Se describe como ha evolucionado el genoma y el sistema inmune de los vertebrados. Sus receptores antígeno específicos TCR y BCR . La evolución de las citocinas y los órganos linfoides.

1. Evolución genómica del sistema
inmune
Complemento
Citocinas y sus receptores
Receptores de membrana para ag

2. Principios de la evolución del sistema
inmune (repaso de la introducción )
1. El ser pluricelular (1014) necesita un sistema de defensa
eficaz y capaz de anticiparse a la evolución de nuevos
patógenos.
2. Se produce una carrera evolutiva contra los patógenos.
3. El resultado de esta carrera es una evolución rápida de
mecanismos de defensa, principio de la cinta de
gimnasio, si no corres hacia delante, te tira hacia atrás.
4. Para reconocer los patógenos el sistema inmune de los
vertebrados debe crear un número de receptores casi
ilimitado con un número limitado de genes.
5. Las células antigenoespecificas (somáticas) B y T
recombinan de determinados conjuntos de genes (H y L
BCR, ab o gd TCR) y generan receptores clonales que se
anticipan a la aparición de los patógenos

3. 3
Es una lucha asimétirca
1.Los microorganismos tienen ventajas :
1. mutan más y
2.se reproducen más rápido, su ciclo es corto cambian más rápido
2. los seres multicelulares para compensar el tiempo de
generación mayor deben desarrollar características que les
permitan sobre vivir
1. diploidía, recombinación homóloga y sexo recombinamos información
genética de distintos conjuntos de cromosomas y de distintos individuos.
2.recombinación somática genera células patógeno específicas linfocitos T y B
Ventajas = respuesta especifica y memoria,
Desventajas= riesgo de autoinmunidad y lo aprendido por el SI
(clones expandidos de células somáticas)no se hereda (son
cambios de células somáticas)

4. Éxito de vertebrados y Sistema
inmune
• Generación de un sistema de “variación genética y selección de variantes
por evolución somática”
– Modificación irreversible de genes en células somáticas de vertebrados
mandibulados permite generar cientos de millones de receptores distintos
• En genes Ig y TCR
1. Recombinación de segmentos V(D)J en TCR y BCR. Codifican para regiones variables
de los receptores antigénicos
2. Hipermutación somática (SHM) en segmentos variables de BCR (no confundir con
recombinación somática)
3. Se produce diversidad adicional en los receptores por medio del ensamblaje de
receptores multicadena TCR y BCR
• Sólo en genes de Ig Recombinación de cambio de isotipo (CSR) de IgM a IgG o IGA o
IgE (diferentes funciones)
• ¿Cómo ha llegado a evolucionar todo este sistema?

5. Sistemas para el reconocimiento antígeno especifico
Complejo mayor de histocompatibilidad/TCR/BCR
• “Kit genético para la generación de receptores ag específicos que reconocen ags tanto de espacios
extracelulares como intracelulares
• Sólo aparecen en vertebrados mandibulados:
1. Moléculas de histocompatibilidad de clase I y II en complejo génico MHC
2. Maquinaria de reordenamiento RAG 1 y 2 y Transferasa desoxiterinal TdT
3. Células con receptores de ag reordenados Linfocitos T y B antígeno específicos
• Recombinasas Rag 1 y Rag 2 codificadas por genes homólogos a genes de transposones bacterianos
• Origen del sistema
– Las recombinasas debieron adquirirse por transposición desde genes de recombinasas bacterianas incluidos en un
transposon que se integró en el DNA eucariota de un vertebrado ancestral .
– ¡ Hace cientos de millones de años un vertebrado primitivotas robó unos genes a los procariotas que nos servirían para
poder combatirles con éxito!
– ¿Cómo se originaron los sistemas genéticos que codifican para las proteínas que
forman parte de los diversos tipos de receptor para el antígeno?

6. Éxito de vertebrados y Sistema inmune
2 Rounds of duplication hypothesis
2R hypothesis
1. En la historia temprana de los vertebrados se produjeron
dos rondas de duplicación del genoma completo.
2. Cada Cromosoma da en una primera ronda de duplicación
2 Cromosomas y después en una segunda 4
3. Estas duplicaciones cromosómias permitieron la
duplicación del sistema de células con receptores
antígeno específicos (B y T) que reconocen
respectivamente antígeno “crudo” y “digerido”
1. B reconocen ags libres nativos fuera de células
2. Linfocitos T reconocen ag. digerido desnaturalizado del interior
de células y presentado por un transportador específico.

