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L’hépatite virale B:
cas cliniques
www.aqodad.ma
Service d’hépato-gastroentérologie
CHU HASSAN II; Fès

Tanger le 05/07/2013
Cas cliniques
• Prise en charge d’un patient infecté par le VHB et naif
du TRT antiviral
• Prise en charge d’une HVB en échec du TRT par INF
• Traitement de la cirrhose virale B
• Prévention et prise en charge de la résistance aux
analogues
• Prise en charge de l’HVB aigue
• Prise en charge de la femme enceinte infectée par le
VHB
Cas clinique: hépatite chronique
•
•
•
•
•
•
•

Patient de 45 ans; IMC:25
AgHBs+, Ac anti HBc IgG+, AgHBe-, Ac antiHbe+
AC anti VHC-, delta négatif, VIHADN VHB: 890000 UI/ml (6,1 Log)
ASAT: 3N ALAT:2,5 N
TP:87%; EPP:N; pq:250000UI/ml
Echo abdominale: N
Quelle serait votre attitude?
• Surveillance du malades (clinique,
biologique)?
• Traitement du malade?
• Ponction biopsie hépatique d’abord?
• Évaluation de l’élasticité hépatique par
Fibroscan?
Patients agHBs+ ne devant pas être traités
• Porteurs inactifs
–
–
–
–

agHBeALAT normales
ADN VHB <2000-20000 UI/ml
Échographie normale

• Immunotolérants
–
–
–
–
–

agHBe+
ALAT normales
ADN VHB >107 UI/ml
Échographie normale
Age<30 ans

• Hépatite minime
–
–
–
–

agHBe+/ALAT < 2N et/ou
ADN VHB > 2000 UI/ml
Activité < A2 et fibrose <
F2

EASL 2009
EASL 2012
Fibroscan et VHB
Seuils selon la valeur de l’ALAT

F0

F3

F4

ALT

Sen

Sp

Sen

Sp

Sen

Sp

<N

5.0

6.8

6.0

9.0

8.4

12.0

> N-5xN

5.0

9.0

7.5

12.0

8.4

13.4

Chan H, J Viral Hepat 2009; 16: 36-44
Élastometrie hépatique: proposition d’algorithme de
prise en charge de l’HVB à transaminases normlaes
Normal ALT

≤ 5.0 kPa

> 5.0-6.0 kPa

> 6.0-9.0 kPa

> 9.0-12.0 kPa

> 12.0 kPa

91% sensitivity
to exclude
fibrosis

93% sensitivity
to exclude
bridging fibrosis

Grey zone

100% specificity to
diagnose bridging
fibrosis

95% specificity
to diagnose
cirrhosis

Reassurance

Observe

Liver biopsy

Consider treatment

Consider
treatment

Chan HL, et al. J Viral Hepat. 2009;16:36-44.
CCOHepatitis.
Élastometrie hépatique: proposition d’algorithme de
prise en charge de l’HVB à transaminases élevées

Elevated ALT
(> 1-5 x ULN)

5.0 kPa

> 5.0-7.5 kPa

> 7.5-12.0 kPa

> 12.0-13.4 kPa

> 13.4 kPa

92% sensitivity
to exclude
fibrosis

96% sensitivity to
exclude bridging
fibrosis

Grey zone

98% specificity to
diagnosis

93% specificity
to diagnosis
cirrhosis

Reassurance

Observe

Liver biopsy

Consider treatment

Chan HL, et al. J Viral Hepat. 2009;16:36-44.
CCOHepatitis

Consider
treatment
Hépatite virale B Hbe négatif: EASL 2012

HBsAg positive
HBeAg negative

ALT < 1 x ULN
HBV DNA < 2000-20000 IU/mL

N<ALT <2 x ULN
HBV DNA 2000-20,000 IU/mL

ALT ≥ 2 x ULN
HBV DNA ≥ 20,000 IU/mL

q3 mos ALT x 3, then
q6-12 mos if ALT still
< 1 x ULN

q3 mos ALT and HBV DNA
Consider biopsy if persistent
Traiter si >A2F2

Treat if persistent
Liver biopsy optional
NOTRE MALADE
•
•
•
•
•
•
•
•

Patient de 45 ans; IMC:25
AgHBs+, Ac anti HBc+, AgHBe-, Ac antiHbeAC anti VHC-, delta négatif, VIHADN VHB: 890000 UI/ml (6.1 log)
ASAT: 3N ALAT:2,5 N
TP:87%; EPP:N
Echo abdominale: N
PBH: A2 F2
Quelle serait votre attitude?
•
•
•
•
•
•

Traitement par INF pegylé alpha 2a (pegasys 180µg/sem)?
Traitement par l’entecavir (Baraclude 0,5mg/j)?
Traitement par le tenofovir (Viread 300mg/j)?
Traitement par la lamivudine (Zeffix100mg/j)?
Traitement par la telbevudine (Sebivo 600mg/j)?
Traitement par l’adéfovir (Hepsera 10 mg/j) ?
Première question: quels sont les
objectifs du traitement
• L’idéal: séroconversion HBs
• Sinon:
– perte de l’AgHBS
– Négativation de l’ADN VHB
– Séroconversion Hbe (si Hbe+)
– Normalisation des transaminases
EASL 2012
Deuxième question: comment atteindre ces objectifs
choix du traitement

IFN
(PegIFN alfa-2a)

Nucleos(t)ide
analogues
Résultats du TRT de l’hépatite virale B Hbe négatif: 6 mois après 48 semaines
de PEGINF (RVS) et 12 mois d’antinucléos(t)idiques

EASL 2012
Perte de l’AgHBs au fil du temps chez les patients
AgHBe -: pegINF vs antinucléo(t)sidiques
Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs
Extended Treatment With Nucleos(t)ide Analogues* vs
Limited Duration (1 Yr) Peginterferon Treatment

100

Patients (%)

80
Entecavir
Tenofovir
Peginterferon

60
40
20
0

<1

0

4%

1 an

<1 0
2 ans

7%

9%

12%

NA 0
3 ans

5 ans

*With sustained undetectable HBV DNA.
Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011-1020. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Marcellin P,
et al. AASLD 2008. Abstract 146. Shouval D, et al. J Hepatol. 2009;50:289-295.
Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Brunetto M, et al. EASL 2008. Abstract 683.
ccohepatitis
EASL 2012
Comparaison : INF alpha vs analogues
Interferon Alfa Vs Nucleos(t)ide Analogue Treatment

Interferon alfa

Analogues
Nucleos(t)idiques

Voie d’addministration

Subcutaneous injection

Oral

Durée du TRT

Durée limitée ~ 12 mois

TRT au long court

Activité antivirale

Modeste, effets
immunomodulateur

Forte

Perte de l’AgHBs

1% to 4% après 1 an

Rare, 0% to 1% après un
an

Mutants Resistants

Pas de résistance

0% to 25% après 1 an,
en fonction de la
molécule

Effets secondaires

Frequent

Rare

~12000

~ 1400-5600

Cout/mois (DH)
Critères de choix de l’INF comme traitement de première
ligne

 facteurs prédictifs de bonne réponse
• Genotype A ou B > C ou D

• HBV DNA faible charge virale
• ALT>3N
 contexte clinique
• sujet jeune
 Femme

jeune; désire de grossesse

 preference du malade
 pas de coinfection HIV

 coinfection HCV
Critères de choix d’un analogue nucléot(s)idique comme
traitement de première ligne
 facteurs prédictifs de bonne réponse
• ALAT élevés

