100. DIABETE MELLITO
Definizione e caratteristiche
• Malattie diverse per eziologia e patogenesi, in
cui è presente un disordine metabolico
caratterizzato da iperglicemia e da alterazioni
del metabolismo glicidico, lipidico e proteico,
per carenza reale o funzionale di insulina
• Eziologia multifattoriale: genetica, ambientale e
legata alle risposte dell’organismo
• Patologia cronica progressivamente invalidante
• Può portare al rischio di coma da chetoacidosi,
da iperosmolarità o da ipoglicemia iatrogena
101.
102. DIABETE MELLITO
Classificazione
• Diabete primitivo
Tipo I
Tipo II
Forme rare
• Diabete secondario
Deplezione di cellule beta
Iperincrezione ormonale
Forme iatrogene
103.
104.
105.
106. DIABETE MELLITO
Diabete primitivo
• Tipo I
Distruzione delle cellule pancreatiche beta
Patologia autoimmune associata all’HLA
Compare in età giovanile, spesso all’improvviso
Sviluppo di insulino-dipendenza e chetoacidosi
• Tipo II
Forma familiare con distribuzione recessiva
Compare nell’età adulta dopo intolleranza al
glucosio
Difettosa increzione dell’insulina
Insulinoresistenza, spesso associata all’obesità
107.
108. DIABETE MELLITO
Forme rare
• Difetti genetici autosomici dominanti
scarsa sensibilità delle cellule beta al glucosio
difettosa conversione da proinsulina a insulina
bassa affinità dei recettori per l’insulina
• Risposte autoimmuni
anticorpi anti-insulina
anticorpi anti-recettore per l’insulina
109. DIABETE MELLITO
Secondario a deplezione di
cellule beta
• Trauma
• Pancreatectomia
• Carcinoma del pancreas
• Pancreatite alcolica
• Fibrosi cistica
• Emocromatosi
• Amiloidosi
110. DIABETE MELLITO
Secondario a iperincrezione
ormonale
• Endocrinopatie
Sindrome di Cushing
Acromegalia
Feocromocitoma
Glucagonoma
Ipertiroidismo
Somatostatinoma
• Gravidanza
111. DIABETE MELLITO
Forme iatrogene
• Glucocorticoidi
• Ormoni tiroidei
• Antiipertensivi alfa e beta bloccanti
• Diuretici tiazidici
112. DIABETE MELLITO
Patogenesi autoimmune del tipo
I
• Deficit di insulina da progressiva distruzione
delle cellule pancreatiche beta indotta da una
risposta autoimmune cellulomediata
• insulite da infiltrazione di linfociti
• anticorpi anti-cellule beta
• associazione con HLA di classe II DR3 e DR4
• l’immunosoppressione riduce l’insulino-dipendenza
• associazione con altre malattie endocrine
autoimmuni
• trasferibilità sperimentale del diabete con linfociti T
113. DIABETE MELLITO
Ipotesi
• Espressione degli HLA di classe II
Insulite virale, produzione di IFNγ, aumento
dell’espressione degli HLA di I e II classe sulle
cellule beta, che scatena l’autoimmunità
• Immunità crociata con antigeni virali
Autoanticorpi anti-glutammato decarbossilasi, simile
a un peptide virale, che compaiono, nel topo,
contemporaneamente all’insulite
• Patologica maturazione di linfociti T
autoreattivi
Il diabete è stato trasmesso con il trapianto di
114. DIABETE MELLITO
Patogenesi del tipo II
• Insufficiente rilascio di insulina nella fase I
• Prolungamento dell’iperglicemia
• Alterazione del metabolismo epatico
• Iperstimolazione delle cellule beta
• Iperinsulinemia e obesità
• Diminuzione dei recettori e
insulinoresistenza
115. DIABETE MELLITO
Storia naturale della malattia
• Carente increzione o funzionalità
dell’insulina
• Progressiva intolleranza al glucosio
• Iperglicemia a digiuno
• Polidipsia, polifagia, poliuria
• Glicosilazione non enzimatica
• Alterazione di cellule e tessuti
• Complicanze
116. DIABETE MELLITO
Curva da carico orale a digiuno
di glucosio 250
Glucosio nel sangue (mg/dl)
200
150
100
normale
50
diabetico
0
0 30 60 90 120
Tempo (min)
117. DIABETE MELLITO
Alterazioni metaboliche
• Ridotta glicolisi, iperglicemia e perdita di peso
• Glicosuria, poliuria e disidratazione
• Ipercatabolismo proteico e gluconeogenesi
• Mobilizzazione e ossidazione dei grassi
• Iperchetonemia, chetonuria e acidosi metabolica
• Iperlipemia e dislipidemia
• Accumulo di sorbitolo e iperosmolarità cellulare
• Glicosilazione non enzimatica e ossidazione di
proteine e lipidi con formazione di AGE
118. DIABETE MELLITO
Effetti degli AGE
Gli AGE sono i prodotti finali irreversibili della
glicosilazione non enzimatica
• Il loro accumulo accelera l’invecchiamento
• Alterano il connettivo contribuendo al danno
della membrana basale e alla
microangiopatia
• Modificano le proteine della membrana
cellulare alterando le risposte dei leucociti,
dell’endotelio e dei fibroblasti agli stimoli
119.
120.
121.
122.
123.
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126. DIABETE MELLITO
Conseguenze dell’iperosmolarità
cellulare
• Alterazione delle cellule di Schwann e
polineuropatia periferica
• Alterazione del cristallino e cataratta
• Microangiopatia e arteriolosclerosi
• Retinopatia e progressiva cecità
• Glomerulosclerosi e nefropatia
129. DIABETE MELLITO
Dislipidemia
• Ipertrigliceridemia da mobilizzazione dei
grassi
• Alterazione del metabolismo epatico e
steatosi
• Aumento della sintesi di LDL
• Basso rapporto HDL/LDL
• Glicosilazione delle lipoproteine
• Ossidazione delle lipoproteine
130. DIABETE MELLITO
Fattore di rischio
dell’aterosclerosi
• Iperlipemia con basso rapporto HDL/LDL
• Glicosilazione e ossidazione delle
lipoproteine
• Intrappolamento di lipoproteine nell’intima per
alterazioni delle molecole del connettivo
• Ipertensione da arteriolosclerosi e nefropatia
• Ispessimento della placca per trombosi
• Deficit di fagocitosi e riparazione
131. DIABETE MELLITO
Patologia cronica agli arti
inferiori
• Ipoperfusione da atero e arteriolosclerosi
• Atrofia da ipoperfusione e neuropatia
• Rischio di gangrena per trombosi
• Infezioni e ulcere per alterata attivazione
delle cellule nelle risposte dell’organismo
• fagocitosi poco efficiente
• immunodeficit
• carente riparazione dei tessuti
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200. Insufficienza cortico - surrenalica
primitiva (ICSP, Morbo di Addison)
Causata da un deficit della produzione di
glicocorticoidi, androgeni e/o
mineralcorticoidi conseguente al
danneggiamento, distruzione o alterata
funzione delle cellule cortico-surrenaliche
producenti steroidi e non riconducibile a
difetti enzimatici della steroidogenesi
201. Principali segni e sintomi di
insufficienza cortico - surrenalica
Segni (frequenza)
• Melanodermia (90 - 100%)
• Dimagrimento (90%)
• Ipotensione arteriosa (70%)
• Amenorrea secondaria (30%)
• Riduzione peli pubici ed ascellari
(20 30%)
203. Principali segni e sintomi di
insufficienza cortico - surrenalica
Sintomi (frequenza)
• Vomito (30%)
• Diarrea (30%)
• Ipersensibilità agli odori e sapori (30%)
• Tendenza ad assumere cibi più
salati (20%)
• Cefalea (20%)
204. Test funzionali nell’ insufficienza
cortico - surrenalica primitiva (ICSP)
CORTISOLO ACTH
(µ g/dl) (pg/ml)
Basale ACTH test Basale
(250 µ g)
Normale 6 - 24 > 20 5 - 45
ICSP <3 Nessun aumento
> 100
o picco < 20
Modificato da Oelkers W, NEJM 1997 e da Cooper & Stewart, NEJM 2003
205. Cause di ICSP
Autoimmune 65 - 70 %
Adrenoleucodistrofia 10 - 20 %
X - linked (dei maschi)
Tubercolosi 20 - 25 %
Forme rare 2-5%
206. ICSP autoimmune
Caratterizzata dalla presenza di un
infiltrato linfomonocitario che causa la
distruzione del cortico - surrene con
conseguente atrofia ghiandolare.
