カーネル法を利用した異常波形検知

1. カーネル法を利利⽤用した異異常波形検知 antiplastics@RIKEN ACCC 2015.7.10

2. ⾃自⼰己紹介・露露崎弘毅（つゆざきこうき）・理理化学研究所情報基盤センターバイオインフォマティクス研究開発ユニット（RIKEN ACCC BiT）特別研究員・Single-‐‑‒cell RNA-‐‑‒Seqのデータ解析、解析⼿手法・ソフトウェア開発をやっています・連絡先 -‐‑‒ @antiplastics -‐‑‒ koki.tsuyuzaki [at] gmail.com

3. 事前知識識

4. カーネル法とは簡単に⾔言うと、総当たりの類似度度計算の結果を格納した⾏行行列列（グラム⾏行行列列）を元にした解析⼿手法＊ただし、グラム⾏行行列列は対照⾏行行列列であり、正定値性を満たすものとする Data1 Data2 Data3 Data4 ・リッジ回帰・CCA ・Fisher判別分析・SVM/SVR ・K-‐‑‒means ・PLS回帰・ロジスティック回帰 ...etc 多くの多変量量解析⼿手法がカーネル版として利利⽤用可能 Data1 Data4 Data3 Data2 PC1 PC2 PC3 カーネルPCA類似度度が定義できるデータ集合 Data1 Data2 Data3 Data4 Data4Data3Data2Data1 類似度度⾏行行列列（グラム⾏行行列列）

5. カーネル法とは⽂文字列列⽊木グラフ数値ベクトルで表現できないが、データ間の類似度度は定義できるようなデータ（構造化データ）に適⽤用できる ATAGGA ACGGT AGGTG GTCAC

6. 分布データのカーネル分布 Histogram Intersec/on Kernel χ2 Kernel Bha6acharyya Kernel Jensen Shannon Kernel K(p1, p2 ) = min(p1 (i) , p2 (i) ) i ∑ K(p1, p2 ) = exp −a (p1 (i) − p2 (i) )2 p1 (i) + p2 (i) i ∑ # $ % & ' ( K(p1, p2 ) = p1 (i) p2 (i) i ∑ K(p1, p2 ) = exp(−a JS(p1 || p2 )) Re ́nyi Kernel K(p1, p2 ) = exp(−a (R(p1 || p2 )+ R(p2 || p1))) Kullback-‐Leibler Kernel K(p1, p2 ) = exp(−a ((KL(p1 || p2 )+ KL(p2 || p1))) : 確率分布 : パラメーター p1, p2 a

7. Fragment Analyzer での異異常波形

8. Fragment Analyzer h$p://aa(-‐us.com/product/fragment-‐analyzer cDNAがきちんと増幅されているか、電気泳動で調べる装置（塩基長が短いほど早く流れる）短い長い Lower/Upper Marker （長さ既知のDNA）

9. Fragment Analyzer 理研のユニット内では、大規模なsingle-‐cell RNA-‐Seqを行う際に、確認のために行っている実質94が細胞データプレート単位で一気に電気泳動する 96ウェルプレート Control Ladder Marker

10. ある⽇日のこと Ebiさん（実験担当、Wet研究者）自分（解析担当、Dry研究者） Ebiさん、Ebiさん、もらった細胞データ、発現量でPCAかけたら変なクラスターできてるんですけど、実験の時に何か起きてませんでした？あ〜まじで！？確かにー、変な波形あったかも。すいません、後でデータ送っておきますわ〜

11. またある⽇日のこと Ebiさん（実験担当、Wet研究者）自分（解析担当、Dry研究者）もらったリストで変なデータを除いたらうまくいきました！よかったね。今度からリストは毎回渡すようにするね。でも、いつもどうやって波形が異常だと判断してるんですか？（700細胞くらいあるけど…）

12. Ebiʼ’s rule 濃度が0.3ng/ul 波形が見えない波形が尖ってる通常の波形スパイク Ebiさん（実験担当、Wet研究者）自分（解析担当、Dry研究者）・濃度が0.3ng/ul以下・波形が見えないもの・波形が尖っているもの・波形内にスパイクがあるもの・もう一人のWet研究者、Hさんと合意がとれているものを、1つ1つ目で確認しながら判断してるよ^^

