Pharmacogénétique des avk vf

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Intérêt de la pharmacogénétique dans l'adaptation de la posologie des anti vitamines K chez la population asiatique

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  • Avec plus de 13 807 000 boites vendues, les AVK sont très largement en tête de la consommation des anticoagulants oraux. Leur consommation n’a cessé d’augmenter régulièrement depuis dix ans : elle a presque doublé passant de 7,6 millions en 2000 à 13,8 millions en 2010.
  • S- warfarin plus active
  • Stéréosélectivité: présence d’un carbone asymétrique en 9 et de d’un couple d’énantiomères
    Régiosélectivité: site de la molécule qui est hydroxylé
  • carriers of CYP2C9*2 and CYP2C9*3 alleles required lower warfarin doses than carriers of the wild-type CYP2C9*1 genotype (19.6% lower warfarin dose for those with *1/*2 genotype than those with *1/*1 genotype; 33.7% lower for *1/*3 genotype; 36.0% lower for *2/*2 genotype; 56.7% lower for *2/*3 genotype and 78.1% lower for *3/*3 genotype).
  • the majority of Chinese (69–85%) carry the TT genotype, while only a handful of them (1–6%) carry the CC genotype.
  • Pharmacogénétique des avk vf

    1. 1. E L B O U A Z Z A O U I A Ï M A N E O L I V E I R A I S A D O R A M A R D I 2 D E C E M B R E 2 0 1 3 LES ANTIVITAMINES K IMPORTANCE DE LA PHARMACOGÉNÉTIQUE DANS L’ADAPTATION DES DOSES
    2. 2. EPIDEMIOLOGIE • France : 1% de la population sous AVK (HAS) Previscan 3 850 000 prescriptions Warfarine 406 000 prescriptions • Monde : Warfarine 22 000 000 prescriptions • Indications Thérapeutiques: • Complications thrombo-emboliques des cardiopathies emboligènes; • Fibrillation auriculaire • prothèses valvulaires • Thromboses veineuses profondes (TVP) • Embolies pulmonaires - prévention de leurs récidives. • Principal risque: le risque hémorragique • Première cause d’hospitalisation pour accident iatrogène • Entre 5000 et 6000 accidents mortels liés à des hémorragies sous AVK chaque année.
    3. 3. EPIDEMIOLOGIE ANSM - Les anticoagulants en France en 2012
    4. 4. PRINCIPES ACTIFS • Dérivés coumariniques: • Warfarine (Coumadine®): 2 mg ou 5 mg • Acénocoumarol (Sintrom®): 4 mg • Dérivé de l’indane-dione: • Fluindione (Previscan®): 20 mg
    5. 5. MÉCANISME D’ACTION
    6. 6. MÉCANISME D’ACTION
    7. 7. ADME • Voie orale • Cmax = 90 min • Biodisponibilité > 90% Absorption • Vd = 0,14 L/kg (faible) • 97% liée aux protéines plasmatiques (albumine ++) • Distribution dans foie, poumons, rate, reins, traverse placenta (éviter pendant 1er et 3eme trimestre) Distribution • CYP 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2, 3A4 • S-Warfarine = énantiomère plus actif Métabolisme • T1/2 = 40h pour la warfarine • 92% éliminé dans l’urine Elimination Bristol-Myers
    8. 8. ADME Warfarine Acénocoumarol Fluindione Biodisponibilité > 90% > 60% Liaison aux PP >97% > 97% Volume de distribution 0,14L/kg 0,16-0,18 L/kg T ½ 40h 9h 31h excrétion Urinaire + biliaire Urinaire + biliaire Urinaire (métabolite ou inchangé)
    9. 9. METABOLISATION Stéréosélectivité Régiosélectivité Human P450 metabolism of warfarin Laurence S. Kaminsky, ∗, †, Zhi-Yi Zhang† a New York State Department of Health, Wadsworth Center Albany, NY 12201-0509, USA b Department Of Environmental Health and Toxicology, School of Public Health, State University of New York, P.O. Box 509, Albany, NY 12201-0509, USA
    10. 10. METABOLISATION
    11. 11. PHARMACOGÉNÉTIQUE • CYP 2C9*2: 430 C>T C144R Altération de l’interaction entre CYP450 et NADPH CYP450 réductase activité restante = 12% • CYP 2C9*3: 1075 A>C I1359L Changement conformationnel du site de fixation du substrat, perte quasi-totale de l’activité de l’enzyme activité restante = 5% Génotype Réduction de la dose *1/*2 19,6% *1/*3 33,7% *2/*2 36% *2/*3 56,7% *3/*3 78,1%
    12. 12. PHARMACOGÉNÉTIQUE CYP 2C9 • Variabilité • CYP 2C9*1 • CYP 2C9*2 • CYP 2C9*3 The pharmacogenetics of the response to warfarin in Chinese May P. S. Lam1,2 & Bernard M. Y. Cheung1
    13. 13. PHARMACOGÉNÉTIQUE • VKORC1 1173 C>T Dose moyenne chez les chinois: 3,3 mg/J Dose moyenne chez les caucasiens: 4-6 mg/j Génotype dose GG 100% GA 75% AA 49,5% Génotype dose CC 100% CT 73% TT 50% • VKORC1 1639 G>A
    14. 14. PHARMACOGÉNÉTIQUE VKORC1 The pharmacogenetics of the response to warfarin in Chinese May P. S. Lam1,2 & Bernard M. Y. Cheung1
    15. 15. AUTRES FACTEURS • Alimentation (choux, tomates, brocolis, asperges…) • Taille, poids, surface corporelle, âge • Insuffisance hépatique • Comédication (AI, aspirine, millepertuis…)
    16. 16. EN RESUMÉ VKORC1 /CYP2C 9 40% facteurs cliniques 20%CYP4F2 5% GGCX 2% ApoE 6% EPHX1 2% Autre? 25% Variabilité interindividuelle The pharmacogenetics of the response to warfarin in Chinese May P. S. Lam1,2 & Bernard M. Y. Cheung1
