Diapositivas Bioquimica III segmento, Metabolismo del colesterol

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Metabolismo del Colesterol.

9. El Colesterol
• Un poco mas de la mitad (700 mg/día) del
colesterol, se sintetiza en el organismo y el
resto es proporcionado por los alimentos.
• El hígado sintetiza gran parte del total de
colesterol, los intestinos y prácticamente
todos los tejidos son capaces de sintetizarlo.
• Participa en la síntesis de ácidos biliares,
hormonas esteroides y vitamina D.

14. BIOSINTESIS DE COLESTEROL
• SE DIVIDE EN 5 ETAPAS:
– Síntesis de mevalonato
– Formación de unidades de isoprenoides
– Condensación de 6 unidades isoprenoides para
formar escualeno
– La ciclización del escualeno da lugar al esteroide
madre el Lanosterol
– Formación de Colesterol

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BIOSINTESIS DE COLESTEROL
La estructura de 27 C se obtiene a partir de moléculas de acetil-CoA.
Se condensan moléculas de acetil-CoA para obtener ISOPRENOIDES
activados.
Los C negros derivan del grupo metilo
del acetato.
Los C rojos derivan del carboxilo del
acetato.

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ETAPAS INICIALES
• Hasta la formación de 3-OH-3-metil-
glutaril CoA NO ESTÁ
COMPROMETIDA A LA SÍNTESIS DE
COLESTEROL(similar a la
cetogénesis)
• La reducción para formar
MEVALONATO es la etapa crítica que
compromete a la formación de
colesterol.
• Como todas las biosíntesis, consume
NADPH.
Estatinas

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FORMACIÓN DE
ISOPRENOIDES
ACTIVADOS
 El ATP fosforila de modo
secuencial el Mevalonato
mediante tres cinasas y
luego se descarboxila, para
formar la unidad
isoprenoide activa, el
ISOPENTENIL DIFOSFATO.

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CONDENSACIÓN DE 6 ISOPRENOIDES FORMAN
ESCUALENO
• El isopentenil difosfato es
isomerizado mediante un
desplazamiento del doble
enlace para formar
DIMETILALIL DIFOSFATO,
que luego se condensa
con otra molécula de
isopentenil difosfato para
formar GERANIL
DIFOSFATO (10
Carbonos)

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OBTENCIÓN DE ESCUALENO
Una condensación adicional con
isopentenil difosfato forma
FARSENIL DIFOSFATO.
Dos moléculas de farsenil
difosfato se condensan en el
extremo difosfato para formar
ESCUALENO.

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FORMACION DE LANOSTEROL
• El ESCUALENO
puede plegarse y
antes de que se
cierre el anillo, una
oxidasa de función
mixta en el RE, la
escualeno
epoxidasa,
convierte al
escualeno en
escualeno 2,3-
epóxido:

23. FORMACION DE LANOSTEROL
• El grupo metilo en el
C14 se transfiere
hacia C13 y el grupo
metilo en C8 se
trnasfiere a C14
conforme sucede
ciclización, lo cual es
catalizado por la
oxidoescualeno:lan
osterol ciclasa

24. FORMACIÓN DE COLESTEROL
• La formación de colesterol a partir de
lanosterol se da en el RE.
• Los grupos metilo en C14 y C4 se eliminan
para formar 14-desmetil lanosterol y después
zimosterol.

25. FORMACION DE COLESTEROL
• El doble enlace en C8-C9 luego se mueve a
C5-C6 en dos pasos, lo que forma
desmosterol.
• Por último el doble enlace de la cadena
lateral se reduce, lo que genera colesterol.

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LAS CÉLULAS TAMBIÉN OBTIENEN SU COLESTEROL MEDIANTE ENDOCITOSIS DE
LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD MEDIADA POR EL RECEPTOR DE LDL.

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El colesterol se puede esterificar con ácidos grasos.

37. Síntesis de Ácidos Biliares Primarios
• Se sintetizan en el hígado.
• La 7α-hidroxilación de colesterol es el primer y
principal paso regulador en la biosíntesis de
ácidos biliares catalizada por la colesterol 7α –
hidroxilasa enzima microsómica.

38. Síntesis de Ácidos Biliares Primarios
• La vía de la
biosíntesis de ácido
biliar se divide en
etapas tempranas
hacia una subvía
que lleva a colil-
CoA, que contiene
un α-OH extra en la
posición 12 y otra
vía que conduce a la
formación de
quenodesoxicolil-
CoA

39. • Los ácidos biliares primarios entran a la bilis como
conjugados de glicina y de taurina.
• La conjugación se realiza en peroxisomas hepáticos
en una proporción de 3:1 (glicina:taurina)
Síntesis de Ácidos Biliares Primarios

40. • En la bilis alcalina (pH de 7.6 a 8.4), se supone
que los ácidos biliares y sus conjugados se
encuentran en forma de sal de allí el término
de sales biliares.
Síntesis de Ácidos Biliares Primarios

41. • Las ácidos biliares primarios se metabolizan
luego en el intestino mediante la actividad de
las bacterias intestinales.
• Se produce desconjugación y 7α-
deshidroxilación, lo que produce ácidos
biliares secundarios: Acido desoxicólico y
Acido litocólico
Síntesis de Ácidos Biliares Secundarios

44. Circulación enterohepática de los ácidos
biliares

45. Regulación de la síntesis de acidos
biliares
• La regulación se da sobre la actividad de la
colesterol 7α-hidroxilasa.
• Esta regulada por retroacción por medio del
receptor de unión a ácido biliar nuclear
receptor X farsenoide(FXR).
• Cuando aumenta el fondo de ácidos biliares,
el FXR se activa y se suprime la transcripción
del gen que codifica para la colesterol
7αhidroxilasa.

46. Regulación de la síntesis de acidos
biliares
• El ácido quenodesoxicólico tiene especial importancia
en la activación del receptor X farsenoide(FXR).
• La actividad del colesterol 7α-hidroxilasa también se
incrementa por el colesterol de origen endógeno y de
la dieta, y esta regulada por insulina, glucagon,
glucocorticoides y hormona tiroidea.