1. CAS CLINIQUE
HEPATITE VIRALE
CHRONIQUE B
ET INSUFFISANCE
RENALE CHRONIQUE
Pr Arbaoui
Hépato-gastroentérologue
CHU Tlemcen
Symposium hépatite virale B
Alger
16 Février 2013

2. Problématique infection VHB
IRC, