du virus 
Cycle de vie du VHC
Présentation de VICTRELIS™ (bocéprévir)
VICTRELIS™ (bocéprévir) est un antiviral à action directe inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC qui cible le cycle de vie du virus1–3 
•VICTRELIS se lie de façon covalente, mais réversible, au site actif de la protéase NS3 du VHC, ce qui interrompt l’activité de clivage et inhibe le processus de réplication virale1 
•VICTRELIS plus PR constitue un traitement complémentaire qui : 
–cible directement le VHC 
–stimule les défenses de l’hôte contre le virus 
8 
VHC = virus de l'hépatite C ; NS = non -structurale ; PR = peginterféron et ribavirine ; ARN = acide ribonucléique. 
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 2. Données internes, MSD________. 3. Lopez-Labrador F. Recent Pat Antiinfect Drug Discov. 2008;3:157–167. 4. Ray SC et al. In: Mandell GL et al. Principles and Practices of Infectious Diseases. 7th ed. Churchill Livingstone Elsevier ; 2010:2157– 2185. 
Protéases 
Le bocéprévir inhibe la formation des protéines virales nécessaires pour la réplication 
Cellule hôte 
Récepteurs de surface 
VHC 
X 
Cytoplasme 
Polyprotéine 
Acide ribonucléique 
Ribosome 
Vésicules de 
réplication 
X 
Acide ribonucléique
VICTRELIS™ (bocéprévir) dans le traitement de l’infection chronique par le VHC G1¹ 
•VICTRELIS en association avec PR est indiqué dans le traitement de l’hépatite C chronique due au VHC de génotype 1 
–chez les patients adultes (≥ 18 ans) présentant une hépatopathie compensée, y compris une cirrhose, naïfs de traitement ou en échec d’un traitement antérieur 
•La posologie de VICTRELIS est de 800 mg (4 gélules de 200 mg) administrés par voie orale trois fois par jour avec un repas ou une collation 
•VICTRELIS doit être administré en association avec le peginterféron et la ribavirine 
•Une réduction de la dose de VICTRELIS n’est pas recommandée 
9 
G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; ARN = acide ribonucléique. 
1. Données internes, MSD________.
L’efficacité et la sécurité de VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR ont été démontrées dans 2 études pivots de phase III 
•L’efficacité et la sécurité de VICTRELIS en association avec PR ont été évaluées dans 2 études pivots de phase III1,2 
–SPRINT-2 : patients naïfs de traitement2 
–RESPOND-2 : patients en échec d’un traitement antérieur par PR1 
•Les deux études ont été menées chez des patients présentant une infection chronique par le VHC G1 et ont comparé VICTRELIS plus PR à PR seul1,2 
•Les deux études ont exploré le traitement par VICTRELIS guidé par la réponse versus traitement d’une durée fixe de 48 semaines1,2 
•Dans les deux études, le traitement a débuté par une période « initiale » de 4 semaines de traitement par PR1,2 
10 
G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2. 
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 2. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
Traitement guidé par la réponse (TGR) avec VICTRELIS (SPRINT-2)¹ 
Dans les études cliniques, le traitement par VICTRELIS™ (bocéprévir) a débuté par un traitement initial de 4 semaines par PR 
11 
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2 ; ST = semaine de traitement. 
1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 2. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 
Jour 1 
ST48 
PR 
PR + placebo 
ST5 
ST8 Dosage 
ST24 Dosage 
Ajout de VICTRELIS 
ST28 
Suivi 
VICTRELIS + PR 
VICTRELIS + PR 
Suivi 
ST28 
ST72 
ST72 
Jour 1 
ST48 
PR 
PR + placebo 
ST5 
ST8 
Dosage 
ST12 Dosage 
Ajout de VICTRELIS 
ST36 
Suivi 
VICTRELIS + PR 
VICTRELIS + PR 
Suivi 
ST36 
ST72 
ST72 
TGR avec VICTRELIS (RESPOND-2)2
La phase de traitement initial de 4 semaines par PR a plusieurs avantages cliniques1 
•Permet d’évaluer la réponse actuelle du patient à l’interféron (IFN) et de prédire la RVS 
•Permet une évaluation initiale de la tolérance du patient à la bithérapie PR avant l’ajout de VICTRELISTM (bocéprévir) 
•Peut réduire le potentiel de résistance chez les patients répondeurs à l’IFN en diminuant la charge virale 
12 
VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RVS = réponse virologique soutenue. 
1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
SPRINT-2 
VICTRELISTM (bocéprévir) chez les patients naïfs de traitement 
SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2.
L’étude SPRINT-2 visait à évaluer la sécurité et l’efficacité de VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR chez des patients présentant une infection chronique par le VHC G1 naïfs de traitement1 
Critère d’évaluation principal 
–RVS dans la population Full analysis set 
•définie comme un taux d’ARN VHC indétectable à la semaine 24 de suivi chez les patients ayant reçu ≥ 1 dose d’un des traitements à l’étude (bocéprévir/placebo, PR) 
Principal critère secondaire 
–RVS dans la population en intention de traiter modifiée 
•définie comme un taux d’ARN VHC indétectable à la semaine 24 de suivi chez les patients ayant reçu ≥ 1 dose de bocéprévir/placebo 
14 
G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2 ; RVS = réponse virologique soutenue. 1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
SPRINT-2 - Plan de l'étude1 
15 
2xj = 2 fois par jour ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2 ; ST = semaine de traitement. 
1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 
VICTRELIS™ (bocéprévir) 800 mg administré par voie orale 3 fois par jour en association avec PR 1,5 g/kg/semaine par voie sous-cutanée et ribavirine par voie orale en fonction du poids 2xj ; 600 à 1 400 mg/jour 
ST 4 
ST 8 
ST 24 
ST 28 
ST 48 
ST 72 
BOC PR48 (n=366) 
PR 
Suivi Bocéprévir + PR 
Contrôle (n=363) 
Suivi 
PR Placebo + PR 
ARN VHC indétectable aux semaines 8-24 de traitement 
Suivi 
BOC TGR (n=368) 
PR Bocéprévir + PR 
Suivi Placebo + PR 
ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement— indétectable à la semaine 24 
ARN VHC 
ARN VHC 
1 097 patients naïfs de traitement
SPRINT-2 - Principaux critères d’inclusion et de non-inclusion1,2 
16 
G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2. 
1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 2. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364(suppl). http://www.nejm.org.doi/suppl/10.1056/NEJMoa1010494/suppl_file/nejmoa1010494_appendix.pdf. Consulté le 2 novembre 2011. 
Principaux critères de non-inclusion 
Co-infection par le VIH ou le VHB 
Hépatopathie décompensée 
Diabètes/hypertension, avec résultats cliniquement significatifs de l’examen ophtalmologique 
Grossesse/allaitement 
Maladie cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire 
Cancer actif 
Hommes ou femmes, ≥ 18 ans 
Poids de 40 à 125 kg 
Infection chronique par le VHC G1 non traitée préalablement 
–ARN VHC ≥ 10 000 UI/ml 
Principaux critères d’inclusion
Groupe 1 
PR48 
Groupe 2 
BOC TGR 
Groupe 3 
BOC PR48 
n=363 
n=368 
n=366 
Age moyen (ans) (ET) 
49 (10) 
50 (9) 
49 (9) 
Hommes, % (n) 
57 (206) 
62 (229) 
60 (221) 
Race auto-identifiée, % (n) 
Blancs 
82 (296) 
83 (304) 
81 (295) 
Noirs 
14 (52) 
14 (52) 
15 (55) 
Autres (incluant multiraciaux) 
4 (15) 
3 (12) 
4 (16) 
Poids moyen, kg (ET) 
80 (16) 
82 (17) 
82 (17) 
Sous-type du VHC, % (n) 
1a 
63 (227) 
64 (234) 
65 (237) 
1b 
33 (121) 
34 (124) 
32 (117) 
ARN VHC > 800 000 UI/ml 
85 (308) 
85 (314) 
86 (313) 
SPRINT-2 - Caractéristiques démographiques et pathologiques lors de l’inclusion1 
17 
VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; ET = écart type ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2. 1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
0 
20 
40 
60 
80 
100 
Les taux de RVS ont été presque doublés avec le traitement en association 
par VICTRELIS™ (bocéprévir) versus PR seul chez les patients naïfs de 
traitement 
18 
RVS, cohortes combinées (non Noirs et Noirs), % 
(137/363) (233/368) (242/366) 
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; RVS = réponse virologique soutenue. 
Les valeurs P ont été calculées à l’aide du test du Chi2 bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification lors de l’inclusion 
: réponse au traitement antérieur (non répondeurs vs rechuteurs) et génotype (1a vs 1b). 