• faible charge virale (baseline and on treatment)
Contexte clinique
• sujet agé, cirrhose clinique
 préférence du malade
 coinfection par le VIH
Notre malade
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Patient de 45 ans; IMC:25
AgHBs+, Ac anti HBc+, AgHBe-, Ac antiHbeAC anti VHC-, delta négatif, VIHADN VHB: 890000 UI/ml (6,1log)
ASAT: 3N ALAT:2,5 N
TP:87%; EPP:N
Echo abdominale: N
PBH: A2 F2
Pegasys 180 µg/sem
Comment surveillez vous l’efficacité du
traitement chez ce malade?
•
•
•
•

ADN VHB/6mois?
ADNVHB / 3mois?
Quantification de l’AgHBs à S4?
Quantification de l’AgHBs à S12?
Surveillance du traitement par
INF:HVB Hbe négatif
• Pendant le traitement:
– NFS-pq et transaminases/ 4 semaines
– TSHus/3mois
– ADNVHB: S12, S24, S48
– Quantification de l’AgHBs: S12

• Après l’arrêt du TRT:
– NFS-pq, ALAT, TSHus/3mois
– ADN VHB à M6 et M12 post-TRT
– AgHBS /12 mois si ADN indétectable
EASL 2012
Notre malade
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Patient de 45 ans; IMC:25
AgHBs+, Ac anti HBc+, AgHBe-, Ac antiHbeAC anti VHC-, delta négatif, VIHADN VHB: 350000 UI/ml (6,1log)
ASAT: 3N ALAT:2,5 N
TP:87%; EPP:N
Echo abdominale: N
PBH: A2 F2
Pegasys 180 µg/sem
S 12: ADN VHB : 3905 UI/ml (4 Log)
Quantification de l’Ag HBs: [S4:1950 UI/ml (3,2 log) et S12:
195UI/ml (2,2log)}
Quelles serait votre attitude?

•
•
•
•
•

Vous continuez le traitement pendant 48 semaines?
Vous continuez le traitement pendant 96 semaines?
Vous continuez le traitement et vous réévaluez à S24?
Vous arrêtez le traitement?
Vous changez le traitement?
Définition de la réponse virologique à l’INF
• La non réponse primaire non établie
• La réponse virologique est définie par
ADNVHB <2000UI :
– Évaluée à 6mois et en fin du TRT
– et 6 à 12 mois après la fin du TRT

• La réponse virologique soutenue est définie
par un ADN VHB<2000UI/ml 12 mois après
l’arrêt du TRT
EASL 2012
Intérêt de la quantification de l’AgHBs et de la charge virale à
S12 dans la prédiction de la RVS à l’INF chez les malades Hbe-

102 patients on PegIFN ± RBV x 48 wks
Semaine 12
Baisse de l’Ag HBs

Baisse de l’AND VHB

Chances de RVS
(HBV DNA < 4 logs at
Wk 72)

No
(n = 54; 53%)

Yes
(n = 48; 47%)

< 2 logs
(n = 20; 20%)

≥ 2 logs
(n = 34; 33%)

< 2 logs
(n = 20; 20%)

≥ 2 logs
(n = 28; 27%)

0%

24%

25%

39%

Stopping Rule
Rijckborst V, et al. Hepatology. 2010;52:454-461.
Validation de l’intérêt de la quantification de l’AgHBs et de
la charge virale à S12 dans la prédiction de la RVS à l’INF

Semaine 12
Baisse de l’Ag HBs

Baisse de l’AND VHB
>2log
Chances de RVS
(HBV DNA < 4 logs at
Wk 72)

Hepatology 2012
VHB : résultats du PEG-IFN-2a dans la vraie vie (1)
• 1 233 patients AgHBs+ traités par PEG-IFN-2a inclus dans une
étude observationnelle internationale (S-COLLATE) :
– 592 AgHBe+ : 455 asiatiques, 137 caucasiens
– 641 AgHBe- : 224 asiatiques, 417 caucasiens

% de perte de l’AgHBe et ADN < 2 000 UI/ml 6 mois après l’arrêt du TTT
en fonction du titre de l’AgHBs à S12 chez asiatiques AgHBe+
%

n = 38

n = 81

n = 26

Titre de l’AgHBs UI/ml à S12

hepatonews Marcellin P, Clichy, EASL 2013, Abs. 41 actualisé
INFpeg: 48 vs 96 sem

Lampertico, J Hepatol 2010
Durée du TRT par INFpeg:
recommandation EASL 2012

• 48 semaines
Patient en échec du TRT par INF
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Mr AA, age 44 ans.
Suivi depuis 2011 pou HVB
A2F2 à la PBH (04/2010).
Pas de co-infection VIH, VHC, VHD
TRT: pegasys 180 µg (08/2011)
Non réponse à l’INF
AgHbe -, Ac Anti-Hbe+;
ASAT: 2N; ALAT:2.5N
ADN VHB: 5.4 log UI/ml (276327 UI/ml)
Quelle serait votre attitude?
•
•
•
•
•
•

Surveillance?
Traitement par la lamivudine?
Traitement par l’entecavir?
Traitement par le tenofovir?
Traitement par l’adéfovir?
Traitement par la telbivudine?
Quel antinucléot(s)idique choisir?

Nucleos(t)ide
analogues

Lamivudine

Adefovir

Entecavir

Telbivudine

Tenofovir

1400 DH/mois

2400DH
/mois

5100DH/mois

1750DH
/mois

Pas d’AMM
Au Maroc
Les nouvelles Molécules (TdT, ETV, TDF) Semblent avoir une
Puissance Antivirale Similaire, à 1an
AgHBe+

AgHBe−

100

90%

PCR négatif (%)

80

73%

67%

88%

93%

71%

60%

60

51%
40%

40
21%
20

0
ADV1 LAM2 ETV3 LdT2 TDF4

ADV5 LAM2 ETV6 LdT2 TDF7

Seuils de l’ADN VHB: 1000 copies/mL (ADV); 300 copies/mL (LAM, LdT, ETV); 400 copies/mL (TDF)

1. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808−816; 2. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588
3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; 4. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A
(Abstract LB6); 5. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800−807; 6. Lai CL et al. N Engl J Med.
2006;354:1011−1020; 7. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2)
Taux cumulatif de résistance aux analogues
Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs
années

1 an

2 ans

3 ans

4 ans

5 ans

LAM

24%

38%

49%

67%

70%

ADV

0%

3%

11%

18%

29%

LdT
ETV
TDF

4%
0.2%
0%

1.2%
0%

1.2%

1.2%

6 ans

Drug
Generation
1st

2nd

3rd

17%
0.5%
0%

EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EASL 2009. Abstract 20.
Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Heathcote E, et al. AASLD 2009. Abstract 483.
CCOHepatitis

1.2%
Étude GLOBE: la telbivudine est une Option en Première Ligne
chez les Patients AgHBe Négatif avec une faible charge virale
Telbivudine
Chez les patients AgHBe négatif avec un ADN VHB <7 log10
(n=91)

Roadmap concept
(feuille de route)

24ème semaine
95% de
réponse complète†
<300 copies/mL
(n=86/91)

104ème semaine
91% de
négativité persistante
de la PCR
(n=78/86)

83% normalisation ALAT

2% résistance

Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):681A
Buti M et al. Gastroenterol Hepatol. 2008:31:258−263
Extension de l’étude GLOBE

Journal of Viral Hepatitis 2013
Éfficacité de la telbivudine à la semaine 208

*Résistance : 10% à 4 ans
Éfficacité de la telbivudine à la semaine 208
chez les patients AgHBe - , avec ADN VHB<7log et qui
ont eu un ADN VHB <300 copies/ml à la S24
ROADMAP CONCEPT
S24: ADN VHB <300 copies/ml
N= 179
AgHBe négatif
ADN initial du VHB <7 log
N=94