13. Ebiさん（実験担当、Wet研究者）自分（解析担当、Dry研究者）いやいやwww そんな毎回目視とかやってられないでしょwww （ナイワー）自動で異常な波形を検出する方法とか無いんですか？そういうのあればいいんだけどね〜僕は聞いたことがないなうーん、でもそうするしか無いんだよね。。。

14. 無いから作ってみた

15. このデータの使いづらさ領域をN分割して比較しても対応がとれない同じスケールに揃えた上で比較したい cDNAの泳動具合がサンプルによりまちまち

16. 0 500 1000 1500 2000 05001500 スケーリング → 密度度推定 → サンプリング両端のピークを検出（ウィンドウ幅5で500を超えた箇所を両端から探索）伸縮率（S=1500 / ピーク間距離）を計算しx軸をS倍にする（座標変換）カーネル密度推定でフィッティング推定された密度分布からランダムサンプリングして、ヒストグラムを作成（ksパッケージを利用） 1500に固定 0 500 1000 1500 2000 05001500 Frequency 0 500 1000 1500 2000 051015

17. カーネルPCA & One-‐‑‒class SVM 幅を揃えた波形からサンプリングして求めたヒストグラム類似度度⾏行行列列（グラム⾏行行列列） One-‐class SVMで分離境界を決定 → 外れ値検出 PC1 PC2 Data1 Data2 Data3 Data4 SVM カーネルPCAで次元圧縮 → 可視化 Frequency 0 500 1000 1500 2000 051015 Frequency 0 500 1000 1500 2000 0246810 Frequency 0 500 1000 1500 2000 0246810 Frequency 0 500 1000 1500 2000 0246810 Data1 Data2 Data3 Data4 Data1 Data2 Data3 Data4 Data4Data3Data2Data1 PC1 PC2 Data1 Data2 Data3 Data4

18. 結果

19. カーネルPCAの結果＊赤いところがEbi’s ruleで異常だと判定されていたもの Plate1 Plate2 Plate3 Plate4 Plate5 Plate6 Plate7 Plate8 外れ値っぽいのがぽつぽつあるが…

20. One-‐‑‒class SVM（nu=0.2）＊赤いところがSVMで異常だと判定されていたもの Plate1 Plate2 Plate3 Plate4 Plate5 Plate6 Plate7 Plate8 うまくいったり、そうでなかったりまちまち正解率（50.0%）正解率（40%）正解率（4.5%）正解率（71.8%）正解率（87.5%）正解率（70.5%）正解率（0%）正解率（35.2%）

21. おそらく、Ebiさんの見過ごしスパイク型（難しい）右にシフト型平ら型 Plate1

22. カーネルPCAの結果（軸の意味 PC1,2） -9.6953 -9.6951 -9.6949 -9.6947 0.000000.00010 PC1 PC2 Plate1 右側に分布がシフト？ Markerのピークが大きくなる?

23. カーネルPCAの結果（軸の意味 PC3,4） -4e-05 -2e-05 0e+00 2e-05 -2e-050e+002e-054e-05 PC3 PC4 Plate1 真ん中のピークの尖り具合? Markerのピークが大きくなる?

24. まとめ •  FAの異異常波形をカーネルPCA & One-‐‑‒class SVMを使って検出しようと試みた •  結果はまちまちだった •  Ebiさんが異異常とみなしている理理由が⾊色々あって、それが各主成分に分かれて出てくるから以外に難しい •  スパイク型は特に難しい •  その他、考えられる敗因 •  プログラムのバグ、操作ミス、ラベリングミス、パラメーターの設定、外れ値の影響、⾮非線形性をとらえられていない、Ebiʼ’s rule⾃自体...etc •  毎回⽬目視で確認するのと、解析⼿手法作るの、どっちが⼤大変なんだろうとか途中で思い始めた

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