1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 
PR48 BOC TGR BOC PR48 
Multiplication 
x ~1,7 
P < 0,001 
P < 0,001
0 
20 
40 
60 
80 
100 
PR48 BOC TGR BOC PR48 
Le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) a amélioré 
significativement les taux de RVS chez les patients naïfs de traitement, quelle que 
soit la race1 
19 
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; RVS = réponse virologique soutenue. 
1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 
Non Noirs Noirs 
125/311 211/316 213/311 12/52 22/52 29/55 
P < 0,001 
P = 0,04 
P < 0,001 
P = 0,004 
RVS, %
Diminution de l’ARN VHC < 1 log10 
Diminution de l’ARN VHC ≥ 1 log10 
4 
51 
28 
81 
38 
79 
La réponse au traitement initial de 4 semaines par PR a prédit les taux de RVS chez les patients naïfs de traitement1 
20 
VHC = virus de l'hépatite C ; IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; ARN = acide ribonucléique ; RVS = réponse virologique soutenue. 1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 
RVS (cohortes non Noirs et Noirs), % 
Les taux de RVS ont été plus faibles chez les patients présentant une mauvaise réponse à l’IFN (diminution de l’ARN VHC < 1 log10 à la semaine 4 de traitement) que chez ceux qui avaient obtenu une diminution de l’ARN VHC ≥ 1 log10 à la semaine 4 de traitement 
133/260 
27/97 
36/95 
203/252 
200/254 
3/83 
P < 0,001 
P < 0,001 
PR48 BOC TGR BOC PR48
La fréquence de variants associés à la résistance a été plus faible chez les patients naïfs de traitement qui avaient répondu à l’IFN pendant le traitement initial de 4 semaines par PR1 
21 
VHC = virus de l'hépatite C ; IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique. 
1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 
40 
4 
52 
6 
Pourcentages de variants associés à la résistance (cohortes non Noirs et Noirs) 
38/94 
Diminution de l’ARN VHC < 1 log10 
Diminution de l’ARN VHC ≥ 1 log10 
13/231 
49/95 
10/232 
BOC TGR BOC PR48
0 
20 
40 
60 
80 
100 
Le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) a réduit les taux 
de rechute de plus de la moitié chez les patients naïfs de traitement1 
22 
PR48 BOC TGR BOC PR48 
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse. 
Les valeurs P ont été calculées à l’aide du test du Chi2 bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification lors de 
l’inclusion : réponse au traitement antérieur (non répondeurs vs rechuteurs) et génotype (1a vs 1b). 
1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 
39/176 24/257 24/265 
Réduction 
de ~2,5 
P < 0,001 P < 0,001 
Taux de rechute (cohortes non Noirs et Noirs), %
BOC TGR 
BOC PR48 
Dans l’étude SPRINT-2, VICTRELIS™ (bocéprévir) plus PR a induit des taux de RVS élevés chez les répondeurs rapidesa avec une durée de traitement plus courte de 5 mois 
23 
100 
80 
60 
40 
20 
Taux de RVS chez les répondeurs rapides qui avaient un taux d’ARN VHC indétectable jusqu’à la semaine 24 de traitement1,2 
BOC = bocéprévir ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2 ; RVS = réponse virologique soutenue. 
a Les répondeurs rapides qui avaient un ARN VHC indétectable jusqu’à la semaine 24 de traitement ont terminé tous les traitements 5 mois plus tôt (semaine 28 de traitement).¹ 
1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 2. Données internes, MSD________. 
0 
(156/162) 
(155/161) 
RVS (%) 
Durée de traitement raccourcie de 5 mois chez les répondeurs rapides1,a 
–La réponse rapide était définie comme un taux d’ARN VHC indétectable à la semaine 8 de traitement2 
–57 % (208/368) des patients du groupe BOC TGR et 56 % (204/366) des patients du groupe BOC PR48 étaient des répondeurs rapides1,2
BOC PR48 
Dans SPRINT-2, des taux de RVS élevés ont encore pu être obtenus avec VICTRELIS™ (bocéprévir) plus PR chez les répondeurs lents 
24 
BOC = bocéprévir; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2; RVS = réponse virologique soutenue. 
1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 2. Données internes, MSD______. 
BOC TGR 
Taux de RVS chez les répondeurs lents 
(45/68) 
(55/73) 
100 
80 
60 
40 
20 
0 
RVS (%) 
•Les répondeurs lents ont reçu un traitement de 48 semaines, incluant 24 semaines de traitement en association par VICTRELIS plus PR¹ 
–La réponse lente était définie comme un taux d’ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement et indétectable à la semaine 242 
–18 % (68/368) des patients du groupe BOC TGR et 20 % (73/366) des patients du groupe BOC PR48 étaient des répondeurs lents2
Dans SPRINT-2, le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) a raccourci la durée de traitement de 5 mois chez les répondeurs rapides1,a 
25 
VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitortherapy-2; ST = semaine de traitement. 
a Les répondeurs rapides étaient les patients ayant un ARN VHC indétectable à la semaine 8 de traitement. 
b Les répondeurs lents étaient les patients ayant un ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement ou à toute semaine de traitement ultérieure, mais indétectable à la semaine 24 de traitement. 
c Tous les patients qui avaient un ARN VHC détectable à la semaine 24 de traitement ont arrêté tous les traitements. 
1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 
Répondeurs rapidesa 
Répondeurs lentsb 
Jour 1 
ST48 
PR 
PR + placebo 
ST5 
ST8a,b Dosage 
ST24c Dosage 
Ajout de VICTRELIS 
ST28 
Suivi 
BOC + PR 
BOC + PR 
Suivi 
ST28 
ST72 
ST72 
ST4a,b Dosage 
Groupe BOC TGR 
Les répondeurs rapides qui avaient un ARN VHC indétectable jusqu’à la semaine 24 de traitement ont terminé tous les traitements à la semaine 28
SPRINT-2 : Synthèse des principaux résultats dans les deux cohortes 
26 
VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2; RVS = réponse virologique soutenue. 
1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 2. Données internes, MSD_______. 
VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR a multiplié par 1,7 les taux de RVS chez les patients naïfs de traitement par rapport à PR seul1 
Taux de RVS global de 63 % à 66 % versus 38 % avec PR48 seul (P < 0,001) 
Améliorations significatives de la RVS dans les deux cohortes de patients noirs et non noirs 
La réduction de la charge virale pendant le traitement initial de 4 semaines par PR a été un élément prédictif puissant des taux de RVS1 
56 % à 57 % des patients naïfs de traitement dans les deux groupes recevant VICTRELIS étaient des répondeurs rapides, avec un taux d’ARN VHC indétectable à la semaine 8 de traitement1,2 
Les répondeurs rapides qui avaient également un ARN VHC indétectable jusqu’à la semaine 24 de traitement ont terminé tous les traitements 5 mois plus tôt (à la semaine 28 de traitement) dans le groupe BOC TGR et le taux de RVS a été de 96 % 
18 % à 20 % des patients naïfs de traitement recevant VICTRELIS dans les deux groupes étaient des répondeurs lents, avec un taux d’ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement mais indétectable ensuite à la semaine 242 
Le traitement en association par VICTRELIS a induit un taux de RVS d’environ 70 % chez ces répondeurs lents
RESPOND-2 
VICTRELISTM (bocéprévir) chez les patients en échec d’un traitement antérieur par le peginterféron alfa et la ribavirine 
RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and Peginterferon alfa/Ribavirin-2.
0 
20 
40 
60 
80 
100 
Patients obtenant 
une RVS après 
un retraitement 
par PR 
Des études antérieures ont indiqué que les patients présentant une 
infection chronique par le VHC G1 en échec d’un traitement antérieur 
pourraient répondre à un retraitement par PR1 
28 
Patients ayant un 
ARN VHC 
indétectable à la 
semaine 12 de 
traitement 
Résultats de l’étude EPIC — Patients présentant une HCC G1 
270/1846 245/507 
RVS (%) 
EPIC = Evaluation of Peginterferon alfa-2b in Control of Hepatitis C Cirrhosis ; G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; IFN = interféron ; PR = 
peginterféron alfa et ribavirine ; ARN = acide ribonucléique ; RVS = réponse virologique soutenue ; HCC = hépatite C chronique. 
1. Poynard T et al. Gastroenterology. 2009;136:1618–1628. 
Les patients : 
 étaient en échec d’un 
traitement antérieur (99 %) 
– PR (37 %) 
– IFN α/ribavirine (62 %) 
 n’avaient reçu aucun 
traitement en association (1 %)
L’étude RESPOND-2 visait à évaluer la sécurité et l’efficacité de VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR chez des patients présentant une infection chronique par le VHC G1 en échec d’un traitement antérieur par PR1 
Critère d’évaluation principal 
–RVS 
•Définie comme un ARN VHC indétectable à la semaine 24 de suivi 
Critères secondaires 
–Pourcentage de patients présentant une réponse rapide ; par exemple, patients négatifs pour l’ARN VHC à la semaine 8 de traitement 
–RVS chez les patients répondeurs rapides 
Population de l’étude 
–Non-répondeursa : diminution de la charge virale d’au moins 2 log₁₀ à la semaine 12 du traitement antérieur, mais ARN VHC détectable pendant tout le traitement 
–Rechuteurs : ARN VHC indétectable à la fin du traitement antérieur, sans obtention ensuite d’une RVS 
29 
G1= génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; ARN = acide ribonucléique ; RVS = réponse virologique soutenue. a Les non-répondeurs dans l’étude RESPOND-2 correspondent aux « répondeurs partiels » dans les recommandations.2 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 2. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2011;55:245–264.
VICTRELIS™ (bocéprévir) 800 mg administré par voie orale 3xj en association avec PR (peginterféron alfa-2b 1,5 g/kg/semaine SC et ribavirine par voie orale en fonction du poids 2xj ; 600 à 1 400 mg/jour) 
ST 4 
ST 8 
ST 12 
ST 36 
ST 48 
ST 72 
BOC PR48 (n=161) 
PR 
Suivi Bocéprévir + PR 
Contrôle (n=80) 
Suivi 
PR Placebo + PR 
ARN VHC indétectable aux semaines 8-12 de traitement 
Suivi 
BOC TGR (n=162) 
PR Bocéprévir + PR 
Suivi Placebo + PR 
ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement— Indétectable à la semaine 12 
ARN VHC 
ARN VHC 
RESPOND-2 - Plan de l'étude1 
2Xj = 2 fois par jour ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; SC = sous-cutané ; 3xj = 3 fois par jour. 
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 
30 
403 patients incidents en échec thérapeutique
RESPOND-2 - Principaux critères d’inclusion et de non-inclusion1 
31 
G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; ARN = acide ribonucléique ; RVS = réponse virologique soutenue. 
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 2. Données internes, MSD______. 
Principaux critères de non-inclusion1,2 
Co-infection par le VIH ou le VHB 
Administration d’IFN-α au cours du mois, ou de ribavirine au cours des 90 jours précédant la sélection 
Arrêt d’un traitement antérieur par IFN/ribavirine en raison d’événements indésirables liés aux médicaments 
Hépatopathie décompensée 
Diabète/hypertension, avec résultats cliniquement significatifs de l’examen ophtalmologique 
Grossesse/allaitement 
Maladie cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire 
Cancer actif 
Hommes ou femmes, âge ≥ 18 ans, poids de 40 à 125 kg 
Infection chronique par le VHC G1 
–Infection préalable documentée (génotypes mixtes/autres exclus) et taux d’ARN VHC ≥ 10 000 UI/ml lors de la sélection 
–N’ayant pas obtenu de RVS pendant le traitement antérieur (≥ 12 semaines) par PR 
–Réponse à l’IFN démontrée 
•ARN VHC indétectable < 30 jours après la fin du traitement et ARN VHC détectable ensuite pendant le suivi de la réponse globale 
•Diminution documentée de l’ARN VHC ≥ 2 log10 UI/ml à la semaine 12 de traitement 
Principaux critères d’inclusion1,2
RESPOND-2 : Caractéristiques démographiques et pathologiques lors de l’inclusion1 
32 
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and Peginterferon alfa/Ribavirin-2 ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ET = écart type. 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 
Groupe 1 PR48 
n=80 
Groupe 2 BOC TGR 
n=162 
Groupe 3 BOC PR48 
n=161 
Age moyen, ans 
52,9 
52,9 
52,3 
Hommes, % (n) 
72 (58) 
60 (98) 
70 (112) 
Race, % (n) 
Blancs 
84 (67) 
88 (142) 
84 (135) 
Noirs 
15 (12) 
11 (18) 
12 (19) 
Autres 
1 (1) 
1 (2) 
4 (7) 
Traitement antérieur, % (n) 
Peginterféron alfa-2a 
53 (42) 
49 (79) 
42 (54) 
Peginterféron alfa-2b 
48 (38) 
51 (83) 
58 (93) 
Indice de masse corporelle, moyenne (ET) 
28,2 (4,3) 
28,8 (4,6) 
28,2 (4,6) 
Sous-type de VHC, % (n) 
1a 
58 (46) 
58 (94) 
60 (96) 
1b 
42 (34) 
41 (66) 
38 (61) 
Charge virale élevée (> 800 000 UI/ml), % (n) 
81 (65) 
91 (147) 
88 (141) 
Non-répondeurs au traitement antérieur, % (n) 
36 (29) 
35 (57) 
36 (58) 
Rechuteurs, % (n) 
64 (51) 
65 (105) 
103 (64)
0 
20 
40 
60 
80 
100 
Le taux de RVS a été presque triplé avec VICTRELIS™ (bocéprévir) 
en association avec PR versus PR chez les patients en échec d’un 
traitement antérieur1 
33 
PR48 BOC TGR BOC PR48 
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; RVS = réponse virologique soutenue. 
Les valeurs P ont été calculées à l’aide du test du Chi2 bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification lors de 
l’inclusion : réponse au traitement antérieur (non-répondeurs vs rechuteurs) et génotype (1a vs 1b). 
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 
17/80 95/162 107/161 
Multiplica 
tion x ~3 
RVS (%) 
P < 0,0001 
P < 0,0001
•44 % (71/162) des patients du groupe BOC TGR et 45 % (73/161) des patients du groupe BOC PR48 étaient des répondeurs rapides, avec un ARN VHC indétectable à la semaine 8 de traitement (répondeurs rapides) et à la semaine 12 
•22 % (35/162) des patients du groupe BOC TGR et 25 % (40/161) des patients du groupe BOC PR48 étaient des répondeurs lents, avec un ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement mais indétectable à la semaine 12 
Patients en échec d’un traitement antérieur : taux de RVS supérieurs à 89 % avec VICTRELIS™ (bocéprévir) plus PR chez les patients ayant une charge virale indétectable aux semaines 8 et 12 de traitement1 
34 
VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; RVS = réponse virologique soutenue. 1. Données internes, MSD______. 
ARN VHC indétectable aux semaines 8 et 12 
ARN VHC détectable à la semaine 8 mais indétectable à la semaine 12 
63/71 
28/35 
71/73 
29/40 
RVS (%) 
BOC TGR BOC PR48
Dans RESPOND-2, VICTRELIS™ (bocéprévir) + PR a raccourci de 3 mois la durée de traitement chez les patients en échec d’un traitement antérieur ayant un taux d’ARN VHC indétectable à la semaine 8 de traitement (répondeurs rapides) et à la semaine 121 
35 
VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; ST = semaine de traitement. a Les répondeurs rapides étaient les patients ayant un ARN VHC indétectable à la semaine 8 de traitement. b Les répondeurs lents étaient les patients ayant un ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement, mais indétectable à la semaine 12 de traitement. c Tous les patients qui avaient un ARN VHC détectable à ST12 ont arrêté le traitement. 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 
Groupe BOC TGR 
Jour 1 
ST48 
PR 
PR + placebo 
ST5 
ST8a,b 
Dosage 
ST12c Dosage 
Ajout de VICTRELIS 
ST36 
Suivi 
BOC + PR 
BOC + PR 
Suivi 
ST36 
ST72 
ST72 
ST4a,b 
Dosage 
ARN VHC indétectable aux semaines 8 et 12 de traitementa 
ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement — Indétectable à la semaine 12b
0 
20 
40 
60 
80 
100 
VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR 
a réduit de plus de la moitié les taux de rechute par rapport à PR 
seul chez les patients en échec d’un traitement antérieur1 
36 
PR48 BOC TGR BOC PR48 
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse. 
Les valeurs P ont été calculées à l’aide du test du Chi2 bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification lors de l’inclusion : 
réponse au traitement antérieur (non-répondeurs vs rechuteurs) et génotype (1a vs 1b). 
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 
8/25 17/111 14/121 
Réduction de 
plus de 50 % 
Taux de rechute, % 
32,0 P < 0,0001 P < 0,0001 
15,0 12,0
VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR 
a augmenté significativement les taux de RVS par rapport à PR seul 
chez les patients en échec d’un traitement antérieur1 
37 
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; RVS = réponse virologique soutenue. 
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 
Non-répondeurs au traitement 
antérieur 
0 
20 
40 
60 
80 
100 
15/51 72/105 77/103 2/29 23/57 30/58 
Rechuteurs 
RVS, % 
PR48 BOC TGR BOC PR48
La réponse à la fin de la période initiale de 4 semaines sous PR a prédit les taux de RVS chez les patients en échec d’un traitement antérieur1 
38 
BOC = VICTRELIS (bocéprévir) ; VHC = virus de l'hépatite C ; IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; RVS = réponse virologique soutenue. 
