40èmes journées de l’APRHOC                                   Clermont-Ferrand                                    6 Octobr...
Les phtalates: pourquoi tant de haine ?
Qu’entend-on par phtalates ?Plastifiants utilisés pour assouplir le PVCProduits chimiques apparentésà l’acide phtalique   ...
Les phtalates: Où les trouve-t-on ?                 Revêtements de     Jouets  Fils, câbles                   sol, profilé...
Le DEHP: Utilisations sous surveillanceEvolution de la production des phtalates et adipates                               ...
Quels dispositifs médicaux contiennent du DEHP ?                Les dispositifs médicaux                   ± souples en PV...
Quel intérêt à utiliser du PVC dans les DM ?               SES QUALITESTransparence                                       ...
Propriétés physico-chimiques du DEHPDEHP: Di-2-ethylhexyl phtalateLiquide incolore inodoreTrès lipophile             Non l...
Quels facteurs favorisent le relargage du DEHP?   Contact avec substances lipophiles:  Perfusion de médicaments lipophiles...
DEHP (en µg/ml) dans les solutions de docétaxel à 0.74 mg/ml dans du                         NaCl 0 .9% conditionnées dans...
Influence de la surface de contact                              700  Cumulative amount of DEHP                            ...
Influence de la températureIncubateurs ennéonatologie ?                                               DEHP (ppm)          ...
Influence du débit de perfusion                              1200Cum ulative am ount of DEHP                              ...
Taux de DEHP en µg/ml                                                                                 C:         J1    J2 ...
Situations à haut risque d’expositionECMOTransfusion                                  Nécessité d’une CEC,Hémodialyse     ...
Quelles sont les principales voies d’exposition            du patient au DEHP ?                                           ...
Dose estimée de DEHP reçue par adultes au cours d’actes médicaux utilisant   des dispositifs médicaux en PVC (Santé Canada...
Populations à haut risque d’exposition                               Couveuse chauffée à 37°CPrématurés                   ...
Dose estimée de DEHP reçue par les nouveaux-nés en néonatalogie en               fonction des actes médicaux (Scenihr 2008...
Dose estimée de DEHP reçue         par les nouveaux-nés en néonatalogieLes nouveaux nés prématurés en unités de soins inte...
Quels sont les risques d’une exposition au DEHP ?                   ETUDES ANIMALESToxicité aiguë: faibleToxicité subchron...
Quels sont les risques d’une exposition au DEHP ?                 ETUDES ANIMALESReproduction:     Atrophie testiculaire  ...
Y a-t-il des risques pour l’homme ?   Réduction de la   Corrélation significative entre le taux de 4 métabolitesdistance a...
Effets reprotoxiques du DEHP chez l’homme ?Hypospadia et      Pas d’association démontrée entre l’expositioncryptorchidie ...
Quelles sont les répercussions de ces études ?        Directive 67/548/CEE)Inscription du DEHP sur la        liste des sub...
Recommandations de l’AFSSaPS    Recommandations                    Recommandations     aux utilisateurs                   ...
Quelles sont les alternatives ?Dispositifs médicaux multicouches ?     Alliant les qualités techniques du PVC et l’inertie...
Dispositifs médicaux multicouchesObjectifs:             Eviter le relargage de DEHP en intercalant entre la               ...
Dispositifs médicaux multicouchesInfluence du type de prolongateur sur le relargage de DEHP: exde prolongateurs de 50cm, [...
Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP            Di isononyl             Phtalate                               Autre phta...
Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP                Trioctyltrimellitate                                                O...
Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP            Doses auxquelles sont exposés les                   patients via les DM  ...
Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP                 Doses auxquelles sont exposés les patients via les DM               ...
Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP                1,2-cyclohexanedicarboxylic acid diisononylester                     ...
Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP      Doses auxquelles sont exposés les patients via les DM          Etude réalisée à...
Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP                                      Diethylhexyladipate    Etudes chez l’animal    ...
Comparaison de la NOAEL du DEHP et des plastifiants             utilisés comme alternatives (Scenihr 2008)  Plastifiant   ...
Effets cancérogènes et mutagènes du DEHP et des autres plastifiants                utilisés dans les DM (Scenihr 2008)    ...
Dispositifs médicaux sans PVC       Déjà                      A venir    disponibles   Polyéthylène            Qualités te...
Conclusion            Principe de précaution         Eviter d’être trop alarmistePoursuivre études d’évaluation des altern...