S208: ADN VHB < 300 copies/ml
N= 68/77 (88.3%)
Résistance à 4 ans: 3.89%

Journal of Viral Hepatitis 2013
(N: 97 vs 98 patients)
Entecavir (ETV) vs telbivudine (Ldt):
semaine 24
Entecavir (ETV) vs telbivudine (Ldt):
semaine 48
ETV VS LdT: Roadmap concept
la telbivudine fait aussi bien que l’entecavir

LdT
ETV
Patient en échec du TRT par INF
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Mr AA, age 44 ans.
Suivi depuis 2011 pou HVB
A2F2 à la PBH (04/2010).
Pas de co-infection VIH ou VHC
TRT: pegasys 180 µg (08/2011)
Non réponse à l’INF
AgHbe -, Ac Anti-Hbe+;
ASAT: 2N; ALAT:2.5N
ADN VHB: 5.4 log UI/ml (276327 UI/ml)
Mis sous Télbivudine 600 mg/j.
S12: Tansaminases N et ADN <20UI/ml
S24: transa N et ADN <20UI/ml
S48: transa N ADN non déteté
S52: : transa N ADN non déteté
Cas clinique: Cirrhose décompensée
• Patient de 54 ans
• Diabétique sous insuline depuis 10 ans
• Cirrhose virale B (CHILD B9) en décompensation hémorragique et
ascitique.
• Sous protocole de ligature + propranolol (prévention secondaire de
la RVO)
• Sous diurétique mais ascite réfractaire? + ponctions itératives de
liquide d’ascite
• HB:12g/dl; pq=460000; GOT/GPT:N; ADNVHB: 9070UI/ml
• VIH; VHC; VHD; négative
• Ag Hbe -; Ac antiHBe+
• Echo abdominale: Foie de cirrhose, ascite de moyenne abondance.
Quelle serait votre attitude?
•
•
•
•
•
•
•

Traitement par INFpeg?
Traitement par la lamivudine?
Traitement par l’entecavir?
Traitement par le tenofovir?
Traitement par l’adéfovir?
Traitement par la telbivudine?
Proposer une transplantation hépatique?
L’ETV améliore la fonction hépatique chez les
patients ayant une cirrhose décompensée
N=55; dose de l’ETV:0.5mg/j

JH Shim. J Hepatol 2010
L’ETV réduit l’incidence du CHC chez les
malades ayant une cirrhose virale B
Retrospective cohort study in 472 NA naïve patients who received ETV (2004- 2010) vs
historical control group of 1143 non NA treated HBV patients (1973-1999).
Primary outcome: confirmed HCC diagnosis >1 year after start of therapy

(n=316)

P<0.001
(n=316)

Hosaka T, et al. AASLD 2012; Boston. #357.
Cirrhose décompensée: antinucléot(s)idique

J Hepatol 2012
Cirrhose compensée et décompensée
Recommandations EASL 2012
Compensée
ADN VHB
détectable
Traiter quelque
soit le taux
d’ALAT

Décompensée
Traitement
antiviral urgent
L’interféron est
contre-indiqué

Entecavir (ETV) ; Tenofovir (TDF);
Telbivudine (LdT)?
NAs should be used;
IFN can be associated with hepatitis flare

(LAM or LdT) + (ADV) bithérapie ;
TDF or ETV monotherapie
Notre malade
•
•
•
•

Mis sous entecavir 0,5 mg/j
ADN VHB négatif à S12
Amélioration clinique et biologique
Disparition de l’ascite (amélioration de la
qualité de vie
• Arrêt des diurétiques
Comment surveillez-vous ce malade?
•
•
•
•

ADN/3 mois?
ADN/6mois?
Ag HBs /12mois?
Créatinine/3 mois?
Surveillance des patients sous
antinucléot(s)idiques
• ADN à 3 mois puis tous
les 3-6 mois
• AgHBs/12mois
• ALAT/3mois
• AgHBe (antiHBe)/6 mois

• Patients sous Tenofovir/
adefovir ou à haut risque
d’atteinte rénale:
– Contrôle de la fonction
rénale /3mois à 6 mois
• Créatinine
• Phosphore (dès J0)
• phospaturie
• Bandelette urinaire
– Glycosurie
– Protéinurie

• Densité osseuse/2 ans?
Notre malade
•
•
•
•

Mis sous entecavir 0,5 mg/j
ADN VHB négatif à S12
Amélioration clinique et biologique
Disparition de l’ascite (amélioration de la qualité
de vie
• Arrêt des diurétique
• Actuellement à 2 ans du traitement
– ADN toujours négatif
– Pas d’ascite
– Amélioration de la fonction hépatique (CHILD A6)
Quelle serait votre attitude?
• Vous arrêtez le baraclude?
• Vous continuez le baraclude pour au moins 4
ans?
• Vous continuez le traitement à vie?
• Vous continuez jusqu’à seroconversion HBs?
Peut-on arrêter les traitements par analogues
chez les patients VHB AgHBe négatif ?
•
•

Cohorte rétrospective de 32 patients VHB, Ag HBe-, sous analogues depuis 46 mois (médiane)
avec un ADN VHB indétectable
Pas de lésion histologique sévère

Taux ADN VHB après l’arrêt du traitement
%
100
80

ADN VHB détectable
100 %

73 %

65 %

55 %

67 %

70 %

27 %

35 %

45 %

33 %

30 %

22 %

3
29

6
17

9
16

12
15

18
10

24
9

ADN VHB < LID (< 300 c/ml)

78 %

60
40

20
0
n=

0
32

Mois

 71,8 % des patients rechutent à l’arrêt du traitement
 28,2 % (9) des patients gardent un ADN VHB indétectable 24 mois après l’arrêt
Petersen J, AASLD 2011, Abs. 1417 actualisé
Recommandation de l’EASL 2012: la
durée du traitement par les analogues
• Cirrhose compensée:
– Le traitement pourrait être arrêté 12 mois
après:
• Seroconversion Hbe (si Hbe+)
• Seroconversion HBS
• Cirrhose décompensée: un traitement à vie
est recommandée
Prévention et prise en charge de la
résistance aux analogues
Réponse virologique aux analogues

Change in HBV DNA
(log10 IU/mL)

1.0

Traitement par analogue

0

Non réponse primaire

-1.0

Rebond
virologique

Réponse partielle
-2.0
-3.0
Nadir

-4.0
0

3

6

12
Mois

Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.

1 log
18
comment prévenir la résistance aux analogues
• Respecter les indications du traitement antiHVB
• Choisir la bonne molécule (puissance antivirale,
barrière génétique) pour le bon malade
• S’assurer de l’observance thérapeutique
• Surveillance régulière de l’éfficacité du traitement
anti-viral (ADN/3-6mois)
• Changer, précocement, de molécule (ou ajout d’une
autres molécule) en cas de non réponse primaire ou
de réponse partielle (Roadmap concept).
Algorithme de Traitement Basé sur la Réponse
Virologique à 24 Semaines
Début de traitement
S 12: Détermination de la non réponse primaire
S 24: Facteurs prédictifs précoces d’efficacité
Réponse complète
<3 log10
copies/mL

Poursuite de la
surveillance/6 mois

Réponse partielle
3 à 4 log10
copies/mL
Switch/ajout d’un autre
traitement ou
surveillance/3 mois

Réponse inadéquate
>4 log10 copies/mL

Ajout d’un autre traitement
sans résistance croisée
surveillance/3 mois

Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890−897
Prise en charge de la résistance aux analogues
Treatment

Strategy

Lamivudine resistance

 Switch to tenofovir
Ajout de l’adefovir (si tenofovir non disponible)