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 
Diminution de l’ARN VHC < 1 log10 
Diminution de l’ARN VHC ≥ 1 log10 
•Les taux de RVS sont plus faibles chez les patients mauvais répondeurs à l’IFN (diminution de l’ARN VHC < 1 log10 à la semaine 4 de traitement) 
•Chez les mauvais répondeurs à l’IFN, des taux de RVS de 33 % à 34 % peuvent être atteints avec VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR 
0/12 
15/46 
15/44 
17/67 
80/110 
90/114 
RVS, % 
PR48 BOC TGR BOC PR48
La fréquence de variants associés à la résistance a été plus faible chez les patients préalablement traités qui avaient répondu à l’IFN pendant le traitement initial1 
39 
BOC = VICTRELIS™ (bocéprévir) ; VHC = virus de l'hépatite C ; IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique. 
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 
Pourcentage de variants résistants 
Diminution de l’ARN VHC < 1 log10 
Diminution de l’ARN VHC ≥ 1 log10 
15/44 
13/46 
7/112 
10/110 
BOC TGR BOC PR48
0 
20 
40 
60 
80 
100 
Une durée plus longue de traitement en association par VICTRELIS™ 
(bocéprévir) a été associée à des taux de RVS plus élevés chez les 
patients cirrhotiques préalablement traités1 
40 
BOC = VICTRELIS (bocéprévir) ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; RVS = réponse virologique soutenue. 
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 
PR48 BOC TGR BOC PR48 
RVS, % 
Patients cirrhotiques Patients non cirrhotiques 
0/10 6/17 17/22 16/66 85/132 85/128
RESPOND-2 : Synthèse des principaux résultats1 
41 
Le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) + PR a augmenté significativement les résultats chez les patients infectés par le VHC G1 en échec d’un traitement antérieur par PR 
Les taux de rechute ont été réduits de plus de 50 % avec le traitement en association par VICTRELIS + PR 
•Les taux globaux de rechute avec VICTRELIS + PR ont été de 12 % à 15 % versus 32 % avec PR48 seul (P < 0,001) 
Une réponse au traitement « initial » de 4 semaines par PR était un élément prédictif puissant de la RVS 
•Chez les patients répondeurs à l’IFN après la période initiale de 4 semaines sous PR, les taux de RVS ont été de 73 % à 79 % avec VICTRELIS + PR 
Le traitement en association par VICTRELIS + PR a induit des taux de RVS plus élevés chez les non- répondeurs au traitement antérieur ou les rechuteurs 
Chez les patients cirrhotiques, les taux de RVS peuvent être plus élevés avec 44 semaines de trithérapie par VICTRELIS + PR après 4 semaines de traitement initial par PR 
Les taux de RVS ont été multipliés par 3 environ avec le traitement en association par VICTRELIS + PR 
•Les taux globaux de RVS avec VICTRELIS + PR ont été de 59 % à 66 % versus 21 % avec PR48 seul (P < 0,001) 
IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; RVS = réponse virologique soutenue. 
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217.
Profil de sécurité et de tolérance du traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) 
SPRINT-2 et RESPOND-2 
SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2 ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and Peginterferon alfa/ Ribavirin-2.
Les événements indésirables les plus fréquents avec le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) + PR ont été similaires à ceux associés au traitement par PR seul 
•Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été fatigue, anémie, nausées, céphalées et dysgueusie1 
–Parmi ceux-ci, seule l’incidence d’anémie et de dysgueusie a été plus élevée avec l’association VICTRELIS + PR versus PR4812,3 
43 
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; TGR = traitement guidé par la réponse ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2. 1. Données internes, MSD______. 2. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 3. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 
Patients naïfs de traitement 
(SPRINT-2)1 
Patients en échec d’un traitement antérieur 
(RESPOND-2)2 
Evénements indésirables 
PR 
(n=363) 
BOC TGR (n=368) 
BOC PR48 (n=366) 
PR (n=80) 
BOC TGR (n=162) 
BOC PR48 (n=161) 
Fatigue 
60 % 
53 % 
57 % 
50 % 
54 % 
57 % 
Anémie 
29 % 
49 % 
49 % 
20 % 
43 % 
46 % 
Dysgueusie 
18 % 
37 % 
43 % 
11 % 
43 % 
45 % 
Nausées 
42 % 
48 % 
43 % 
38 % 
44 % 
39 % 
Céphalées 
42 % 
46 % 
46 % 
48 % 
41 % 
39 %
Taux de neutropénie, d’événements indésirables graves et d’arrêts du traitement avec VICTRELIS™ (bocéprévir) + PR 
44 
EI = événement indésirable ; AT = arrêt du traitement ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and Peginterferon alfa/Ribavirin-2 ; TGR = traitement guidé par la réponse ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2. 
1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 2. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 
Patients naïfs de traitement 
(SPRINT-2)1 
Patients en échec d’un traitement antérieur 
(RESPOND-2)2 
Evénements indésirables 
PR 
(n=363) 
BOC TGR (n=368) 
BOC PR48 (n=366) 
PR (n=80) 
BOC TGR (n=162) 
BOC PR48 (n=161) 
Diminution du nombre absolu de neutrophiles 
Grade 3 : 500 à < 750/mm3 
14 % 
24 % 
25 % 
9 % 
19 % 
20 % 
Grade 4 : < 500/mm3 
4 % 
6 % 
8 % 
4 % 
6 % 
7 % 
Total des EI graves 
9 % 
11 % 
12 % 
5 % 
10 % 
14 % 
Total des AT dus à des EI 
16 % 
12 % 
16 % 
2 % 
8 % 
12 %
Posologie et administration de VICTRELIS™ (bocéprévir)
VICTRELIS™ (bocéprévir) doit être administré en association avec PR après un traitement initial de 4 semaines par PR1 
46 
VICTRELIS (800 mg) est administré par voie orale 3xj avec des aliments (repas ou collation) 
Présenté en plaquettes thermoformées « dose quotidienne » pratiques 
7-9 h 
7-9 h 
En fonction du poidsa 
En fonction du poidsa 
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; 3xj = 3 fois par jour. aSe reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine pour des instructions précises sur la posologie en fonction du poids. 1. Données internes, MSD______.
Synthèse 
47 
Le traitement par PR a une efficacité limitée chez les patients présentant une infection chronique par le VHC G11–3 
VICTRELIS en association avec PR a augmenté significativement les taux de RVS et réduit les rechutes chez les patients naïfs de traitement et chez les patients préalablement traités 5,6 
La réponse rapide avec VICTRELIS peut permettre de réduire la durée totale de traitement de 48 à 28 semaines chez les patients naïfs de traitement4 
La réponse à la fin du traitement initial de 4 semaines par PR est un élément prédictif puissant de la RVS5,6 
Les événements indésirables les plus fréquents avec le traitement en association par VICTRELIS + PR ont été fatigue, anémie, nausées, céphalées et dysgueusie 
VICTRELIS™ (bocéprévir) est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC (AAD) qui cible directement les mécanismes viraux et représente une avancée majeure dans le traitement de l’hépatite C chronique due au virus de génotype 14,6 
AAD = antiviral à action directe ; G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; NS = non structurale ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RVS = réponse virologique soutenue. 
1. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958–965. 2. Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347:975–982. 3. Poynard T et al. Gastroenterology. 2009;136:1618– 1628. 4. Données internes, MSD________. 5. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 6. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
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  • 1. Vue d’ensemble clinique de VICTRELIS™ (bocéprévir)
  • 2. Objectifs 2 Expliquer le besoin d’une option thérapeutique améliorée en plus du peginterféron alfa et de la ribavirine dans le traitement de l’hépatite C chronique due au VHC de génotype 1 (G1) Présenter le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir), une nouvelle stratégie pour le traitement de l’infection chronique par le VHC G1 Présenter les résultats d’efficacité des deux études pivots de phase III de VICTRELIS : SPRINT-2 (Serine Protease Inhibitor Therapy-2) et RESPOND-2 (Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2) Examiner le profil de sécurité et de tolérance du traitement en association par VICTRELIS Décrire la posologie et l’administration du traitement en association par VICTRELIS
  • 3. La réponse au traitement de l’hépatite C par PR peut être influencée par différents facteurs 3 IMC = indice de masse corporelle ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine. 1. Moraes Coelho HS et al. Ann Hepatol. 2010;9(suppl):s54–s60. 2. Davis GL et al. Hepatology. 2003;38:645–652. 3. Hépatite C - Aide-mémoire. Site Internet de l’Organisation mondiale de la santé. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/#. Consulté le 23 septembre 2011. Génotype Charge virale Facteurs liés au virus1 Facteurs liés à l’hôte1 Facteurs sociaux1,2 Adhésion au traitement Consommation d’alcool Sexe IMC Race Résistance à l’insuline Fibrose Polymorphisme génétique Environ 130 à 170 millions de personnes dans le monde présentent une infection chronique par le VHC, et plus de 350 000 personnes décèdent chaque année de maladies liées à l’infection3 Age au moment de l’infection
  • 4. 0 20 40 60 80 100 • Les patients infectés par le VHC G1 ont mal répondu au traitement par PR par rapport aux patients présentant une infection par d’autres génotypes du VHC1,2 • Une prévalence supérieure de VHC G1b a été rapportée chez les patients présentant une hépatopathie décompensée3 Génotype 1 Génotypes 2 et 3 1,2 1,2 L’infection chronique par le VHC G1 est plus difficile à traiter que l’infection par le virus d’autres génotypes 4 G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine. 1. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958–965. 2. Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347:975–982. 3. Zein NN et al. Liver Transpl Surg. 1995;1:354–357. Taux de réponse virologique soutenue (% RVS) avec le traitement par PR
  • 5. 0 20 40 60 80 100 Le traitement immunologique non spécifique par PR ne répond pas à de nombreux besoins thérapeutiques G1 = génotype 1 ; HCC = hépatite C chronique ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RVS = réponse virologique soutenue. 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 2. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 3. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958–965. 4. Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347:975–982. 5. Poynard T et al. Gastroenterology. 2009;136:1618–1628. 6. Bode JG et al. Arch Biochem Biophys. 2007;462:254–265. 7. Brillanti S et al. Dig Liver Dis. 2011;43:425–430. En échec d’un traitement antérieur5 Naïfs de traitement3,4 Les nouveaux traitements qui ciblent directement les mécanismes viraux peuvent améliorer significativement les taux de RVS1,2 • Le peginterféron N’AGIT PAS directement sur le VHC6 • La ribavirine peut agir directement sur le VHC et moduler la réponse immunitaire7 • La bithérapie par PR N’INDUIT PAS de RVS chez un grand pourcentage de patients présentant une infection chronique par le VHC G13–5 % RVS chez des patients présentant une HCC G1 traités par PR 5
  • 6. Le cycle de vie viral peut être inhibé en ciblant la protéase NS3/4A du VHC1,2 6 RE = réticulum endoplasmique ; VHC = virus de l'hépatite C ; GL = gouttelette lipidique ; NS = non structurale ; ARN = acide ribonucléique. 1. Manns MP et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991–1000. 2. Mauss S et al., eds. Hepatology: A Clinical Textbook. 2nd ed. Dusseldorf, Allemagne : Flying Publisher; 2009. www.hepatologytextbook.com. Consulté le 24 mai 2011. Liaison au récepteur et endocytose Fusion et décapsidation Transport et libération (+) ARN Traduction et clivage de la polyprotéine Réplication de l’ARN Assemblage du virion Membranes intracellulaires Lumière du RE GL GL Lumière du RE GL 1 2 3 4 5 La protéase NS3/4A du VHC • est essentielle pour la réplication du virus Cycle de vie du VHC
  • 8. VICTRELIS™ (bocéprévir) est un antiviral à action directe inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC qui cible le cycle de vie du virus1–3 •VICTRELIS se lie de façon covalente, mais réversible, au site actif de la protéase NS3 du VHC, ce qui interrompt l’activité de clivage et inhibe le processus de réplication virale1 •VICTRELIS plus PR constitue un traitement complémentaire qui : –cible directement le VHC –stimule les défenses de l’hôte contre le virus 8 VHC = virus de l'hépatite C ; NS = non -structurale ; PR = peginterféron et ribavirine ; ARN = acide ribonucléique. 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 2. Données internes, MSD________. 3. Lopez-Labrador F. Recent Pat Antiinfect Drug Discov. 2008;3:157–167. 4. Ray SC et al. In: Mandell GL et al. Principles and Practices of Infectious Diseases. 7th ed. Churchill Livingstone Elsevier ; 2010:2157– 2185. Protéases Le bocéprévir inhibe la formation des protéines virales nécessaires pour la réplication Cellule hôte Récepteurs de surface VHC X Cytoplasme Polyprotéine Acide ribonucléique Ribosome Vésicules de réplication X Acide ribonucléique
  • 9. VICTRELIS™ (bocéprévir) dans le traitement de l’infection chronique par le VHC G1¹ •VICTRELIS en association avec PR est indiqué dans le traitement de l’hépatite C chronique due au VHC de génotype 1 –chez les patients adultes (≥ 18 ans) présentant une hépatopathie compensée, y compris une cirrhose, naïfs de traitement ou en échec d’un traitement antérieur •La posologie de VICTRELIS est de 800 mg (4 gélules de 200 mg) administrés par voie orale trois fois par jour avec un repas ou une collation •VICTRELIS doit être administré en association avec le peginterféron et la ribavirine •Une réduction de la dose de VICTRELIS n’est pas recommandée 9 G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; ARN = acide ribonucléique. 1. Données internes, MSD________.
  • 10. L’efficacité et la sécurité de VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR ont été démontrées dans 2 études pivots de phase III •L’efficacité et la sécurité de VICTRELIS en association avec PR ont été évaluées dans 2 études pivots de phase III1,2 –SPRINT-2 : patients naïfs de traitement2 –RESPOND-2 : patients en échec d’un traitement antérieur par PR1 •Les deux études ont été menées chez des patients présentant une infection chronique par le VHC G1 et ont comparé VICTRELIS plus PR à PR seul1,2 •Les deux études ont exploré le traitement par VICTRELIS guidé par la réponse versus traitement d’une durée fixe de 48 semaines1,2 •Dans les deux études, le traitement a débuté par une période « initiale » de 4 semaines de traitement par PR1,2 10 G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2. 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 2. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
  • 11. Traitement guidé par la réponse (TGR) avec VICTRELIS (SPRINT-2)¹ Dans les études cliniques, le traitement par VICTRELIS™ (bocéprévir) a débuté par un traitement initial de 4 semaines par PR 11 PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2 ; ST = semaine de traitement. 1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 2. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. Jour 1 ST48 PR PR + placebo ST5 ST8 Dosage ST24 Dosage Ajout de VICTRELIS ST28 Suivi VICTRELIS + PR VICTRELIS + PR Suivi ST28 ST72 ST72 Jour 1 ST48 PR PR + placebo ST5 ST8 Dosage ST12 Dosage Ajout de VICTRELIS ST36 Suivi VICTRELIS + PR VICTRELIS + PR Suivi ST36 ST72 ST72 TGR avec VICTRELIS (RESPOND-2)2
  • 12. La phase de traitement initial de 4 semaines par PR a plusieurs avantages cliniques1 •Permet d’évaluer la réponse actuelle du patient à l’interféron (IFN) et de prédire la RVS •Permet une évaluation initiale de la tolérance du patient à la bithérapie PR avant l’ajout de VICTRELISTM (bocéprévir) •Peut réduire le potentiel de résistance chez les patients répondeurs à l’IFN en diminuant la charge virale 12 VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RVS = réponse virologique soutenue. 1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
  • 13. SPRINT-2 VICTRELISTM (bocéprévir) chez les patients naïfs de traitement SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2.