Il processo autoimmune anti - surrene
è accompagnato dalla comparsa di
autoanticorpi (ACA), dimostrabili
tramite IIF su sezioni criostatiche di
corticosurrene
207. ICSP autoimmune
L’enzima 21 - idrossilasi è il
principale autoantigene
cortico - surrenalico
Winqvist O et al. Lancet, 1992; Bednarek J et al. FEBS, 1992
208. Altri autoanticorpi nell’ Addison
autoimmune
• Anti - 17 - idrossilasi (17OHAb)
• Anti - colesterolo desmolasi
(P450sccAb)
• Anti - cellule steroidee (StCA)
209. Autoanticorpi anti - cellule steroidee
nel morbo di Addison
21OHAb 85 - 90%
ACA 80 - 90%
StCA 15 - 25%
17aOHAb 10 - 15%
sccAb 10 - 15%
Falorni & Laureti, 2000; Perniola R et al, 2001; Falorni et al, 2002
210. Cause di ICSP
• Autoimmune 65 - 70 %
• Tubercolosi 20 - 25 %
• Adrenoleucodistrofia X - linked
10-20 % (dei maschi)
• Forme rare 2 - 5 %
211. Cause genetiche di ICSP
Malattia Gene (cromosoma)
Resistenza
familiare all’ACTH
Deficienza familiare Gene ACTHr
di glucocorticoidi (18p11)
Sindrome della
AAAS (12q13)
Tripla A
212. Altre cause di ICSP
• Sarcoidosi
• Amiloidosi
• Micosi (paracoccidiomicosi,
istoplasmosi, blastomicosi)
• Metastasi di tumori non surrenalici
• Infezione da Cytomegalovirus o
Micobatteri atipici in pazienti con AIDS
213. Altre cause di ICSP
• Emorragie da setticemia
meningococcica (sindrome di
Waterhouse - Friedrichsen) o da
infezione da Pseudomonas
aeruginosa o da terapia anticoagulante
• Sindrome da anticorpi anti - fosfolipidi
• Farmaci e tossici
(ketoconazolo, mitotane, paraquat)
214.
215.
216.
217.
218.
219.
220.
221.
222.
223.
224.
225.
226.
227.
228. SEDI IN CUI PUO’ SVILUPPARSI UN TUMORE
CROMAFFINE IN GRADO DI SECERNERE
CATECOLAMINE
• FEOCROMOCITOMA Midollare del surrene
• PARAGANGLIOMA Gangli simpatici paraortici intraddominali
Organo di Zuckerkandl
Vescica urinaria
Ilo epatico e renale
Torace (<2%)
Collo (<2%)
229. FEOCROMOCITOMA E
CAUSE DI IPERTENSIONE ARTERIOSA
Diagnosi di ipertensione in 4939 pz (Gifford RW , Cleveland Clinic 1966-67)
DIAGNOSI NUMERO %
IPERTENSIONE ESSENZIALE 4392 88.9
GLOMERULONEFRITE CRONICA 257 5.2
MALATTIE VASCOLARI RENALE 220 4.4
COARTAZIONE DELL’AORTA 30 0.6
IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO 20 0.4
SINDROME DI CUSHING 11 0.3
FEOCROMOCITOMA 9 0.2
230. Feocromocitoma
Sospetto diagnostico
Causa di morte improvvisa (diagnosi autoptica)
Alta morbilità e mortalità (non diagnosticato)
Guaribile con terapia chirurgica
Ipertensione+ cefalea +cardiopalmo+ sudorazione (sensibilità=89%, specificità=67%)
Ipertensione resistente o maligna soprattutto nei giovani
Crisi ipertensive labili con parossismi senza evidenza di ipertensione stabile
Ipertensione grave non spiegabile
Shock durante anestesia chirurgica
Ipotensione ortostatica in un paziente non trattato farmacologicamente
Antecedenti familiari che suggeriscono patologie poliendocrine
Massa surrenale casuale
231. FEOCROMOCITOMA
Espressioni fenotipiche delle sindromi genetiche caratterizzate
dalla presenza di tumori cromaffini
MEN (RET)
tipo 2A (cr midollare tiroideo,feocromocitoma,iperparatiroidismo)
tipo 2B (cr midollare tiroideo, feocromocitoma,neuromi multipli,
habitus marfanoide)
Von Hippel-Lindau (VHL)
Tipo 2A (Cr renale a cellule chiare,emangioblastomi retinici e
cerebellari, feocromocitoma)
Tipo 2B (Emangioblastomi retinici e cerebellari, feocromocitoma)
Tipo 2C (Feocromocitomi)
Neurofibromatosi di tipo 1 (NF-1)
Neuromi multipli cute e mucose, macchie cutanee caffè-latte,
Feocromocitomi
S. paragangliomatosi del collo/feocromocitoma (SDHB, SDHC, SDHD)
Tumori del glomo carotideo, paragangliomi, feocromocitomi