Adefovir resistance

 Ajout de la lamivudine
 Switch to tenofovir
 Switch to or add entecavir

Entecavir resistance

 Switch to or add tenofovir
Ajout de l’Adefovir si tenofovir non disponible

Telbivudine resistance

 Switch to or add tenofovir
 Ajout de l’Adefovir si tenofovir non disponible

Tenofovir resistance

 May add entecavir, telbivudine, lamivudine, or emtricitabine

EASL 2012
Cas clinique:
•
•
•
•
•
•
•
•
•

•

•

Patiente de 22 ans, fonctionnaire, célibataire
MH: ictère fébrile
ATCD:
ictère à l'enfance
prise médicamenteuse (tétracyclines) pour l'acné,arrété il y a 15j
rapports sexuels non protégés+++
jamais opérée
pas d'habitudes toxiques
HDM: remonte à 10 j avant son admission par l'installation d'ictère d'allure
cholestatique avec urines foncées et selles normocolorées,associés à des
douleurs de l'hyponchondre droit d'intensité modérée intermittents sans
irradiation particulière,sans hématémèse ni melena ni vomissements ni
troubles du transit
Devant cette symptomatologie la patiente a consulté en privé mise sous
IPP,antiémétiques et antispasmodisues,sans amélioration puis adressé chez
nous pour complément de PEC
Le tout évoluant dans un contexte de fièvre non chiffré et d'AEG
Cas clinique
• Ex Gl: TA:14/7,T°:37°C,FC:80
• patiente ictérique, obnibulé,somnolente ,
flapping tremor, pad d'OMI
• Ex abdominal:
• abdomen respire noramlement
• pas de CVC,ni cicatrice
• sensibilité de l'HC Dt
• pas d'HSMG,ni masse palpable
• TR:selles normocolorés
Cas clinique
• Bilan biologique: A son admission en réa A4:
• Hb:14,2 PQ:268000 GB:11270 PNN:6440
• GOT:61xN GPT:110xN BT:114 BD:49 PAL:1,08xN GG
T:1,18xN CRP:10 Urée:0,16 créat:6
• TP: 9%; TCA: 55"/35"
• Ag HBS:positif ACHBC IgM:positif
• ADN VHB : 4,1 log
• AC HVA IgM: négatif
• HIV: négatif
• TPHA/VDRL: négatif; AC HVD: néagtif
• AC HVC:négatif; ARN VHC: négative
Cas clinique
• échog abdominale:
• foie de taille normale de contours réguliers
d'échostructure homogène
• VB collabée
• pas de dilatation VBIH et VBP
• TP,VSH perméables
• rate et 02 reins sont normaux
• pas d'épcht intrapéritonéal
Quelle serait votre attitude?
• Hospitalisation en unité de soins intensifs et
traitement uniquement symtomatique?
• Hospitalisation en unité de soins intensifs et
démarrer un traitement antiviral?
Notre patiente: hépatite virale B fulminante
• Traitement symptomatique + zeffix (lamivudine) 100mg/j
• Bonne évolution clinique et biologique
• Bilan de sortie: Hb:13,9 PQ:323000 GB:7810 TP:89%
– Urée:0,14 Créat:9 Na+:135 K+:5 Albumine:40,3
ALAT:262(5xN) ASAT:76(2xN) BD:37 BT:77
• 3 mois après: bilan hépatique N; AgHBs négatif
• 6mois après: séroconversion HBs
Outcome of patients with HBV-related hepatic failure
by using lamivudine as antiviral therapy (P<0.0001)

Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2009; 8: 17-24
Survival rates in 215 hepatic failure patients with
hepatitis B after lamivudine treatment.

Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2009; 8: 17-24
HVB aigue: Recommandations de l’EASL 2012
• Guérison et seroconversion HBs spontanée de l’HVB aigue chez l’adulte:
95-99% (A1)
• Les patients avec hépatite B aigue sévère ou fulminante doivent être
évaluée pour la transplantation hépatique (A1)
• Ces derniers malades peuvent bénéficier d’un traitement antiviral (C1)
• Ceci est supporté par les rares cas rapporté du traitement par la lamivudine
• comme pour l’hépatite virale B chronique l’entecavir et le tenofovir
(barrière génétique élevée) devraient être privilégiés (C1)
• La durée du traitement n’est pas établie: 3 mois après seroconversion HBs
et ou au moins 12 mois après seronversion Hbe sans seroconversion HBs
(C2)
Cas clinique: femme enceinte

•
•
•
•

MmeF, 24 ans, G1P1A0, adressée pour Ag Hbs+
Pas d’ATCDS notables
Enceinte à24 SA
Découverte fortuite lors de sa grossesse d’une
sérologie de l’hépatite B positive
• Pas de plaintes, examen physique: normal
• Enceinte à24SA
• ALAT/ASAT=34/37
• Ag Hbs (+), Ag Hbe (-), Ac anti Hbe (+), anti Hbc Ig
G (+)
• DNA-VHB= 7 log UI/ml
• VIH, VHC, delat, syphilis: négatives
• Le conjoint: AgHBS, AC antiHBc +, AC antiHBS+
Risque de transmission verticale du VHB en fonction de
statut Hbe de la mère et de la sérovaccination
Transmission materno-fœtale du VHB :
la charge virale plus forte que l’immunoprophylaxie !
2004-2011
11 417 femmes enceintes, 18 372 enfants vivants
437 (4 %) femmes AgHBs +
53 % Afrique sub-saharienne, 25 % Asie, 22 % Europe

52 femmes ADN > 5 Log10

28 femmes évaluées pour transmission materno-fœtale
41 enfants vivants

11 enfants (26 %) avec hépatite chronique B
Tous avaient eu une dose d’immunoglobulines 9/11 avaient eu au moins
3 injections de vaccin, 8/11 des mères avaient un ADN > 8,04 Log10²
 Cette étude rétrospective monocentrique met en évidence un taux élevé de transmission verticale et
plaide pour l’instauration d’un traitement pendant le troisième trimestre
chez les femmes avec charge virale élevée

Sellier P, Paris, EASL 2013, Abs. 428 actualisé
Hepatonews
Ccohepatitis
hepatonews
88

NUC en fin de grossesse chez les femmes avec un ADN du VHB élevé
: l’exemple de la telbivudine (1)

•

190 femmes AgHBs+, AgHBe+ et ADN-VHB > 6 log c/ml
Etude non randomisée : telbivudine 600 mg/j (20-30 sem. de grossesse
 4-24 sem. après accouchement) versus pas de traitement
Sérovaccination Ig anti-HBs (200 UI à J0) + vaccin (20 µg à J0, S4 et S24)
10
ADN du VHB moyen
(log10 copies/ml)

•
•

8

p = 0,134

p < 0,001

8,07 7,94

7,83

6

Telbivudine
(n = 94)

p < 0,001
4

Non traitées
(n = 92)

2,35
2
0
Baseline

Avant accouchement
AASLD 2010 – Han RG., Chine, Abstract 212 actualisé
Prophylaxie de la transmission materno-fœtale par
telbivudine chez les femmes à risque
Telbivudine
(2e trimestre)
(n = 200)

ALAT (UI/l)
ALAT > LSN = 40 UI/l, n (%)

p

27
(18-38)

26
(20-35)

0,346

7,953
(6-9,447)

7,939
(6,415-9,176)

0,935

45,73

ADN VHB
Log10 (copies/ml)

Contrôle
AgHBs+
(n = 92)

7,924
(6-8,996)

Age (années)

Telbivudine
(3e trimestre)
(n = 75)

27
(19-37)

Médiane (écart)

32,67

42,23

0,239

59 (29,5 %)

11 (14,67 %)

36 (39,13 %)