  • 14. L’étude SPRINT-2 visait à évaluer la sécurité et l’efficacité de VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR chez des patients présentant une infection chronique par le VHC G1 naïfs de traitement1 Critère d’évaluation principal –RVS dans la population Full analysis set •définie comme un taux d’ARN VHC indétectable à la semaine 24 de suivi chez les patients ayant reçu ≥ 1 dose d’un des traitements à l’étude (bocéprévir/placebo, PR) Principal critère secondaire –RVS dans la population en intention de traiter modifiée •définie comme un taux d’ARN VHC indétectable à la semaine 24 de suivi chez les patients ayant reçu ≥ 1 dose de bocéprévir/placebo 14 G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2 ; RVS = réponse virologique soutenue. 1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
  • 15. SPRINT-2 - Plan de l'étude1 15 2xj = 2 fois par jour ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2 ; ST = semaine de traitement. 1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. VICTRELIS™ (bocéprévir) 800 mg administré par voie orale 3 fois par jour en association avec PR 1,5 g/kg/semaine par voie sous-cutanée et ribavirine par voie orale en fonction du poids 2xj ; 600 à 1 400 mg/jour ST 4 ST 8 ST 24 ST 28 ST 48 ST 72 BOC PR48 (n=366) PR Suivi Bocéprévir + PR Contrôle (n=363) Suivi PR Placebo + PR ARN VHC indétectable aux semaines 8-24 de traitement Suivi BOC TGR (n=368) PR Bocéprévir + PR Suivi Placebo + PR ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement— indétectable à la semaine 24 ARN VHC ARN VHC 1 097 patients naïfs de traitement
  • 16. SPRINT-2 - Principaux critères d’inclusion et de non-inclusion1,2 16 G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2. 1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 2. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364(suppl). http://www.nejm.org.doi/suppl/10.1056/NEJMoa1010494/suppl_file/nejmoa1010494_appendix.pdf. Consulté le 2 novembre 2011. Principaux critères de non-inclusion Co-infection par le VIH ou le VHB Hépatopathie décompensée Diabètes/hypertension, avec résultats cliniquement significatifs de l’examen ophtalmologique Grossesse/allaitement Maladie cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire Cancer actif Hommes ou femmes, ≥ 18 ans Poids de 40 à 125 kg Infection chronique par le VHC G1 non traitée préalablement –ARN VHC ≥ 10 000 UI/ml Principaux critères d’inclusion
  • 17. Groupe 1 PR48 Groupe 2 BOC TGR Groupe 3 BOC PR48 n=363 n=368 n=366 Age moyen (ans) (ET) 49 (10) 50 (9) 49 (9) Hommes, % (n) 57 (206) 62 (229) 60 (221) Race auto-identifiée, % (n) Blancs 82 (296) 83 (304) 81 (295) Noirs 14 (52) 14 (52) 15 (55) Autres (incluant multiraciaux) 4 (15) 3 (12) 4 (16) Poids moyen, kg (ET) 80 (16) 82 (17) 82 (17) Sous-type du VHC, % (n) 1a 63 (227) 64 (234) 65 (237) 1b 33 (121) 34 (124) 32 (117) ARN VHC > 800 000 UI/ml 85 (308) 85 (314) 86 (313) SPRINT-2 - Caractéristiques démographiques et pathologiques lors de l’inclusion1 17 VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; ET = écart type ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2. 1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
  • 18. 0 20 40 60 80 100 Les taux de RVS ont été presque doublés avec le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) versus PR seul chez les patients naïfs de traitement 18 RVS, cohortes combinées (non Noirs et Noirs), % (137/363) (233/368) (242/366) PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; RVS = réponse virologique soutenue. Les valeurs P ont été calculées à l’aide du test du Chi2 bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification lors de l’inclusion : réponse au traitement antérieur (non répondeurs vs rechuteurs) et génotype (1a vs 1b). 1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. PR48 BOC TGR BOC PR48 Multiplication x ~1,7 P < 0,001 P < 0,001
  • 19. 0 20 40 60 80 100 PR48 BOC TGR BOC PR48 Le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) a amélioré significativement les taux de RVS chez les patients naïfs de traitement, quelle que soit la race1 19 PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; RVS = réponse virologique soutenue. 1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. Non Noirs Noirs 125/311 211/316 213/311 12/52 22/52 29/55 P < 0,001 P = 0,04 P < 0,001 P = 0,004 RVS, %
  • 20. Diminution de l’ARN VHC < 1 log10 Diminution de l’ARN VHC ≥ 1 log10 4 51 28 81 38 79 La réponse au traitement initial de 4 semaines par PR a prédit les taux de RVS chez les patients naïfs de traitement1 20 VHC = virus de l'hépatite C ; IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; ARN = acide ribonucléique ; RVS = réponse virologique soutenue. 1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. RVS (cohortes non Noirs et Noirs), % Les taux de RVS ont été plus faibles chez les patients présentant une mauvaise réponse à l’IFN (diminution de l’ARN VHC < 1 log10 à la semaine 4 de traitement) que chez ceux qui avaient obtenu une diminution de l’ARN VHC ≥ 1 log10 à la semaine 4 de traitement 133/260 27/97 36/95 203/252 200/254 3/83 P < 0,001 P < 0,001 PR48 BOC TGR BOC PR48
  • 21. La fréquence de variants associés à la résistance a été plus faible chez les patients naïfs de traitement qui avaient répondu à l’IFN pendant le traitement initial de 4 semaines par PR1 21 VHC = virus de l'hépatite C ; IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique. 1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 40 4 52 6 Pourcentages de variants associés à la résistance (cohortes non Noirs et Noirs) 38/94 Diminution de l’ARN VHC < 1 log10 Diminution de l’ARN VHC ≥ 1 log10 13/231 49/95 10/232 BOC TGR BOC PR48
  • 22. 0 20 40 60 80 100 Le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) a réduit les taux de rechute de plus de la moitié chez les patients naïfs de traitement1 22 PR48 BOC TGR BOC PR48 PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse. Les valeurs P ont été calculées à l’aide du test du Chi2 bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification lors de l’inclusion : réponse au traitement antérieur (non répondeurs vs rechuteurs) et génotype (1a vs 1b). 1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 39/176 24/257 24/265 Réduction de ~2,5 P < 0,001 P < 0,001 Taux de rechute (cohortes non Noirs et Noirs), %
  • 23. BOC TGR BOC PR48 Dans l’étude SPRINT-2, VICTRELIS™ (bocéprévir) plus PR a induit des taux de RVS élevés chez les répondeurs rapidesa avec une durée de traitement plus courte de 5 mois 23 100 80 60 40 20 Taux de RVS chez les répondeurs rapides qui avaient un taux d’ARN VHC indétectable jusqu’à la semaine 24 de traitement1,2 BOC = bocéprévir ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2 ; RVS = réponse virologique soutenue. a Les répondeurs rapides qui avaient un ARN VHC indétectable jusqu’à la semaine 24 de traitement ont terminé tous les traitements 5 mois plus tôt (semaine 28 de traitement).¹ 1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 2. Données internes, MSD________. 0 (156/162) (155/161) RVS (%) Durée de traitement raccourcie de 5 mois chez les répondeurs rapides1,a –La réponse rapide était définie comme un taux d’ARN VHC indétectable à la semaine 8 de traitement2 –57 % (208/368) des patients du groupe BOC TGR et 56 % (204/366) des patients du groupe BOC PR48 étaient des répondeurs rapides1,2
  • 24. BOC PR48 Dans SPRINT-2, des taux de RVS élevés ont encore pu être obtenus avec VICTRELIS™ (bocéprévir) plus PR chez les répondeurs lents 24 BOC = bocéprévir; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2; RVS = réponse virologique soutenue. 1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 2. Données internes, MSD______. BOC TGR Taux de RVS chez les répondeurs lents (45/68) (55/73) 100 80 60 40 20 0 RVS (%) •Les répondeurs lents ont reçu un traitement de 48 semaines, incluant 24 semaines de traitement en association par VICTRELIS plus PR¹ –La réponse lente était définie comme un taux d’ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement et indétectable à la semaine 242 –18 % (68/368) des patients du groupe BOC TGR et 20 % (73/366) des patients du groupe BOC PR48 étaient des répondeurs lents2
  • 25. Dans SPRINT-2, le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) a raccourci la durée de traitement de 5 mois chez les répondeurs rapides1,a 25 VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitortherapy-2; ST = semaine de traitement. a Les répondeurs rapides étaient les patients ayant un ARN VHC indétectable à la semaine 8 de traitement. b Les répondeurs lents étaient les patients ayant un ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement ou à toute semaine de traitement ultérieure, mais indétectable à la semaine 24 de traitement. c Tous les patients qui avaient un ARN VHC détectable à la semaine 24 de traitement ont arrêté tous les traitements. 1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. Répondeurs rapidesa Répondeurs lentsb Jour 1 ST48 PR PR + placebo ST5 ST8a,b Dosage ST24c Dosage Ajout de VICTRELIS ST28 Suivi BOC + PR BOC + PR Suivi ST28 ST72 ST72 ST4a,b Dosage Groupe BOC TGR Les répondeurs rapides qui avaient un ARN VHC indétectable jusqu’à la semaine 24 de traitement ont terminé tous les traitements à la semaine 28
  • 26. SPRINT-2 : Synthèse des principaux résultats dans les deux cohortes 26 VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2; RVS = réponse virologique soutenue. 1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 2. Données internes, MSD_______. VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR a multiplié par 1,7 les taux de RVS chez les patients naïfs de traitement par rapport à PR seul1 Taux de RVS global de 63 % à 66 % versus 38 % avec PR48 seul (P < 0,001) Améliorations significatives de la RVS dans les deux cohortes de patients noirs et non noirs La réduction de la charge virale pendant le traitement initial de 4 semaines par PR a été un élément prédictif puissant des taux de RVS1 56 % à 57 % des patients naïfs de traitement dans les deux groupes recevant VICTRELIS étaient des répondeurs rapides, avec un taux d’ARN VHC indétectable à la semaine 8 de traitement1,2 Les répondeurs rapides qui avaient également un ARN VHC indétectable jusqu’à la semaine 24 de traitement ont terminé tous les traitements 5 mois plus tôt (à la semaine 28 de traitement) dans le groupe BOC TGR et le taux de RVS a été de 96 % 18 % à 20 % des patients naïfs de traitement recevant VICTRELIS dans les deux groupes étaient des répondeurs lents, avec un taux d’ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement mais indétectable ensuite à la semaine 242 Le traitement en association par VICTRELIS a induit un taux de RVS d’environ 70 % chez ces répondeurs lents
  • 27. RESPOND-2 VICTRELISTM (bocéprévir) chez les patients en échec d’un traitement antérieur par le peginterféron alfa et la ribavirine RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and Peginterferon alfa/Ribavirin-2.
