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L’actualité dans le risque thromboembolique des estrogènes [email_address] Laboratoire de Génétique Moléculaire,  Pharmacogénétique et Hormonologie & INSERM U693
Préambule ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Thromboses veineuses Caillot sanguin ou thrombus
Lisman T.  et al.,  Journal of Hepatology, 2010 Physiopathologie : Rupture homéostasie Rôle important du Foie
Hémostase ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Processus physiologique visant à fermer une liaison vasculaire
Voie endogène (TCA) Voie exogène (TQ-TP) Facteur tissulaire Tenase Caillot Coagulation VIIIa VIII Va V (Vit.K) (Vit.K) (Vit.K) (Vit.K) Zymogène/enzymes Cofacteurs Ca++,  PL XIIIa Auto-catalytique XII XIIa IX IXa X Xa VIIa VII II IIa Fibrinogène (I) Fibrine (Ia) Soluble Ca++, PL XI XIa IIa IIa IIa Prothrombine Thrombine
Voie endogène (TCA) Voie exogène (TQ-TP) Facteur tissulaire Tenase Caillot Inhibition de la coagulation VIIIa VIII Va V (Vit.K) (Vit.K) (Vit.K) (Vit.K) IIa IIa IIa Zymogène/enzymes Cofacteurs FIBRINOLYSE ( plasmine ) Ca++,  PL XIIIa XII XIIa IX IXa X Xa VIIa VII II IIa Fibrinogène (I) Fibrine (Ia) Soluble Ca++, PL XI XIa TFPI  Inhibiteurs du facteur tissulaire Antithrombine Protéine C activée Protéine C activée Protéine S Protéine C (Vit.K) (Vit.K) Thrombomoduline
Toussaint S et Gerlach H, N Engl J Med 2009;361:2646-52. Importance de la protéine C activée
Toussaint S et Gerlach H, N Engl J Med 2009;361:2646-52. Contexte pro-inflammatoire pro-coagulant
Facteurs de risques de thrombose veineuse Stashenko, G. J. & Tapson, v. F. Nat. Rev. Cardiol. 6, 356–363 (2009)  +++ Homozygotes x 50 à 100 FII G20210A ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Effet de premier passage  hépatique de l’œstradiol ,[object Object],[object Object]
Scarabin PY et al., Lancet 2003 362: 428–32 On Behalf of the Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) study group Contexte :  Traitement hormonal de la ménopause Etude :  Cas – Contrôle 155 Cas  : thrombose veineuse profonde (63) et embolie pulmonaire (92) 381 Contrôles  : appariés sur le centre, l’âge et la période d’inclusion Résultat :  Voie d’administration des œstrogènes (17-  -estradiol) Voie orale    Risque thrombotique  x 3,5 (IC 95% 1,8 – 6,8) Voie transdermique    Risque thrombotique  x 0,9 (IC 95% 0,5 – 1,6) Conclusion :  L’administration des œstrogènes par voie transdermique est préférable  pour limiter le risque thrombotique.
[object Object],[object Object],Effet de premier passage hépatique des estrogènes Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study  P.Y. Scarabin et al.,  Lancet, 2003  Foie contrairement  aux estrogènes par voie transdermique  Mécanismes ?? Thrombose
Effet de premier passage hépatique de l’œstradiol ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Conséquences biologiques Dans ce contexte :  Effet des mutations pro-thrombotiques ?
Anomalies héréditaires  de la coagulation et thromboses ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Mutation Leiden du facteur V Bertina RM et al, Nature, Vol369, 1994  (Leiden, Pays Bas) ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Mutation G20210A du gène FII ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Poort SR et al.,  Blood, 88:3698-3703, 1996
Effet des mutations FV Leiden et FII G20210A Straczeck C et al., Circulation. 2005 Nov 29;112(22):3495-500 Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study  Confirmation de l’effet de premier passage hépatique de l’œstradiol chez des sujets FV Leiden ou FII G20210A Augmentation du risque thromboembolique après  Oestrogènes par voie orale :  Oui +++ Oestrogènes par voie transdermique :  Non Non muté Muté Rôle du métabolisme hépatique  ?