> 0,025

Taux de transmission fœtale (%)

LSN = limite supérieure de la normale

p < 0,005

 La telbivudine réduit
significativement le taux de
transmission materno-fœtale chez
les femmes AgHBs+ avec ADN
VHB > 6 log copies/ml.
L’administration au 2e trimestre ne
semble pas présenter d’avantage.
Han G, EASL 2012, Abs. 513
Pregnancy Category of FDA-Approved
Treatments for Chronic HBV
Drug

Pregnancy Category

IFN alfa-2b

C

PegIFN alfa-2a

C

Adefovir

C

Entecavir

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Lamivudine

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B

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B

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Cas clinique hépatite virale b

  • 1. L’hépatite virale B: cas cliniques www.aqodad.ma Service d’hépato-gastroentérologie CHU HASSAN II; Fès Tanger le 05/07/2013
  • 2. Cas cliniques • Prise en charge d’un patient infecté par le VHB et naif du TRT antiviral • Prise en charge d’une HVB en échec du TRT par INF • Traitement de la cirrhose virale B • Prévention et prise en charge de la résistance aux analogues • Prise en charge de l’HVB aigue • Prise en charge de la femme enceinte infectée par le VHB
  • 3. Cas clinique: hépatite chronique • • • • • • • Patient de 45 ans; IMC:25 AgHBs+, Ac anti HBc IgG+, AgHBe-, Ac antiHbe+ AC anti VHC-, delta négatif, VIHADN VHB: 890000 UI/ml (6,1 Log) ASAT: 3N ALAT:2,5 N TP:87%; EPP:N; pq:250000UI/ml Echo abdominale: N
  • 4. Quelle serait votre attitude? • Surveillance du malades (clinique, biologique)? • Traitement du malade? • Ponction biopsie hépatique d’abord? • Évaluation de l’élasticité hépatique par Fibroscan?
  • 5. Patients agHBs+ ne devant pas être traités • Porteurs inactifs – – – – agHBeALAT normales ADN VHB <2000-20000 UI/ml Échographie normale • Immunotolérants – – – – – agHBe+ ALAT normales ADN VHB >107 UI/ml Échographie normale Age<30 ans • Hépatite minime – – – – agHBe+/ALAT < 2N et/ou ADN VHB > 2000 UI/ml Activité < A2 et fibrose < F2 EASL 2009 EASL 2012
  • 6. Fibroscan et VHB Seuils selon la valeur de l’ALAT F0 F3 F4 ALT Sen Sp Sen Sp Sen Sp <N 5.0 6.8 6.0 9.0 8.4 12.0 > N-5xN 5.0 9.0 7.5 12.0 8.4 13.4 Chan H, J Viral Hepat 2009; 16: 36-44
  • 7. Élastometrie hépatique: proposition d’algorithme de prise en charge de l’HVB à transaminases normlaes Normal ALT ≤ 5.0 kPa > 5.0-6.0 kPa > 6.0-9.0 kPa > 9.0-12.0 kPa > 12.0 kPa 91% sensitivity to exclude fibrosis 93% sensitivity to exclude bridging fibrosis Grey zone 100% specificity to diagnose bridging fibrosis 95% specificity to diagnose cirrhosis Reassurance Observe Liver biopsy Consider treatment Consider treatment Chan HL, et al. J Viral Hepat. 2009;16:36-44. CCOHepatitis.
  • 8. Élastometrie hépatique: proposition d’algorithme de prise en charge de l’HVB à transaminases élevées Elevated ALT (> 1-5 x ULN) 5.0 kPa > 5.0-7.5 kPa > 7.5-12.0 kPa > 12.0-13.4 kPa > 13.4 kPa 92% sensitivity to exclude fibrosis 96% sensitivity to exclude bridging fibrosis Grey zone 98% specificity to diagnosis 93% specificity to diagnosis cirrhosis Reassurance Observe Liver biopsy Consider treatment Chan HL, et al. J Viral Hepat. 2009;16:36-44. CCOHepatitis Consider treatment
  • 9. Hépatite virale B Hbe négatif: EASL 2012 HBsAg positive HBeAg negative ALT < 1 x ULN HBV DNA < 2000-20000 IU/mL N<ALT <2 x ULN HBV DNA 2000-20,000 IU/mL ALT ≥ 2 x ULN HBV DNA ≥ 20,000 IU/mL q3 mos ALT x 3, then q6-12 mos if ALT still < 1 x ULN q3 mos ALT and HBV DNA Consider biopsy if persistent Traiter si >A2F2 Treat if persistent Liver biopsy optional
  • 10. NOTRE MALADE • • • • • • • • Patient de 45 ans; IMC:25 AgHBs+, Ac anti HBc+, AgHBe-, Ac antiHbeAC anti VHC-, delta négatif, VIHADN VHB: 890000 UI/ml (6.1 log) ASAT: 3N ALAT:2,5 N TP:87%; EPP:N Echo abdominale: N PBH: A2 F2
  • 11. Quelle serait votre attitude? • • • • • • Traitement par INF pegylé alpha 2a (pegasys 180µg/sem)? Traitement par l’entecavir (Baraclude 0,5mg/j)? Traitement par le tenofovir (Viread 300mg/j)? Traitement par la lamivudine (Zeffix100mg/j)? Traitement par la telbevudine (Sebivo 600mg/j)? Traitement par l’adéfovir (Hepsera 10 mg/j) ?
  • 12. Première question: quels sont les objectifs du traitement • L’idéal: séroconversion HBs • Sinon: – perte de l’AgHBS – Négativation de l’ADN VHB – Séroconversion Hbe (si Hbe+) – Normalisation des transaminases EASL 2012
  • 13. Deuxième question: comment atteindre ces objectifs choix du traitement IFN (PegIFN alfa-2a) Nucleos(t)ide analogues
  • 14. Résultats du TRT de l’hépatite virale B Hbe négatif: 6 mois après 48 semaines de PEGINF (RVS) et 12 mois d’antinucléos(t)idiques EASL 2012
  • 15. Perte de l’AgHBs au fil du temps chez les patients AgHBe -: pegINF vs antinucléo(t)sidiques Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs Extended Treatment With Nucleos(t)ide Analogues* vs Limited Duration (1 Yr) Peginterferon Treatment 100 Patients (%) 80 Entecavir Tenofovir Peginterferon 60 40 20 0 <1 0 4% 1 an <1 0 2 ans 7% 9% 12% NA 0 3 ans 5 ans *With sustained undetectable HBV DNA. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011-1020. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Shouval D, et al. J Hepatol. 2009;50:289-295. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Brunetto M, et al. EASL 2008. Abstract 683. ccohepatitis EASL 2012
  • 16. Comparaison : INF alpha vs analogues Interferon Alfa Vs Nucleos(t)ide Analogue Treatment Interferon alfa Analogues Nucleos(t)idiques Voie d’addministration Subcutaneous injection Oral Durée du TRT Durée limitée ~ 12 mois TRT au long court Activité antivirale Modeste, effets immunomodulateur Forte Perte de l’AgHBs 1% to 4% après 1 an Rare, 0% to 1% après un an Mutants Resistants Pas de résistance 0% to 25% après 1 an, en fonction de la molécule Effets secondaires Frequent Rare ~12000 ~ 1400-5600 Cout/mois (DH)
  • 17. Critères de choix de l’INF comme traitement de première ligne  facteurs prédictifs de bonne réponse • Genotype A ou B > C ou D • HBV DNA faible charge virale • ALT>3N  contexte clinique • sujet jeune  Femme jeune; désire de grossesse  preference du malade  pas de coinfection HIV  coinfection HCV