  • 28. 0 20 40 60 80 100 Patients obtenant une RVS après un retraitement par PR Des études antérieures ont indiqué que les patients présentant une infection chronique par le VHC G1 en échec d’un traitement antérieur pourraient répondre à un retraitement par PR1 28 Patients ayant un ARN VHC indétectable à la semaine 12 de traitement Résultats de l’étude EPIC — Patients présentant une HCC G1 270/1846 245/507 RVS (%) EPIC = Evaluation of Peginterferon alfa-2b in Control of Hepatitis C Cirrhosis ; G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; ARN = acide ribonucléique ; RVS = réponse virologique soutenue ; HCC = hépatite C chronique. 1. Poynard T et al. Gastroenterology. 2009;136:1618–1628. Les patients :  étaient en échec d’un traitement antérieur (99 %) – PR (37 %) – IFN α/ribavirine (62 %)  n’avaient reçu aucun traitement en association (1 %)
  • 29. L’étude RESPOND-2 visait à évaluer la sécurité et l’efficacité de VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR chez des patients présentant une infection chronique par le VHC G1 en échec d’un traitement antérieur par PR1 Critère d’évaluation principal –RVS •Définie comme un ARN VHC indétectable à la semaine 24 de suivi Critères secondaires –Pourcentage de patients présentant une réponse rapide ; par exemple, patients négatifs pour l’ARN VHC à la semaine 8 de traitement –RVS chez les patients répondeurs rapides Population de l’étude –Non-répondeursa : diminution de la charge virale d’au moins 2 log₁₀ à la semaine 12 du traitement antérieur, mais ARN VHC détectable pendant tout le traitement –Rechuteurs : ARN VHC indétectable à la fin du traitement antérieur, sans obtention ensuite d’une RVS 29 G1= génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; ARN = acide ribonucléique ; RVS = réponse virologique soutenue. a Les non-répondeurs dans l’étude RESPOND-2 correspondent aux « répondeurs partiels » dans les recommandations.2 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 2. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2011;55:245–264.
  • 30. VICTRELIS™ (bocéprévir) 800 mg administré par voie orale 3xj en association avec PR (peginterféron alfa-2b 1,5 g/kg/semaine SC et ribavirine par voie orale en fonction du poids 2xj ; 600 à 1 400 mg/jour) ST 4 ST 8 ST 12 ST 36 ST 48 ST 72 BOC PR48 (n=161) PR Suivi Bocéprévir + PR Contrôle (n=80) Suivi PR Placebo + PR ARN VHC indétectable aux semaines 8-12 de traitement Suivi BOC TGR (n=162) PR Bocéprévir + PR Suivi Placebo + PR ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement— Indétectable à la semaine 12 ARN VHC ARN VHC RESPOND-2 - Plan de l'étude1 2Xj = 2 fois par jour ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; SC = sous-cutané ; 3xj = 3 fois par jour. 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 30 403 patients incidents en échec thérapeutique
  • 31. RESPOND-2 - Principaux critères d’inclusion et de non-inclusion1 31 G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; ARN = acide ribonucléique ; RVS = réponse virologique soutenue. 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 2. Données internes, MSD______. Principaux critères de non-inclusion1,2 Co-infection par le VIH ou le VHB Administration d’IFN-α au cours du mois, ou de ribavirine au cours des 90 jours précédant la sélection Arrêt d’un traitement antérieur par IFN/ribavirine en raison d’événements indésirables liés aux médicaments Hépatopathie décompensée Diabète/hypertension, avec résultats cliniquement significatifs de l’examen ophtalmologique Grossesse/allaitement Maladie cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire Cancer actif Hommes ou femmes, âge ≥ 18 ans, poids de 40 à 125 kg Infection chronique par le VHC G1 –Infection préalable documentée (génotypes mixtes/autres exclus) et taux d’ARN VHC ≥ 10 000 UI/ml lors de la sélection –N’ayant pas obtenu de RVS pendant le traitement antérieur (≥ 12 semaines) par PR –Réponse à l’IFN démontrée •ARN VHC indétectable < 30 jours après la fin du traitement et ARN VHC détectable ensuite pendant le suivi de la réponse globale •Diminution documentée de l’ARN VHC ≥ 2 log10 UI/ml à la semaine 12 de traitement Principaux critères d’inclusion1,2
  • 32. RESPOND-2 : Caractéristiques démographiques et pathologiques lors de l’inclusion1 32 PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and Peginterferon alfa/Ribavirin-2 ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ET = écart type. 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. Groupe 1 PR48 n=80 Groupe 2 BOC TGR n=162 Groupe 3 BOC PR48 n=161 Age moyen, ans 52,9 52,9 52,3 Hommes, % (n) 72 (58) 60 (98) 70 (112) Race, % (n) Blancs 84 (67) 88 (142) 84 (135) Noirs 15 (12) 11 (18) 12 (19) Autres 1 (1) 1 (2) 4 (7) Traitement antérieur, % (n) Peginterféron alfa-2a 53 (42) 49 (79) 42 (54) Peginterféron alfa-2b 48 (38) 51 (83) 58 (93) Indice de masse corporelle, moyenne (ET) 28,2 (4,3) 28,8 (4,6) 28,2 (4,6) Sous-type de VHC, % (n) 1a 58 (46) 58 (94) 60 (96) 1b 42 (34) 41 (66) 38 (61) Charge virale élevée (> 800 000 UI/ml), % (n) 81 (65) 91 (147) 88 (141) Non-répondeurs au traitement antérieur, % (n) 36 (29) 35 (57) 36 (58) Rechuteurs, % (n) 64 (51) 65 (105) 103 (64)
  • 33. 0 20 40 60 80 100 Le taux de RVS a été presque triplé avec VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR versus PR chez les patients en échec d’un traitement antérieur1 33 PR48 BOC TGR BOC PR48 PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; RVS = réponse virologique soutenue. Les valeurs P ont été calculées à l’aide du test du Chi2 bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification lors de l’inclusion : réponse au traitement antérieur (non-répondeurs vs rechuteurs) et génotype (1a vs 1b). 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 17/80 95/162 107/161 Multiplica tion x ~3 RVS (%) P < 0,0001 P < 0,0001
  • 34. •44 % (71/162) des patients du groupe BOC TGR et 45 % (73/161) des patients du groupe BOC PR48 étaient des répondeurs rapides, avec un ARN VHC indétectable à la semaine 8 de traitement (répondeurs rapides) et à la semaine 12 •22 % (35/162) des patients du groupe BOC TGR et 25 % (40/161) des patients du groupe BOC PR48 étaient des répondeurs lents, avec un ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement mais indétectable à la semaine 12 Patients en échec d’un traitement antérieur : taux de RVS supérieurs à 89 % avec VICTRELIS™ (bocéprévir) plus PR chez les patients ayant une charge virale indétectable aux semaines 8 et 12 de traitement1 34 VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; RVS = réponse virologique soutenue. 1. Données internes, MSD______. ARN VHC indétectable aux semaines 8 et 12 ARN VHC détectable à la semaine 8 mais indétectable à la semaine 12 63/71 28/35 71/73 29/40 RVS (%) BOC TGR BOC PR48
  • 35. Dans RESPOND-2, VICTRELIS™ (bocéprévir) + PR a raccourci de 3 mois la durée de traitement chez les patients en échec d’un traitement antérieur ayant un taux d’ARN VHC indétectable à la semaine 8 de traitement (répondeurs rapides) et à la semaine 121 35 VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; ST = semaine de traitement. a Les répondeurs rapides étaient les patients ayant un ARN VHC indétectable à la semaine 8 de traitement. b Les répondeurs lents étaient les patients ayant un ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement, mais indétectable à la semaine 12 de traitement. c Tous les patients qui avaient un ARN VHC détectable à ST12 ont arrêté le traitement. 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. Groupe BOC TGR Jour 1 ST48 PR PR + placebo ST5 ST8a,b Dosage ST12c Dosage Ajout de VICTRELIS ST36 Suivi BOC + PR BOC + PR Suivi ST36 ST72 ST72 ST4a,b Dosage ARN VHC indétectable aux semaines 8 et 12 de traitementa ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement — Indétectable à la semaine 12b
  • 36. 0 20 40 60 80 100 VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR a réduit de plus de la moitié les taux de rechute par rapport à PR seul chez les patients en échec d’un traitement antérieur1 36 PR48 BOC TGR BOC PR48 PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse. Les valeurs P ont été calculées à l’aide du test du Chi2 bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification lors de l’inclusion : réponse au traitement antérieur (non-répondeurs vs rechuteurs) et génotype (1a vs 1b). 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 8/25 17/111 14/121 Réduction de plus de 50 % Taux de rechute, % 32,0 P < 0,0001 P < 0,0001 15,0 12,0