    17. 17. Substances Risque Niveau de l’interaction Recommandations + Miconazole Hémorragies imprévisibles, éventuellement graves CONTRE- INDICATION + Millepertuis Diminution des concentrations plasmatiques de l'antivitamine K, en raison de son effet inducteur enzymatique, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (évènement thrombotique). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler l'INR avant puis après l'arrêt du millepertuis. + Phénylbutazone Pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS). + Anti-infectieux : sulfaméthoxazole + Cytotoxique : fluorouracile + Antitussif morphinique : noscapine Augmentation importante de l’effet de l’antivitamine K et du risque hémorragique. Association déconseillée Si l’association ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l’INR et adaptation de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par cotrimoxazole et après son arrêt. + Certains antifongiques : itraconazole, fluconazole, voriconazole , éconazole. + Antibiotiques : certaines céphalosporines, cyclines, les fluoroquinolones, macrolides (sauf spiramycine), sulfafurazol, sulfaméthizol + Antiparasitaire : proguanil + Antiarythmiques : amiodarone, dronédarone, propafénone + Hypolipémiants : fibrates, inhibiteurs de l’HMGCoa- réductase + Cytotoxiques + Autres : alpha-tocophérol, androgènes,cisapride, colchicine, danazol, disulfirame, hormones thyroïdiennes, méthyprednisolone, orlistat, paracétamol fortes doses ( 4g/jour), pentoxyphilline, tamoxifène, tibolone tramadol. Augmentation de l’effet de l’anti- vitamine K et du risque hémorragique Précaution d’emploi Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant la durée de l'association et à son arrêt + Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénytoïne, fosphénytoïne, phénobarbital, primidone + Anti-infectieux : rifampicine, éfavirenz, névirapine, griséofulvine, inhibiteurs de protéases du VIH boostés par ritonavir Diminution de l'effet de l'antivitamine K par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur. Précaution d’emploi Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par l'anticonvulsivant inducteur et 8 jours après son arrêt. InteractionspropresauxAVK(acenocoumarol,fluindione, warfarine)
    18. 18. EN ROUTINE • Warfarine (Coumadine®): 2 mg ou 5 mg Commencer à 5mg puis ajustement par palier de 1mg • Fluindione (Previscan®): 20 mg Commencer avec 1 comprimé puis ajuster par ¼ de comprimé • Acénocoumarol (Sintrom®): 4 mg Commencer avec un comprimé puis ajuster par ¼ de comprimé
    19. 19. ALGORITHME BASÉ SUR LA CLINIQUE • Utilisation d’un algorithme de dose- initiation (J1-J3)… • exp[0.613 • − (0.0075 × age in years) • + (0.156 × black race) • + (0.108 × smokes) • + (0.425 × body surface area in m2) • − (0.257 × amiodarone use) • + (0.216 × target INR) • + (0.0784 × DVT/PE as indication for warfarin therapy)] • … et d’un algorithme de dose-révision: • 1/7 × exp[(2.81602 • – (0.00590 × age in years) • + (0.07123 × black race) • + (0.17675 × body surface area in m2 • ) • – (0.16759 × diabetes) • – (0.22844 × stroke) • – (0.11137 × amiodarone use) • – (0.25487 × fluvastatin use) • + (0.27815 × target INR) • – (0.76679 × ln INR) • + (0.03471 × dose-2) • + (0.03047 × dose-3) • + (0.01929 × dose-4)],
    20. 20. ALGORITHMES PHARMACOGÉNÉTIQUES • Basé sur des données cliniques ainsi que des données génétiques 26/ 11/ 13 21:06WarfarinDosing VKORC1-1639/3673: Not available/ pending CYP4F2 V433M: Not available/ pending GGCX rs11676382: Not available/ pending CYP2C9*2: Not available/ pending CYP2C9*3: Not available/ pending CYP2C9*5: Not available/ pending CYP2C9*6: Not available/ pending Required Patient Information Age: Sex: - Select- Ethnicity: - Select- Race: - Select- Weight: lbs or kgs Height: ( feet and inches) or ( cms) Smokes: - Select- Liver Disease: - Select- Indication: - Select- Baseline INR: Target INR: Randomize & Blind Amiodarone/Cordarone® Dose: mg/day Statin/HMG CoA Reductase Inhibitor: - Select- Any azole (eg. Fluconazole): - Select- Sulfamethoxazole/Septra/Bactrim/Cotrim/Sulfatrim: - Select- Genetic Information Accept Terms of Use Connecting to server, please wait... >Warfarin Dosing >Clinical Trial >Outcomes >Hemorrhage Risk >Patient Education >Contact Us >References >Glossary >About Us User: Patient: Version 2.40 Build : April 05, 2013
    21. 21. A PHARMACOGENETIC VERSUS A CLINICAL ALGORITHM FOR WARFARIN DOSING A Pharmacogenetic versus a Clinical Algorithm for Warfarin Dosing, Stephen E. Kimmel, in New England Journal of Medicine, Novembre 2013

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