Prochain SlideShare
Chargement dans…5
×

2009 Actualités sur les phtalates dans les dispositifs médicaux

1 393 vues

Publié le

  • Soyez le premier à commenter

  • Soyez le premier à aimer ceci

2009 Actualités sur les phtalates dans les dispositifs médicaux

  1. 1. 40èmes journées de l’APRHOC Clermont-Ferrand 6 Octobre 2009 Actualités sur les phtalatesdans les dispositifs médicaux Sandrine Bagel-Boithias, PH Valérie Sautou, MCU-PH Service pharmacie CHU Clermont-Ferrand Laboratoire de Pharmacie Clinique et Biotechniques, Faculté de Pharmacie, Clermont-Ferrand
  2. 2. Les phtalates: pourquoi tant de haine ?
  3. 3. Qu’entend-on par phtalates ?Plastifiants utilisés pour assouplir le PVCProduits chimiques apparentésà l’acide phtalique Les plus utilisés: DBP(di butyl phtalate), BBP (benzyl butyl phtalate), DINP (di isononyl phtalate), DIDP (di isodecyl phtalate), DIPP (di iso pentyl phtalate), DEP (diethyl phtalate) DEHP (di ethyl hexyl phtalate) parfois appelé DOP
  4. 4. Les phtalates: Où les trouve-t-on ? Revêtements de Jouets Fils, câbles sol, profilésPeintures, vernis Chaussures PARTOUT Produits cosmétiques Médicaments Emballages Dispositifs alimentaires médicauxChaussures
  5. 5. Le DEHP: Utilisations sous surveillanceEvolution de la production des phtalates et adipates Règlementation DEHP interdit dans: Jouets et articles de puériculture (directive UE 2005/84/EC), Cosmétiques (Directive 76/768/EEC) (Products register, kemI, 2009) register, kemI, Mais entre dans composition de nombreux dispositifs médicaux
  6. 6. Quels dispositifs médicaux contiennent du DEHP ? Les dispositifs médicaux ± souples en PVC Quelques exemples:
  7. 7. Quel intérêt à utiliser du PVC dans les DM ? SES QUALITESTransparence … rtout E E t su AIBLRésistance F ON ÛT SPossibilité d’être assoupli COPossibilité d’être stérilisé
  8. 8. Propriétés physico-chimiques du DEHPDEHP: Di-2-ethylhexyl phtalateLiquide incolore inodoreTrès lipophile Non lié chimiquement au PVC Peut migrer du dispositif médical et entrer en contact avec le patient
  9. 9. Quels facteurs favorisent le relargage du DEHP? Contact avec substances lipophiles: Perfusion de médicaments lipophiles Nutrition parentérale totale Nutrition entérale Excipient Polysorbate, Influence de l’excipient sur le relargage du DEHP huile de ricin Polysorbate CELLTOP 1,6 mg/ml 0,4 mg/ml Prolongateur PVC 30.23 ± 0.98 25.28 ± 0.44 (contact 2h) Prolongateur PVC 70.23 ± 1.14 64.17 ± 1.52 (Contact 24h)
  10. 10. DEHP (en µg/ml) dans les solutions de docétaxel à 0.74 mg/ml dans du NaCl 0 .9% conditionnées dans poches en PVC 900 Perfusion de 250 ml de docétaxel à 0,74 mg/ml: 800 Lumière (20-25° C) 21,5mg 700 Réfrigérateur (4° C) Pour un patient de 70 kg: 307 g/kg/jour 600 86 ppm àDEHP (µg/ml) 500 4h 400 300 Doses limites tolérées UE (ECB): 48 g/kg/j 200 NB: 20 µg/kg/jour pour NNés < 100 3mois et femmes en âge de procréer 25 µg/kg/jour entre 3 0 et 12 mois 0 1 2 4 24 48 192 Temps (h)
  11. 11. Influence de la surface de contact 700 Cumulative amount of DEHP 600 500 released (µg) 400 25 cm 300 50 cm 200 100 0 50 100 150 200 250 volume infused (ml) Longueur des tubulures…
  12. 12. Influence de la températureIncubateurs ennéonatologie ? DEHP (ppm) 80 70 60 50 poly 0.8 1h 40 poly 0.8 5h poly 0.8 20h 30 poly 1.6 1h 20 poly 1.6 5h poly 1.6 20h 10 0 -35 -25 -15 -5 5 15 25 35 TEMPERATURE (°c)
  13. 13. Influence du débit de perfusion 1200Cum ulative am ount of DEHP 1000 released (m g) 800 90ml/h 600 60ml/h 30ml/h 400 200 0 50 100 150 200 250 Volume infused (ml) Débit de perfusion en pédiatrie ??