  • 37. VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR a augmenté significativement les taux de RVS par rapport à PR seul chez les patients en échec d’un traitement antérieur1 37 PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; RVS = réponse virologique soutenue. 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. Non-répondeurs au traitement antérieur 0 20 40 60 80 100 15/51 72/105 77/103 2/29 23/57 30/58 Rechuteurs RVS, % PR48 BOC TGR BOC PR48
  • 38. La réponse à la fin de la période initiale de 4 semaines sous PR a prédit les taux de RVS chez les patients en échec d’un traitement antérieur1 38 BOC = VICTRELIS (bocéprévir) ; VHC = virus de l'hépatite C ; IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; RVS = réponse virologique soutenue. 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. Diminution de l’ARN VHC < 1 log10 Diminution de l’ARN VHC ≥ 1 log10 •Les taux de RVS sont plus faibles chez les patients mauvais répondeurs à l’IFN (diminution de l’ARN VHC < 1 log10 à la semaine 4 de traitement) •Chez les mauvais répondeurs à l’IFN, des taux de RVS de 33 % à 34 % peuvent être atteints avec VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR 0/12 15/46 15/44 17/67 80/110 90/114 RVS, % PR48 BOC TGR BOC PR48
  • 39. La fréquence de variants associés à la résistance a été plus faible chez les patients préalablement traités qui avaient répondu à l’IFN pendant le traitement initial1 39 BOC = VICTRELIS™ (bocéprévir) ; VHC = virus de l'hépatite C ; IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique. 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. Pourcentage de variants résistants Diminution de l’ARN VHC < 1 log10 Diminution de l’ARN VHC ≥ 1 log10 15/44 13/46 7/112 10/110 BOC TGR BOC PR48
  • 40. 0 20 40 60 80 100 Une durée plus longue de traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) a été associée à des taux de RVS plus élevés chez les patients cirrhotiques préalablement traités1 40 BOC = VICTRELIS (bocéprévir) ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; RVS = réponse virologique soutenue. 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. PR48 BOC TGR BOC PR48 RVS, % Patients cirrhotiques Patients non cirrhotiques 0/10 6/17 17/22 16/66 85/132 85/128
  • 41. RESPOND-2 : Synthèse des principaux résultats1 41 Le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) + PR a augmenté significativement les résultats chez les patients infectés par le VHC G1 en échec d’un traitement antérieur par PR Les taux de rechute ont été réduits de plus de 50 % avec le traitement en association par VICTRELIS + PR •Les taux globaux de rechute avec VICTRELIS + PR ont été de 12 % à 15 % versus 32 % avec PR48 seul (P < 0,001) Une réponse au traitement « initial » de 4 semaines par PR était un élément prédictif puissant de la RVS •Chez les patients répondeurs à l’IFN après la période initiale de 4 semaines sous PR, les taux de RVS ont été de 73 % à 79 % avec VICTRELIS + PR Le traitement en association par VICTRELIS + PR a induit des taux de RVS plus élevés chez les non- répondeurs au traitement antérieur ou les rechuteurs Chez les patients cirrhotiques, les taux de RVS peuvent être plus élevés avec 44 semaines de trithérapie par VICTRELIS + PR après 4 semaines de traitement initial par PR Les taux de RVS ont été multipliés par 3 environ avec le traitement en association par VICTRELIS + PR •Les taux globaux de RVS avec VICTRELIS + PR ont été de 59 % à 66 % versus 21 % avec PR48 seul (P < 0,001) IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; RVS = réponse virologique soutenue. 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217.
  • 42. Profil de sécurité et de tolérance du traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) SPRINT-2 et RESPOND-2 SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2 ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and Peginterferon alfa/ Ribavirin-2.
  • 43. Les événements indésirables les plus fréquents avec le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) + PR ont été similaires à ceux associés au traitement par PR seul •Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été fatigue, anémie, nausées, céphalées et dysgueusie1 –Parmi ceux-ci, seule l’incidence d’anémie et de dysgueusie a été plus élevée avec l’association VICTRELIS + PR versus PR4812,3 43 PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; TGR = traitement guidé par la réponse ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2. 1. Données internes, MSD______. 2. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 3. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. Patients naïfs de traitement (SPRINT-2)1 Patients en échec d’un traitement antérieur (RESPOND-2)2 Evénements indésirables PR (n=363) BOC TGR (n=368) BOC PR48 (n=366) PR (n=80) BOC TGR (n=162) BOC PR48 (n=161) Fatigue 60 % 53 % 57 % 50 % 54 % 57 % Anémie 29 % 49 % 49 % 20 % 43 % 46 % Dysgueusie 18 % 37 % 43 % 11 % 43 % 45 % Nausées 42 % 48 % 43 % 38 % 44 % 39 % Céphalées 42 % 46 % 46 % 48 % 41 % 39 %
  • 44. Taux de neutropénie, d’événements indésirables graves et d’arrêts du traitement avec VICTRELIS™ (bocéprévir) + PR 44 EI = événement indésirable ; AT = arrêt du traitement ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and Peginterferon alfa/Ribavirin-2 ; TGR = traitement guidé par la réponse ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2. 1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 2. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. Patients naïfs de traitement (SPRINT-2)1 Patients en échec d’un traitement antérieur (RESPOND-2)2 Evénements indésirables PR (n=363) BOC TGR (n=368) BOC PR48 (n=366) PR (n=80) BOC TGR (n=162) BOC PR48 (n=161) Diminution du nombre absolu de neutrophiles Grade 3 : 500 à < 750/mm3 14 % 24 % 25 % 9 % 19 % 20 % Grade 4 : < 500/mm3 4 % 6 % 8 % 4 % 6 % 7 % Total des EI graves 9 % 11 % 12 % 5 % 10 % 14 % Total des AT dus à des EI 16 % 12 % 16 % 2 % 8 % 12 %
  • 45. Posologie et administration de VICTRELIS™ (bocéprévir)
  • 46. VICTRELIS™ (bocéprévir) doit être administré en association avec PR après un traitement initial de 4 semaines par PR1 46 VICTRELIS (800 mg) est administré par voie orale 3xj avec des aliments (repas ou collation) Présenté en plaquettes thermoformées « dose quotidienne » pratiques 7-9 h 7-9 h En fonction du poidsa En fonction du poidsa PR = peginterféron alfa et ribavirine ; 3xj = 3 fois par jour. aSe reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine pour des instructions précises sur la posologie en fonction du poids. 1. Données internes, MSD______.
  • 47. Synthèse 47 Le traitement par PR a une efficacité limitée chez les patients présentant une infection chronique par le VHC G11–3 VICTRELIS en association avec PR a augmenté significativement les taux de RVS et réduit les rechutes chez les patients naïfs de traitement et chez les patients préalablement traités 5,6 La réponse rapide avec VICTRELIS peut permettre de réduire la durée totale de traitement de 48 à 28 semaines chez les patients naïfs de traitement4 La réponse à la fin du traitement initial de 4 semaines par PR est un élément prédictif puissant de la RVS5,6 Les événements indésirables les plus fréquents avec le traitement en association par VICTRELIS + PR ont été fatigue, anémie, nausées, céphalées et dysgueusie VICTRELIS™ (bocéprévir) est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC (AAD) qui cible directement les mécanismes viraux et représente une avancée majeure dans le traitement de l’hépatite C chronique due au virus de génotype 14,6 AAD = antiviral à action directe ; G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; NS = non structurale ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RVS = réponse virologique soutenue. 1. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958–965. 2. Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347:975–982. 3. Poynard T et al. Gastroenterology. 2009;136:1618– 1628. 4. Données internes, MSD________. 5. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 6. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
  • 48. Copyright © 2012 Merck Sharp & Dohme Corp., une filiale de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, Etats-Unis. Tous droits réservés. AINF-1004390-0000 11/11 Insérer la version longue locale actuelle des informations de sécurité sélectionnées (SSI) de VICTRELISTM (bocéprévir) Les SSI internationales actuelles peuvent être consultées sur : editorial.merck.com