Effet de premier passage  hépatique de l’œstradiol ,[object Object],[object Object]
[object Object],[object Object],Effet de premier passage hépatique des estrogènes Implication du métabolisme hépatique de l’oestradiol ? P.Y. Scarabin et al.,  Lancet, 2003  Enzymes de phase 1 Cytochrome P450 Métabolites Enzymes de phase 2 Régulée par Nrf2 Métabolites conjugués Foie contrairement  aux estrogènes par voie transdermique  Facteurs génétiques Expression des Cytochrome P450 CYP3A5 CYP1A2 Variabilité génétique +++
L’expression de CYP3A5 augmente le risque thrombotique après E2 par voie orale Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study  Canonico M et al., J Clin Endocrinol Metab. 93:3082-7, 2008 N’expriment pas  CYP3A5 (90% Caucasiens) Expriment  CYP3A5 x 3,7 (2,1  - 6,6) x 14,5  (2,8  - 73,9)
[object Object],[object Object],Effet de premier passage hépatique des estrogènes Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study  P.Y. Scarabin et al.,  Lancet, 2003  Enzymes de phase 1 Cytochrome P450 Métabolites Enzymes de phase 2 régulées par Nrf2 Métabolites conjugués Foie contrairement  aux estrogènes par voie transdermique  (+) Expression CYP3A5 M Canonico et al., J Clin Endocrinol Metab , 2008 ,[object Object],[object Object],Nrf2 ?
Clin Pharmacol Ther. 2011 Jan;89(1):60-4.
Nrf2, facteur de transcription Adaptation de la cellule au stress oxydatif et aux électrophiles Keap1 ARE Gène phase 2 Nrf2 cytoplasme noyau Métabolisme (conjugaison) Antioxydants  (glutathion) Nrf2 Nrf2 Stress oxydant Electrophiles ARE : « Antioxydant Responsive Element » protéasome
Variabilité génétique de Nrf2 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],ARE NFE2L2 Nrf2 -617 C> A Marzec JM  et al. ,  FASEB J, 2007 Allèle mutée A  ~ 10% des chromosomes caucasiens
Luciférase assay Marzec JM  et al. ,  FASEB J, 2007 Polymorphisme du promoteur de Nrf2 : Conséquences fonctionnelles -617 C> A (rs6721961)
Etude cas contrôle en service de réanimation Marzec JM  et al. ,  FASEB J, 2007 Polymorphisme du promoteur de Nrf2 : Conséquences cliniques ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
[object Object],[object Object],Effet de premier passage hépatique des estrogènes Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study  P.Y. Scarabin et al.,  Lancet, 2003  Enzymes de phase 1 Cytochrome P450 Métabolites Enzymes de phase 2 régulées par Nrf2 Métabolites conjugués Foie contrairement  aux estrogènes par voie transdermique  (+) Expression CYP3A5 M Canonico et al., J Clin Endocrinol Metab , 2008 ,[object Object],[object Object],Nrf2 ?
CYPs Hydroxy-E E Estrogen sulfate and Glucuronide conjugates SULTs UGTs Sulfatases  -glucuronidases CYPs Peroxidases Quinones derivatives GSTs SULTs UGTs COMT Catechol Estrogen Methyl, Sulfate  and Glucuronide conjugates Estrogen quinone,  glutathione conjugates NQO1 Métabolisme de phase 1 : CYPs (e.g. CYP3A5, CYP1A2, …) Métabolisme de phase 2 : Enzymes de conjugaisons régulées par Nrf2 Métabolisme hépatique des estrogènes Nrf2 peux moduler le métabolisme hépatique de l’œstradiol
Objectif ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Population étudiée ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],(Période 1998 - 2006)
Traitements substitutifs ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Résultats : Cohorte ESTHER ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Bouligand et al.,   Clin. Pharmacol. Ther. P.Y. Scarabin et al.,  Lancet,  2003  Interaction,  p = 0,014 x 2,5 (1,3 – 4,8) x 17,9 (3,7 – 85,7)
Implication du métabolisme de l’œstradiol administré par voie orale ? Enzymes de phase 1 Cytochrome P450 Métabolites Enzymes de phase 2 régulées par Nrf2 Métabolites conjugués Foie (+) Expression CYP3A5 M Canonico et al., J Clin Endocrinal Metab , 2008 (-) Expression NRF2 J Bouligand et al.,  Clin Pharm  Therap, 2010    Risque thrombotique x 17,9 (3,7 – 85,7)    Risque thrombotique x x 14,5  (2,8  - 73,9) Effet de « premier passage » hépatique Prédisposition génétique à la thrombose Après œstradiol par voie orale
Chez la souris, l’œstradiol module son propre métabolisme ! ,[object Object],[object Object],[object Object],ER-alpha Nrf2 ARE Gènes de phase 2  Au niveau hépatique Administration par voie orale de E2  Ansell et al.,  Endocrin. , 2004 Ansell et al.,  Mol Cell Endocrin. , 2005
Le polymorphisme de Nrf2 renforce l’inhibition de Nrf2 par l’œstradiol ? ARE NFE2L2 Nrf2 Altère l’auto-induction  Et l’expression de Nrf2 ER-alpha Nrf2 ARE Gènes de phase 2  Au niveau hépatique (2) Polymorphisme génétique (1)  Administration par voie orale de E2  Métabolisme par conjuguaison
Conclusion au plan thérapeutique ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Conclusion au plan fondamental ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Conclusion générale ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Remerciements Liliane Dubert Katia Hamidouche Dr Odile Cabaret Dr Céline Verstuyft Pr Laurent Becquemont Pr Anne Guiochon-Mantel Laboratoire de Génétique  Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie INSERM U693 Dr Marianne Canonico Dr Pierre Yves Scarabin Groupe ESTHER INSERM U780 [email_address]

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12 ème journée -actualité dans le risque thromboembolique des estrogenes

  • 1. L’actualité dans le risque thromboembolique des estrogènes [email_address] Laboratoire de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie & INSERM U693
  • 2.
  • 3.
  • 4. Lisman T. et al., Journal of Hepatology, 2010 Physiopathologie : Rupture homéostasie Rôle important du Foie
  • 5.
  • 6. Voie endogène (TCA) Voie exogène (TQ-TP) Facteur tissulaire Tenase Caillot Coagulation VIIIa VIII Va V (Vit.K) (Vit.K) (Vit.K) (Vit.K) Zymogène/enzymes Cofacteurs Ca++, PL XIIIa Auto-catalytique XII XIIa IX IXa X Xa VIIa VII II IIa Fibrinogène (I) Fibrine (Ia) Soluble Ca++, PL XI XIa IIa IIa IIa Prothrombine Thrombine
  • 7. Voie endogène (TCA) Voie exogène (TQ-TP) Facteur tissulaire Tenase Caillot Inhibition de la coagulation VIIIa VIII Va V (Vit.K) (Vit.K) (Vit.K) (Vit.K) IIa IIa IIa Zymogène/enzymes Cofacteurs FIBRINOLYSE ( plasmine ) Ca++, PL XIIIa XII XIIa IX IXa X Xa VIIa VII II IIa Fibrinogène (I) Fibrine (Ia) Soluble Ca++, PL XI XIa TFPI Inhibiteurs du facteur tissulaire Antithrombine Protéine C activée Protéine C activée Protéine S Protéine C (Vit.K) (Vit.K) Thrombomoduline
  • 8. Toussaint S et Gerlach H, N Engl J Med 2009;361:2646-52. Importance de la protéine C activée
  • 9. Toussaint S et Gerlach H, N Engl J Med 2009;361:2646-52. Contexte pro-inflammatoire pro-coagulant
  • 10.
  • 11.
  • 12. Scarabin PY et al., Lancet 2003 362: 428–32 On Behalf of the Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) study group Contexte : Traitement hormonal de la ménopause Etude : Cas – Contrôle 155 Cas : thrombose veineuse profonde (63) et embolie pulmonaire (92) 381 Contrôles : appariés sur le centre, l’âge et la période d’inclusion Résultat : Voie d’administration des œstrogènes (17-  -estradiol) Voie orale  Risque thrombotique x 3,5 (IC 95% 1,8 – 6,8) Voie transdermique  Risque thrombotique x 0,9 (IC 95% 0,5 – 1,6) Conclusion : L’administration des œstrogènes par voie transdermique est préférable pour limiter le risque thrombotique.
  • 13.
  • 14.
  • 15.
  • 16.
  • 17.
  • 18. Effet des mutations FV Leiden et FII G20210A Straczeck C et al., Circulation. 2005 Nov 29;112(22):3495-500 Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Confirmation de l’effet de premier passage hépatique de l’œstradiol chez des sujets FV Leiden ou FII G20210A Augmentation du risque thromboembolique après Oestrogènes par voie orale : Oui +++ Oestrogènes par voie transdermique : Non Non muté Muté Rôle du métabolisme hépatique ?
  • 19.
  • 20.
  • 21. L’expression de CYP3A5 augmente le risque thrombotique après E2 par voie orale Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Canonico M et al., J Clin Endocrinol Metab. 93:3082-7, 2008 N’expriment pas CYP3A5 (90% Caucasiens) Expriment CYP3A5 x 3,7 (2,1 - 6,6) x 14,5 (2,8 - 73,9)
  • 22.
  • 23. Clin Pharmacol Ther. 2011 Jan;89(1):60-4.
  • 24. Nrf2, facteur de transcription Adaptation de la cellule au stress oxydatif et aux électrophiles Keap1 ARE Gène phase 2 Nrf2 cytoplasme noyau Métabolisme (conjugaison) Antioxydants (glutathion) Nrf2 Nrf2 Stress oxydant Electrophiles ARE : « Antioxydant Responsive Element » protéasome
  • 25.
  • 26. Luciférase assay Marzec JM et al. , FASEB J, 2007 Polymorphisme du promoteur de Nrf2 : Conséquences fonctionnelles -617 C> A (rs6721961)
  • 27.
  • 28.
  • 29. CYPs Hydroxy-E E Estrogen sulfate and Glucuronide conjugates SULTs UGTs Sulfatases  -glucuronidases CYPs Peroxidases Quinones derivatives GSTs SULTs UGTs COMT Catechol Estrogen Methyl, Sulfate and Glucuronide conjugates Estrogen quinone, glutathione conjugates NQO1 Métabolisme de phase 1 : CYPs (e.g. CYP3A5, CYP1A2, …) Métabolisme de phase 2 : Enzymes de conjugaisons régulées par Nrf2 Métabolisme hépatique des estrogènes Nrf2 peux moduler le métabolisme hépatique de l’œstradiol
  • 30.
  • 31.
  • 32.
  • 33.
  • 34. Implication du métabolisme de l’œstradiol administré par voie orale ? Enzymes de phase 1 Cytochrome P450 Métabolites Enzymes de phase 2 régulées par Nrf2 Métabolites conjugués Foie (+) Expression CYP3A5 M Canonico et al., J Clin Endocrinal Metab , 2008 (-) Expression NRF2 J Bouligand et al., Clin Pharm Therap, 2010  Risque thrombotique x 17,9 (3,7 – 85,7)  Risque thrombotique x x 14,5 (2,8 - 73,9) Effet de « premier passage » hépatique Prédisposition génétique à la thrombose Après œstradiol par voie orale
  • 35.
  • 36. Le polymorphisme de Nrf2 renforce l’inhibition de Nrf2 par l’œstradiol ? ARE NFE2L2 Nrf2 Altère l’auto-induction Et l’expression de Nrf2 ER-alpha Nrf2 ARE Gènes de phase 2 Au niveau hépatique (2) Polymorphisme génétique (1) Administration par voie orale de E2 Métabolisme par conjuguaison
  • 37.
  • 38.
  • 39.
  • 40. Remerciements Liliane Dubert Katia Hamidouche Dr Odile Cabaret Dr Céline Verstuyft Pr Laurent Becquemont Pr Anne Guiochon-Mantel Laboratoire de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie INSERM U693 Dr Marianne Canonico Dr Pierre Yves Scarabin Groupe ESTHER INSERM U780 [email_address]