7. Evolución genómica en vertebrados
Dos rondas sucesivas de duplicaciones del
genoma ancestral (two round theory, 2R)
Esta teoría predice que encontraremos conjuntos de genes duplicados y ordenados
de manera característica en distintos cromosomas que se originaron por duplicación
Prueba genética de las dos rondas de duplicación genómica. Los receptores de
quimiocinas se encuentran en 4 cromosomas en mamíferos que también contienen
los genes HOX (y confirman la teoría 2R )
A partir de un conjunto de genes para un R de ag podrían originarse 4 tipos de R
Primera duplicación
Segunda duplicación
tercera duplicación
(sólo en peces)
Algunos genes se pierden

8. ¿Qué receptor de antígeno apareció primero?
• No se sabe, es posible que los primeros receptores que reconocieran
ligandos típicamente microbianos sin presentación por MHC y de
repertorio muy limitado TCRgd o BCR Ig
• Punto de partida: Una región cromosómica ancestral codifica para cada
cadena del receptor, una con región D (VDJ) y otra sin región D (VJ)
originalmente habría pocos segmentos V (pocas opciones), los
reordenamientos serían oligoclonales y los repertorios de
reconocimiento (conjuntos de receptores que reconocen antígenos
distintos) estarían muy limitados.
• Funcionarían como PAMPR que reconocerían moléculas típicamente
microbianas

9. Teoría 2R aplicada al sistema inmune
• Una primera ronda de duplicación en bloque del genoma dio lugar a la duplicación del
materil genetico y por tanto a los dos conjuntos de genes para generación de receptores
de Ag. Estos conjutos divergieron y se convirtieron en los precursores de los del TCR y el
BCR.
• Así pudieron originarse dos tipos de receptor primitivos que empezaron a expresarse en
conjuntos distintos de células
– TCR gd like evoluciona a reconocer de modo oligoclonal moléculas típicamente microbianas
presentadas por otras células formetionilpeptido, fosligandos, glicolípidos bacterianos (CD1)
– BCR Ab naturales contra lo no propio (B1) en espacio extracelular. Ausencia de reconocimiento antes
de infección provoca maduración en células secretoras.(Abs frente a a azucares de grupos
sanguíneos)
– BCR Ab inmunes contra lo extraño y patogénico (que lleva complemento unido)
• 1º se requiere ausencia de reconocimiento para que sobreviva el clon.
• 2ºDespues se requiere estimulación con segunda señal (complemento) para que prolifere el clon antígeno
específico

10. Una segunda duplicación en bloque
del genoma
• Dio lugar a los dos tipos de TCR ab y gd y a genes suplementarios de cadena ligera de
Ig k y l. Posiblemente genes de cadena pesada del segundo BCR se perdieron
• Los linfoctos Tab y los linfocitos B convencionales (foliculares) originaron inmunidad
adaptativa o antígenoespecífica.
• Estas poblaciones celulares B yT reconocen un repertorio casi ilimitado de azucares y
secuencias peptídicas,
• Al reconocer el antígeno se multiplican clonalmente y generan células memoria que
nos protegen de reinfecciones posteriores.
• Estas dos poblaciones T y B, adquirieron la capacidad de cooperación
antigenoespecífica. Posteriormente se especializó en Treg, TH1, Th2, …
• Sobrevivieron las poblaciones primitivas linfocitos Tgd y B1

11. Evolución de los mecanismos moleculares y
celulares de las respuestas inmunes
– El patrón de evolución observado en los genes depende
de la función de las proteínas inmunes que codifican
1.Las moléculas de reconocimiento inmune evolucionan muy
rápido (carrera con patógenos): duplicación y deleción de genes y
conjuntos de genes
1. Cambian rápido
2.Los patrones de señalización están muy conservados MyD88
1. Se mantienen
3.Las moléculas efectoras: algunas muy conservadas, otras muy
especificas de algunos grupos. Péptidos antimicrobianos
1. Algunas son muy antiguas (complemento) otras aparecen de novo
(péptidos antimicrobianos)

12. Evolución molecular:
las proteínas inmunes pertenecen a
familias multigénicas
– Genes de proteínas inmunes suelen estar agrupados en
regiones terminales de los cromosomas cerca de los
telómeros.
– Frecuentes duplicaciones de genes o de clusters génicos
(grupos de genes adyacentes)
– Tener múltiples copias de un gen da lugar a mecanismos
redundantes que:
• Son más robustos
• Permiten que una copia evolucione rápidamente sin producir fallo de
la función pues la otra suple.
– El dominio inmunoglobulina es el mas repetido en genoma
humano

13. Familias génicas
implicadas en
inmunidad
1. Inmunoglobulinas (IgSF) El dominio inmunoglobulina es su
unidad y es el mas repetido en genoma humano barril
lámina beta
2. Repeticiones ricas en leucina (LRR) repeticiones de un
motivo rico en leucina que forma un arco cuya parte
cóncava interacciona con otras proteínas o carbohidratos.
Es un motivo ideal para interaccionar con ligandos
1. TLR (Toll like receptor)
2. NLR (Nucleotide-binding Leucina-rich Repeat)
3. VLR (Variable Lymphocyte Receptor)
3. Lectinas tipo C unen azucares
4. Familia del receptor de TNF Fas, CD40
5. Proteínas de reconocimiento de péptidoglicanos (PGRP)
los de mamíferos matan bacterias interaccionando con
péptido glicano
6. Proteínas de reconocimiento de glucanos b1-3 de hongos
y levaduras b1-3 GRP