  • 18. Critères de choix d’un analogue nucléot(s)idique comme traitement de première ligne  facteurs prédictifs de bonne réponse • ALAT élevés • faible charge virale (baseline and on treatment) Contexte clinique • sujet agé, cirrhose clinique  préférence du malade  coinfection par le VIH
  • 19. Notre malade • • • • • • • • • Patient de 45 ans; IMC:25 AgHBs+, Ac anti HBc+, AgHBe-, Ac antiHbeAC anti VHC-, delta négatif, VIHADN VHB: 890000 UI/ml (6,1log) ASAT: 3N ALAT:2,5 N TP:87%; EPP:N Echo abdominale: N PBH: A2 F2 Pegasys 180 µg/sem
  • 20. Comment surveillez vous l’efficacité du traitement chez ce malade? • • • • ADN VHB/6mois? ADNVHB / 3mois? Quantification de l’AgHBs à S4? Quantification de l’AgHBs à S12?
  • 21. Surveillance du traitement par INF:HVB Hbe négatif • Pendant le traitement: – NFS-pq et transaminases/ 4 semaines – TSHus/3mois – ADNVHB: S12, S24, S48 – Quantification de l’AgHBs: S12 • Après l’arrêt du TRT: – NFS-pq, ALAT, TSHus/3mois – ADN VHB à M6 et M12 post-TRT – AgHBS /12 mois si ADN indétectable EASL 2012
  • 22. Notre malade • • • • • • • • • • • Patient de 45 ans; IMC:25 AgHBs+, Ac anti HBc+, AgHBe-, Ac antiHbeAC anti VHC-, delta négatif, VIHADN VHB: 350000 UI/ml (6,1log) ASAT: 3N ALAT:2,5 N TP:87%; EPP:N Echo abdominale: N PBH: A2 F2 Pegasys 180 µg/sem S 12: ADN VHB : 3905 UI/ml (4 Log) Quantification de l’Ag HBs: [S4:1950 UI/ml (3,2 log) et S12: 195UI/ml (2,2log)}
  • 23. Quelles serait votre attitude? • • • • • Vous continuez le traitement pendant 48 semaines? Vous continuez le traitement pendant 96 semaines? Vous continuez le traitement et vous réévaluez à S24? Vous arrêtez le traitement? Vous changez le traitement?
  • 24. Définition de la réponse virologique à l’INF • La non réponse primaire non établie • La réponse virologique est définie par ADNVHB <2000UI : – Évaluée à 6mois et en fin du TRT – et 6 à 12 mois après la fin du TRT • La réponse virologique soutenue est définie par un ADN VHB<2000UI/ml 12 mois après l’arrêt du TRT EASL 2012
  • 25. Intérêt de la quantification de l’AgHBs et de la charge virale à S12 dans la prédiction de la RVS à l’INF chez les malades Hbe- 102 patients on PegIFN ± RBV x 48 wks Semaine 12 Baisse de l’Ag HBs Baisse de l’AND VHB Chances de RVS (HBV DNA < 4 logs at Wk 72) No (n = 54; 53%) Yes (n = 48; 47%) < 2 logs (n = 20; 20%) ≥ 2 logs (n = 34; 33%) < 2 logs (n = 20; 20%) ≥ 2 logs (n = 28; 27%) 0% 24% 25% 39% Stopping Rule Rijckborst V, et al. Hepatology. 2010;52:454-461.
  • 26. Validation de l’intérêt de la quantification de l’AgHBs et de la charge virale à S12 dans la prédiction de la RVS à l’INF Semaine 12 Baisse de l’Ag HBs Baisse de l’AND VHB >2log Chances de RVS (HBV DNA < 4 logs at Wk 72) Hepatology 2012
  • 27. VHB : résultats du PEG-IFN-2a dans la vraie vie (1) • 1 233 patients AgHBs+ traités par PEG-IFN-2a inclus dans une étude observationnelle internationale (S-COLLATE) : – 592 AgHBe+ : 455 asiatiques, 137 caucasiens – 641 AgHBe- : 224 asiatiques, 417 caucasiens % de perte de l’AgHBe et ADN < 2 000 UI/ml 6 mois après l’arrêt du TTT en fonction du titre de l’AgHBs à S12 chez asiatiques AgHBe+ % n = 38 n = 81 n = 26 Titre de l’AgHBs UI/ml à S12 hepatonews Marcellin P, Clichy, EASL 2013, Abs. 41 actualisé
  • 28. INFpeg: 48 vs 96 sem Lampertico, J Hepatol 2010
  • 29. Durée du TRT par INFpeg: recommandation EASL 2012 • 48 semaines
  • 30. Patient en échec du TRT par INF • • • • • • • • • Mr AA, age 44 ans. Suivi depuis 2011 pou HVB A2F2 à la PBH (04/2010). Pas de co-infection VIH, VHC, VHD TRT: pegasys 180 µg (08/2011) Non réponse à l’INF AgHbe -, Ac Anti-Hbe+; ASAT: 2N; ALAT:2.5N ADN VHB: 5.4 log UI/ml (276327 UI/ml)
  • 31. Quelle serait votre attitude? • • • • • • Surveillance? Traitement par la lamivudine? Traitement par l’entecavir? Traitement par le tenofovir? Traitement par l’adéfovir? Traitement par la telbivudine?
  • 33. Les nouvelles Molécules (TdT, ETV, TDF) Semblent avoir une Puissance Antivirale Similaire, à 1an AgHBe+ AgHBe− 100 90% PCR négatif (%) 80 73% 67% 88% 93% 71% 60% 60 51% 40% 40 21% 20 0 ADV1 LAM2 ETV3 LdT2 TDF4 ADV5 LAM2 ETV6 LdT2 TDF7 Seuils de l’ADN VHB: 1000 copies/mL (ADV); 300 copies/mL (LAM, LdT, ETV); 400 copies/mL (TDF) 1. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808−816; 2. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; 4. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6); 5. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800−807; 6. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020; 7. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2)
  • 34. Taux cumulatif de résistance aux analogues Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs années 1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans LAM 24% 38% 49% 67% 70% ADV 0% 3% 11% 18% 29% LdT ETV TDF 4% 0.2% 0% 1.2% 0% 1.2% 1.2% 6 ans Drug Generation 1st 2nd 3rd 17% 0.5% 0% EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EASL 2009. Abstract 20. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Heathcote E, et al. AASLD 2009. Abstract 483. CCOHepatitis 1.2%
  • 35. Étude GLOBE: la telbivudine est une Option en Première Ligne chez les Patients AgHBe Négatif avec une faible charge virale Telbivudine Chez les patients AgHBe négatif avec un ADN VHB <7 log10 (n=91) Roadmap concept (feuille de route) 24ème semaine 95% de réponse complète† <300 copies/mL (n=86/91) 104ème semaine 91% de négativité persistante de la PCR (n=78/86) 83% normalisation ALAT 2% résistance Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):681A Buti M et al. Gastroenterol Hepatol. 2008:31:258−263
  • 36. Extension de l’étude GLOBE Journal of Viral Hepatitis 2013
  • 37. Éfficacité de la telbivudine à la semaine 208 *Résistance : 10% à 4 ans
  • 38. Éfficacité de la telbivudine à la semaine 208 chez les patients AgHBe - , avec ADN VHB<7log et qui ont eu un ADN VHB <300 copies/ml à la S24 ROADMAP CONCEPT S24: ADN VHB <300 copies/ml N= 179 AgHBe négatif ADN initial du VHB <7 log N=94 S208: ADN VHB < 300 copies/ml N= 68/77 (88.3%) Résistance à 4 ans: 3.89% Journal of Viral Hepatitis 2013
  • 39. (N: 97 vs 98 patients)
  • 40. Entecavir (ETV) vs telbivudine (Ldt): semaine 24
  • 41. Entecavir (ETV) vs telbivudine (Ldt): semaine 48
  • 42. ETV VS LdT: Roadmap concept la telbivudine fait aussi bien que l’entecavir LdT ETV