  14. 14. Taux de DEHP en µg/ml C: J1 J2 J3 J4 J5 J8 Influence de µg/ml PVC C1 : 50 <1 4,2 6 7,4 7,7 9,3concentration et du Etoposide C2 : 200 1,4 12,9 20,6 26,2 27,9 34,2 temps de contact PEbd C1 : 50 C2 : 200 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 PVC C1 : 50 4,8 46,8 72,2 92,7 110 286 Téniposide C2 : 100 4,8 74,6 117,5 155,4 182,9 480,2 PEbd C1 : 50 <1 <1 <1 <1 <1 <1 C2 : 100 <1 <1 <1 <1 <1 <1 60,00 DEHP relargué par des prolongateurs à base de PVC dans 50,00 une solution de Celltop à 0,8 mg/ml 40,00 y = 7,6522Ln(x) + 15,824DEHP (ppm) 30,00 20,00 Prolongateurs neufs ?? 10,00 0,00 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 time (hours)
  15. 15. Situations à haut risque d’expositionECMOTransfusion Nécessité d’une CEC,Hémodialyse chauffée à 37°CTransplantation cardiaque Volume perfusé importantet greffe artério coronaireNutrition parentérale totale Perfusion dePerfusion de médicaments lipophiles médicaments lipidiques très « extracteurs » de DEHPNutrition entérale Transformation rapide du DEHP en MEHP toxique
  16. 16. Quelles sont les principales voies d’exposition du patient au DEHP ? Voie IV Voie pulmonaire Exposition DEHP pro médicale asthmatiforme Absorption spécifique démontrée Voie orale Voie cutanée Métabolisation Absorption plus rapide en MEHP, limitée et plus métabolite lente toxique ++++ Voies d’exposition Voies d’exposition peu critiques plus problématiques
  17. 17. Dose estimée de DEHP reçue par adultes au cours d’actes médicaux utilisant des dispositifs médicaux en PVC (Santé Canada 2002, Scenihr 2008) Acte médical Dose de DEHP Référence μ reçue (μg/kg/j) Exposition à long terme Hémodialyse 20-2200 NOAEL (1985), Faouzi (19999) Pollack 4,8 mg/kg/j TDI: 48 g/kg/j Dine (2000) Nutrition parentérale 130-280 Mazur (1989), Loff (2000) 800-2000 (enfants) Kambia (2003) Transfusion sanguine ou dérivés 6-90 Jacobson (1977) Doull (1999), Plonait (1993) Sté Canada (2002) Exposition à court termeTransfusion de dérivés sg (trauma) 1300 –8500 Jaeger (1972), Sjoberg (1985) ECMO 3000-10000 Butch (1996) CEC (transplantation cardiaque) 2400 Barry (1989)Perf IV médicaments non lipophiles <5 Santé Canada (2002) Perf IV médicaments lipophiles > 1500 Pearson (1993)
  18. 18. Populations à haut risque d’exposition Couveuse chauffée à 37°CPrématurés Débit faibleNouveaux-nés en néonatalogie Combinaison de plusieurs thérapeutiques Faible poids donc apport de DEHP important rapporté au poids corporel + Enfants, adolescents pré pubères Immaturité sexuelle et femmes enceintes en USI + Immaturité enzymatique
  19. 19. Dose estimée de DEHP reçue par les nouveaux-nés en néonatalogie en fonction des actes médicaux (Scenihr 2008) Acte médical Dose de DEHP reçue/jour par un Nné Référence μ de 4 kg (μg/kg/j)Perfusion de médicaments:- Midazolam (24 ml) 7 Loff (2000)- Fentanyl (29 ml) 33 NOAEL 4,8 mg/kg/j- Propofol (1%, 10 ml, 24h) 1640 TDI: 48 g/kg/jNutrition parentérale 33 (sans lipide) Loff (2000) 2500 (Emulsion lipidique 20%, 27°C) 3250 (lipides, 33°C) Loff (2002)Echange transfusionnel (courte 1200-22600 Plonait (1993)durée) 840-3300 Sjoberg (1985a) 1700-4200 Sjoberg (1985a)ECMO > 14000 ((μg/kg/10j) Schneider (1898)Ventilation <130 (oxygénothérapie) Santé Canada 200 < 700 (sonde endotrachéale) Latini (1999)Soins multiples en unité de soins 2830 FDA (2001)intensifs (perf, NPT, transfusion)
  20. 20. Dose estimée de DEHP reçue par les nouveaux-nés en néonatalogieLes nouveaux nés prématurés en unités de soins intensifsreçoivent des doses de DEHP supérieures aux dosestoxiques chez l’animal
  21. 21. Quels sont les risques d’une exposition au DEHP ? ETUDES ANIMALESToxicité aiguë: faibleToxicité subchronique et chronique: Organes cibles: foie +++ , rein, testicules Toxicité hépatique par prolifération des péroxysomes Toxicité jugée non transposable à l’hommeGénotoxicité/mutagénicité: RASCancérogénicité: DEHP cancérogène hépatique chez le rat et la souris. Effet jugé non transposable à l’hommeImmunotoxicité: Interaction avec le système immunitaire
  22. 22. Quels sont les risques d’une exposition au DEHP ? ETUDES ANIMALESReproduction: Atrophie testiculaire Diminution de la fertilité Malformations Mortalité fœtale Poids fœtaux réduits Perturbateur endocrinien Anomalies du développement sexuel chez le jeune animal exposé in utero Effets transposables à l’Homme ??
  23. 23. Y a-t-il des risques pour l’homme ? Réduction de la Corrélation significative entre le taux de 4 métabolitesdistance anogénitale du DEHP et la réduction de la distance anogénitale 1ère publication mettant en exergue les effets délétères d’une exposition pré natale au DEHP Peu d’études épidémiologiques, faibles effectifs mais…. Certaines confirment l’effet perturbateur endocrinien Risque ++ chez l’enfant en bas âge et in utero
  24. 24. Effets reprotoxiques du DEHP chez l’homme ?Hypospadia et Pas d’association démontrée entre l’expositioncryptorchidie maternelle donc prénatale au DEHP et le risque de développement de telles anomalies le taux de MEHP dans le cordon est Poids de - Significativement associé à une diminution de l’agenaissance et âge gestationnel gestationnel - Non significativement associé à un plus faible poids de naissance Développement Corrélation significative entre l’exposition au DEHP et pubertaire le développement des seins chez les jeunes filles Qualité du sperme Etudes discordantes Corrélation entre la sévérité de Endométriose l’endométriose et le taux de phtalates
  25. 25. Quelles sont les répercussions de ces études ? Directive 67/548/CEE)Inscription du DEHP sur la liste des substances CMR de cat 2. R60 « peut altérer la fertilité » altérer fertilité d’effets néfastes R61 « Risque pendant la grossesse d’effets néfastes l’enfant pour l’enfant » REACH SCENIHR, 2008 Recommandation AFSSAPS, Mars 2009
  26. 26. Recommandations de l’AFSSaPS Recommandations Recommandations aux utilisateurs aux industriels Pour les populations à Pour les DM contenant des risques: prématurés, phtalates classés CMR 1 ou 2enfants, ado prépubères et femmes enceintes en USI 1. Nécessité d’informer de la ou en hémodialyse présence de ces phtalates dans le DM 2. Si ces derniers doivent être utilisés dans les Utilisation préférentielle de populations à risques, le DM sans DEHP pour fournisseur devra justifier l’administration de l’utilisation de ces DM médicaments ou l’extraction 3. Recherche d’alternatives de liquides biologiques indispensables pour ces DM
  27. 27. Quelles sont les alternatives ?Dispositifs médicaux multicouches ? Alliant les qualités techniques du PVC et l’inertie chimique d’autres matériaux comme les polyoléfines ?Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP Autres plastifiants: DINCH, TOTM, DEHA,… Moins toxiques ?Dispositifs médicaux sans PVC Autres matériaux Mêmes qualités techniques ? Non toxiques ? Coût ?