14. Propiedades de estas familias génicas:
polilocismo en todos y en MHC además polimorfismo
– MHC TLR Ig TCR receptores NK flexibilidad ante los cambios del entorno
microbiológico
– MHC
» seis locis A B C DR DP DQ
» Combinación de cadenas proteicas de origen a y b de origen paterno y
materno en HLA-DR
» Sistema genético más polimórfico en las especies estudiadas estudios
genealogía y parentesco entre razas
– TLR 9 miembros en humanos 10 en ratones compartidos con Drosophilla
– Ig varios genes de cadena ligera k y l
– TCR ab y gd
– NK R muy variados y muy distintos en ratones y humanos

15. Evolución del sistema del complemento
Muy conservado en
deuteróstomos
(cordados y equinodermos)
Funciones del complemento
1. Recubrimiento del patógeno y
opsonización (fagocitosis) G+
2. Iniciación de respuestas
inflamatorias
3. Lisis de patógenos por
disrrupción de membranas
C3 G-
En vertebrados además retira
inmnocomplejos y coestimula a las
células B para que secreten Ab.
Sistema de reconocimiento
1 no adaptativo
Vía Alternativa
Colectina MBL, CRP,
anticuerpos naturales
frente a azucares no
propios
2 Adaptativo c1q se une a Ab-Ag
Fruto de una inmunización

16. Evolución
de los genes
de las citocinas
deuterostomos
protostomos
diblásticos
triblásticos
TNF
IL-12 (Th1) y reguladoras negativas IL-10 y TGFb
Th 2
Interferones y citocinas de respuesta adaptativa (antígeno específica)
Receptores de quimiocinas
IL-17
Drosophilla Erizo de mar Lamprea
Citocinas proinflamatorias
Citocinas de
respuesta ag especifica
Citocinas de
polarización de respuesta

17. Tejido linfoide y linfocitos
Timo y bazo
Médula ósea
Ganglios
y centros germinales
El aumento de la complejidad y diversidad de tejidos y órganos linfoides avanza
progresivamente en los grupos de vertebrados más evolucionados
thymoid
head

18. Apéndices

19. Evolución de las citocinas mediadores
solubles (I)
• Proinflamatorias IL-1, IL-18,Il-33 IL-6, IL-8 y TNFa
– Homólogos de TNF en no vertebrados protostomos y
deuterostomos y hasta en cnidarios
– Homólogos de IL-8 en agnatos (lamprea)
• Las que señalizan a través de gC receptor CD132:
IL-2,IL-4 IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 importantes en
inmunidad adaptativa
– Homólogos presentes en todos los gnatostomados
• Las citocinas Th2 IL-4 Il-5 IL-9 IL-13
– Homólogos aparecen en genomas de aves, pero no
en vertebrados inferiores

20. Evolución de las citocinas (II)
• Los Interferones I, II y III
– están presentes en todos los vertebrados mandibulados
– Los tipos I y III inhiben replicación viral en células cercanas estimulan IRF e
iNOS
– El tipo II induce clase I clase II subunidades del proteosoma y TAP
• Las citocinas heterodiméricas familia de la IL-12 :IL-12, IL-23, IL-27, IL-35 .
Están formadas por heterodímeros que comparten cadenas (p19, p40, p35
y EB13)
– IL-12 (p40+p35) se ha encontrado en mamíferos, aves y peces teleosteos
– IL-23 (p40+p19) estimula la perpetuación de células Th17
– IL-27 (p28+ EB13) inhibe Th y hace proliferar Treg
• Las citocinas reguladoras negativas que suprimen respuestas inmunes
adaptativas TGF-b e IL-10
– Presentes en mamíferos, aves y teleosteos
• La interleucina IL-17 interviene en respuestas a bacterias extracelulares
mediadas por neutrófilos
– Es una de las citocinas más antiguas pues se han encontrado homólogos de
IL-17 en no vertebrados protóstomos y deuteróstomos

21. Quimiocinas y sus receptores
• CC homeostásicas y CXC inflamatorias presentes en deuterostomos
• Tienen receptores deetipo 7TM asociados a proteínas G
• Los receptores de quimioquinas se encuentran en 4 cromosomas en mamíferos
que tambien contienen los genes HOX (teoría 2R )
• Conclusiones
• TNF (diblasticos) e IL-17 (no vertebrados protostomos y deuterostomos) serian las
citocinas más antiguas
• En no vertebrados deuterostomos receptores de quimiocinas
• Interferones y citocinas de respuesta adaptativa solo en vertebrados
• IL-12 (Th1) y reguladoras negativas IL-10 y TGFb en mamíferos, aves y teleósteos
• Citocinas Th2 sólo en en mamíferos y aves

22. El sistema VLR en amandibulados
• En anfioxus tienen un sistema
de receptores basados en
proteínas con dominios ricos
en leucina
• Generan receptores variables
• Una población celular “T like”
genera receptores anclados a
membrana mediante un
anclaje GPI
• Otra población “B Like” genera
receptores solubles
• Ejemplo de evolución
convergente a partir de
conjuntos de genes distintos.