  • 43. Patient en échec du TRT par INF • • • • • • • • • • • • • • Mr AA, age 44 ans. Suivi depuis 2011 pou HVB A2F2 à la PBH (04/2010). Pas de co-infection VIH ou VHC TRT: pegasys 180 µg (08/2011) Non réponse à l’INF AgHbe -, Ac Anti-Hbe+; ASAT: 2N; ALAT:2.5N ADN VHB: 5.4 log UI/ml (276327 UI/ml) Mis sous Télbivudine 600 mg/j. S12: Tansaminases N et ADN <20UI/ml S24: transa N et ADN <20UI/ml S48: transa N ADN non déteté S52: : transa N ADN non déteté
  • 44. Cas clinique: Cirrhose décompensée • Patient de 54 ans • Diabétique sous insuline depuis 10 ans • Cirrhose virale B (CHILD B9) en décompensation hémorragique et ascitique. • Sous protocole de ligature + propranolol (prévention secondaire de la RVO) • Sous diurétique mais ascite réfractaire? + ponctions itératives de liquide d’ascite • HB:12g/dl; pq=460000; GOT/GPT:N; ADNVHB: 9070UI/ml • VIH; VHC; VHD; négative • Ag Hbe -; Ac antiHBe+ • Echo abdominale: Foie de cirrhose, ascite de moyenne abondance.
  • 45. Quelle serait votre attitude? • • • • • • • Traitement par INFpeg? Traitement par la lamivudine? Traitement par l’entecavir? Traitement par le tenofovir? Traitement par l’adéfovir? Traitement par la telbivudine? Proposer une transplantation hépatique?
  • 46. L’ETV améliore la fonction hépatique chez les patients ayant une cirrhose décompensée N=55; dose de l’ETV:0.5mg/j JH Shim. J Hepatol 2010
  • 47. L’ETV réduit l’incidence du CHC chez les malades ayant une cirrhose virale B Retrospective cohort study in 472 NA naïve patients who received ETV (2004- 2010) vs historical control group of 1143 non NA treated HBV patients (1973-1999). Primary outcome: confirmed HCC diagnosis >1 year after start of therapy (n=316) P<0.001 (n=316) Hosaka T, et al. AASLD 2012; Boston. #357.
  • 49. Cirrhose compensée et décompensée Recommandations EASL 2012 Compensée ADN VHB détectable Traiter quelque soit le taux d’ALAT Décompensée Traitement antiviral urgent L’interféron est contre-indiqué Entecavir (ETV) ; Tenofovir (TDF); Telbivudine (LdT)? NAs should be used; IFN can be associated with hepatitis flare (LAM or LdT) + (ADV) bithérapie ; TDF or ETV monotherapie
  • 50. Notre malade • • • • Mis sous entecavir 0,5 mg/j ADN VHB négatif à S12 Amélioration clinique et biologique Disparition de l’ascite (amélioration de la qualité de vie • Arrêt des diurétiques
  • 51. Comment surveillez-vous ce malade? • • • • ADN/3 mois? ADN/6mois? Ag HBs /12mois? Créatinine/3 mois?
  • 52. Surveillance des patients sous antinucléot(s)idiques • ADN à 3 mois puis tous les 3-6 mois • AgHBs/12mois • ALAT/3mois • AgHBe (antiHBe)/6 mois • Patients sous Tenofovir/ adefovir ou à haut risque d’atteinte rénale: – Contrôle de la fonction rénale /3mois à 6 mois • Créatinine • Phosphore (dès J0) • phospaturie • Bandelette urinaire – Glycosurie – Protéinurie • Densité osseuse/2 ans?
  • 53. Notre malade • • • • Mis sous entecavir 0,5 mg/j ADN VHB négatif à S12 Amélioration clinique et biologique Disparition de l’ascite (amélioration de la qualité de vie • Arrêt des diurétique • Actuellement à 2 ans du traitement – ADN toujours négatif – Pas d’ascite – Amélioration de la fonction hépatique (CHILD A6)
  • 54. Quelle serait votre attitude? • Vous arrêtez le baraclude? • Vous continuez le baraclude pour au moins 4 ans? • Vous continuez le traitement à vie? • Vous continuez jusqu’à seroconversion HBs?
  • 55. Peut-on arrêter les traitements par analogues chez les patients VHB AgHBe négatif ? • • Cohorte rétrospective de 32 patients VHB, Ag HBe-, sous analogues depuis 46 mois (médiane) avec un ADN VHB indétectable Pas de lésion histologique sévère Taux ADN VHB après l’arrêt du traitement % 100 80 ADN VHB détectable 100 % 73 % 65 % 55 % 67 % 70 % 27 % 35 % 45 % 33 % 30 % 22 % 3 29 6 17 9 16 12 15 18 10 24 9 ADN VHB < LID (< 300 c/ml) 78 % 60 40 20 0 n= 0 32 Mois  71,8 % des patients rechutent à l’arrêt du traitement  28,2 % (9) des patients gardent un ADN VHB indétectable 24 mois après l’arrêt Petersen J, AASLD 2011, Abs. 1417 actualisé
  • 56. Recommandation de l’EASL 2012: la durée du traitement par les analogues • Cirrhose compensée: – Le traitement pourrait être arrêté 12 mois après: • Seroconversion Hbe (si Hbe+) • Seroconversion HBS • Cirrhose décompensée: un traitement à vie est recommandée
  • 57. Prévention et prise en charge de la résistance aux analogues
  • 58. Réponse virologique aux analogues Change in HBV DNA (log10 IU/mL) 1.0 Traitement par analogue 0 Non réponse primaire -1.0 Rebond virologique Réponse partielle -2.0 -3.0 Nadir -4.0 0 3 6 12 Mois Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. 1 log 18
  • 59. comment prévenir la résistance aux analogues • Respecter les indications du traitement antiHVB • Choisir la bonne molécule (puissance antivirale, barrière génétique) pour le bon malade • S’assurer de l’observance thérapeutique • Surveillance régulière de l’éfficacité du traitement anti-viral (ADN/3-6mois) • Changer, précocement, de molécule (ou ajout d’une autres molécule) en cas de non réponse primaire ou de réponse partielle (Roadmap concept).
  • 60. Algorithme de Traitement Basé sur la Réponse Virologique à 24 Semaines Début de traitement S 12: Détermination de la non réponse primaire S 24: Facteurs prédictifs précoces d’efficacité Réponse complète <3 log10 copies/mL Poursuite de la surveillance/6 mois Réponse partielle 3 à 4 log10 copies/mL Switch/ajout d’un autre traitement ou surveillance/3 mois Réponse inadéquate >4 log10 copies/mL Ajout d’un autre traitement sans résistance croisée surveillance/3 mois Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890−897
  • 61. Prise en charge de la résistance aux analogues Treatment Strategy Lamivudine resistance  Switch to tenofovir Ajout de l’adefovir (si tenofovir non disponible) Adefovir resistance  Ajout de la lamivudine  Switch to tenofovir  Switch to or add entecavir Entecavir resistance  Switch to or add tenofovir Ajout de l’Adefovir si tenofovir non disponible Telbivudine resistance  Switch to or add tenofovir  Ajout de l’Adefovir si tenofovir non disponible Tenofovir resistance  May add entecavir, telbivudine, lamivudine, or emtricitabine EASL 2012
  • 62. Cas clinique: • • • • • • • • • • • Patiente de 22 ans, fonctionnaire, célibataire MH: ictère fébrile ATCD: ictère à l'enfance prise médicamenteuse (tétracyclines) pour l'acné,arrété il y a 15j rapports sexuels non protégés+++ jamais opérée pas d'habitudes toxiques HDM: remonte à 10 j avant son admission par l'installation d'ictère d'allure cholestatique avec urines foncées et selles normocolorées,associés à des douleurs de l'hyponchondre droit d'intensité modérée intermittents sans irradiation particulière,sans hématémèse ni melena ni vomissements ni troubles du transit Devant cette symptomatologie la patiente a consulté en privé mise sous IPP,antiémétiques et antispasmodisues,sans amélioration puis adressé chez nous pour complément de PEC Le tout évoluant dans un contexte de fièvre non chiffré et d'AEG
  • 63. Cas clinique • Ex Gl: TA:14/7,T°:37°C,FC:80 • patiente ictérique, obnibulé,somnolente , flapping tremor, pad d'OMI • Ex abdominal: • abdomen respire noramlement • pas de CVC,ni cicatrice • sensibilité de l'HC Dt • pas d'HSMG,ni masse palpable • TR:selles normocolorés
  • 64. Cas clinique • Bilan biologique: A son admission en réa A4: • Hb:14,2 PQ:268000 GB:11270 PNN:6440 • GOT:61xN GPT:110xN BT:114 BD:49 PAL:1,08xN GG T:1,18xN CRP:10 Urée:0,16 créat:6 • TP: 9%; TCA: 55"/35" • Ag HBS:positif ACHBC IgM:positif • ADN VHB : 4,1 log • AC HVA IgM: négatif • HIV: négatif • TPHA/VDRL: négatif; AC HVD: néagtif • AC HVC:négatif; ARN VHC: négative
  • 65. Cas clinique • échog abdominale: • foie de taille normale de contours réguliers d'échostructure homogène • VB collabée • pas de dilatation VBIH et VBP • TP,VSH perméables • rate et 02 reins sont normaux • pas d'épcht intrapéritonéal
  • 66. Quelle serait votre attitude? • Hospitalisation en unité de soins intensifs et traitement uniquement symtomatique? • Hospitalisation en unité de soins intensifs et démarrer un traitement antiviral?
  • 67. Notre patiente: hépatite virale B fulminante • Traitement symptomatique + zeffix (lamivudine) 100mg/j • Bonne évolution clinique et biologique • Bilan de sortie: Hb:13,9 PQ:323000 GB:7810 TP:89% – Urée:0,14 Créat:9 Na+:135 K+:5 Albumine:40,3 ALAT:262(5xN) ASAT:76(2xN) BD:37 BT:77 • 3 mois après: bilan hépatique N; AgHBs négatif • 6mois après: séroconversion HBs
  • 68. Outcome of patients with HBV-related hepatic failure by using lamivudine as antiviral therapy (P<0.0001) Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2009; 8: 17-24
  • 69. Survival rates in 215 hepatic failure patients with hepatitis B after lamivudine treatment. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2009; 8: 17-24
  • 70. HVB aigue: Recommandations de l’EASL 2012 • Guérison et seroconversion HBs spontanée de l’HVB aigue chez l’adulte: 95-99% (A1) • Les patients avec hépatite B aigue sévère ou fulminante doivent être évaluée pour la transplantation hépatique (A1) • Ces derniers malades peuvent bénéficier d’un traitement antiviral (C1) • Ceci est supporté par les rares cas rapporté du traitement par la lamivudine • comme pour l’hépatite virale B chronique l’entecavir et le tenofovir (barrière génétique élevée) devraient être privilégiés (C1) • La durée du traitement n’est pas établie: 3 mois après seroconversion HBs et ou au moins 12 mois après seronversion Hbe sans seroconversion HBs (C2)
  • 71. Cas clinique: femme enceinte • • • • MmeF, 24 ans, G1P1A0, adressée pour Ag Hbs+ Pas d’ATCDS notables Enceinte à24 SA Découverte fortuite lors de sa grossesse d’une sérologie de l’hépatite B positive • Pas de plaintes, examen physique: normal
  • 72. • Enceinte à24SA • ALAT/ASAT=34/37 • Ag Hbs (+), Ag Hbe (-), Ac anti Hbe (+), anti Hbc Ig G (+) • DNA-VHB= 7 log UI/ml • VIH, VHC, delat, syphilis: négatives • Le conjoint: AgHBS, AC antiHBc +, AC antiHBS+
  • 73. Risque de transmission verticale du VHB en fonction de statut Hbe de la mère et de la sérovaccination
  • 74. Transmission materno-fœtale du VHB : la charge virale plus forte que l’immunoprophylaxie ! 2004-2011 11 417 femmes enceintes, 18 372 enfants vivants 437 (4 %) femmes AgHBs + 53 % Afrique sub-saharienne, 25 % Asie, 22 % Europe 52 femmes ADN > 5 Log10 28 femmes évaluées pour transmission materno-fœtale 41 enfants vivants 11 enfants (26 %) avec hépatite chronique B Tous avaient eu une dose d’immunoglobulines 9/11 avaient eu au moins 3 injections de vaccin, 8/11 des mères avaient un ADN > 8,04 Log10²  Cette étude rétrospective monocentrique met en évidence un taux élevé de transmission verticale et plaide pour l’instauration d’un traitement pendant le troisième trimestre chez les femmes avec charge virale élevée Sellier P, Paris, EASL 2013, Abs. 428 actualisé Hepatonews
  • 76. 88 NUC en fin de grossesse chez les femmes avec un ADN du VHB élevé : l’exemple de la telbivudine (1) • 190 femmes AgHBs+, AgHBe+ et ADN-VHB > 6 log c/ml Etude non randomisée : telbivudine 600 mg/j (20-30 sem. de grossesse  4-24 sem. après accouchement) versus pas de traitement Sérovaccination Ig anti-HBs (200 UI à J0) + vaccin (20 µg à J0, S4 et S24) 10 ADN du VHB moyen (log10 copies/ml) • • 8 p = 0,134 p < 0,001 8,07 7,94 7,83 6 Telbivudine (n = 94) p < 0,001 4 Non traitées (n = 92) 2,35 2 0 Baseline Avant accouchement AASLD 2010 – Han RG., Chine, Abstract 212 actualisé
  • 77. Prophylaxie de la transmission materno-fœtale par telbivudine chez les femmes à risque Telbivudine (2e trimestre) (n = 200) ALAT (UI/l) ALAT > LSN = 40 UI/l, n (%) p 27 (18-38) 26 (20-35) 0,346 7,953 (6-9,447) 7,939 (6,415-9,176) 0,935 45,73 ADN VHB Log10 (copies/ml) Contrôle AgHBs+ (n = 92) 7,924 (6-8,996) Age (années) Telbivudine (3e trimestre) (n = 75) 27 (19-37) Médiane (écart) 32,67 42,23 0,239 59 (29,5 %) 11 (14,67 %) 36 (39,13 %) > 0,025 Taux de transmission fœtale (%) LSN = limite supérieure de la normale p < 0,005  La telbivudine réduit significativement le taux de transmission materno-fœtale chez les femmes AgHBs+ avec ADN VHB > 6 log copies/ml. L’administration au 2e trimestre ne semble pas présenter d’avantage. Han G, EASL 2012, Abs. 513
  • 78. Pregnancy Category of FDA-Approved Treatments for Chronic HBV Drug Pregnancy Category IFN alfa-2b C PegIFN alfa-2a C Adefovir C Entecavir C Lamivudine C Telbivudine B Tenofovir B Drugs [package insert].