  28. 28. Dispositifs médicaux multicouchesObjectifs: Eviter le relargage de DEHP en intercalant entre la solution perfusée et le PVC de la couche externe, une couche de PE réputée inerte Même lorsqu’ils sont neufs, du DEHP est déjàRésultats: présent sur la couche interne en PE: le DEHP migre à travers le PE même en l’absence d’éléments « extracteurs » DEHP C=O stretching band DEHP pur Vygon PE Fig.4: DEHP, ECOFLAC© LDPE and Vygon or Cair polyéthylene FTIR Cair PE spectra. Ecoflac® Ecoflac® LDPE 1800 1600 1400 1200 Wave number (cm-1)
  29. 29. Dispositifs médicaux multicouchesInfluence du type de prolongateur sur le relargage de DEHP: exde prolongateurs de 50cm, [étoposide]=0,4mg/ml, débit de 30ml/h cumulative amount of DEHP released 1200 1000 800 (µg) 600 PVC VYGON 400 TRIPLE LAYERS 200 PVC CAIR COEXTRUDED 0 50 100 150 200 250 Volume infused (ml) Les prolongateurs co-extrudés et tricouches relargent presque autant de DEHP dans la solution médicamenteuse, que des prolongateurs en PVC
  30. 30. Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP Di isononyl Phtalate Autre phtalate: a priori meilleur Bf/risque Non classé CMR DM en contenant Par voie orale Les poches deEffets hépatiques et rénaux recueil d’urine chez les rongeursPas d’étude de doses reçues par les patients à partir des dispositifs médicaux
  31. 31. Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP Trioctyltrimellitate O O CH3 O O CH3 H3C O O H3C CH3 CH3 Molécule très lipophile Etudes chez l’animal DM en contenantEffets sur la reproduction Perfuseurs, transfuseurs, Carcinogénicité ?? lignes de chimiothérapie
  32. 32. Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP Doses auxquelles sont exposés les patients via les DM Etude réalisée en dialyse avec des lignes en PVC contenant du DEHP et du TOTM-DEHP (Kambia et al, et al, Int J, Pharm, 2001) al, al, Pharm,
  33. 33. Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP Doses auxquelles sont exposés les patients via les DM Etude réalisée sur Prolongateurs en PVC de 80 cm, contact avec du polysorbate 80 (Trevis et al, ESCP, 2007) al, Influence de la concentration en polysorbate sur le relargage du TOTM Polysorbate 0.05 0.4 0.8 1.6 5 2concentration (mg/ml) (n=6) (n=6) (n=6) = 0,3 (n=6) (n=6) p TOTM NS,concentration 0.047 0.053 0.035 0.083 0.040 (µg/ml)Influence de la temperature et du temps de contact sur le relargage de TOTM , 35Temps de contact 1h 5h 20 h =0 , 5 0C2 20°C T° de contact 4°C 20p ,° S20°C 4°C 20°C = ° 20° p 4 20° , (n=9) N (n=9) (n=9) S, (n=9) (n=9) (n=9) T° ,N TOTM (µg/ml) (µ 0.137 0.03 Tps 0.065 0.07 0.01 0.053
  34. 34. Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP 1,2-cyclohexanedicarboxylic acid diisononylester Molécule O très lipophile O O OEtudes chez l’animal DM en contenant Non reprotoxique Tubulures de Toxicité rénale nutrition entérale
  35. 35. Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP Doses auxquelles sont exposés les patients via les DM Etude réalisée à l’aide de tubulures de nutrition entérale en PVC (débit 38ml/h, sur 24 h) (Welle et al, Forschung and Entwicklung, 2005) al, Entwicklung,
  36. 36. Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP Diethylhexyladipate Etudes chez l’animal DM en contenantEffets sur le développement fœtal Lignes de dialyseMais pas d’effet antiandrogénique, Pas de toxicité spécifique sur les organes reproducteursEtudes du relargage à partir des emballages alimentaires. Pas d’études en situation clinique
  37. 37. Comparaison de la NOAEL du DEHP et des plastifiants utilisés comme alternatives (Scenihr 2008) Plastifiant NOAEL Toxicité sur la Point critique (mg/kg) reproduction Doses d’expositionDEHP 4,8 Oui Reproduction connues (parfois > NOAEL: ex ECMO)DINP 15 (88) Non/Oui FoieTOTM 100 Oui Reproduction Doses d’exposition nonDINCH 107 Non Rein déterminéesDEHA 200 Oui FoetotoxicitéDINP, TOTM et DEHA toxiques pour la reproductionmais à des doses > 20 fois plus élevées que DEHP
  38. 38. Effets cancérogènes et mutagènes du DEHP et des autres plastifiants utilisés dans les DM (Scenihr 2008) Plastifiant Dose répétée Génotoxicité Carcinogénicité NOAEL (mg/kg/j) DEHP 29 (rat male) Non LOAEL 320 (rat male) DINP 15 (88) Non Rein TOTM 100 Non Pas de données DINCH 107 Non Non DEHA 200 Non NOAEL 1250 Manque de données sur la carcinogénicité (TOTM++) et les doses d’exposition des patients aux plastifiants
  39. 39. Dispositifs médicaux sans PVC Déjà A venir disponibles Polyéthylène Qualités techniques ? Polyuréthane Toxicité? Silicone Coût ? Développement durable?Qualités techniques pas toujours identiques Mais surtout, Surcoût à intégrer absence d’interactions contenu contenant
  40. 40. Conclusion Principe de précaution Eviter d’être trop alarmistePoursuivre études d’évaluation des alternatives Aide : Guide Europharmat + base de données

×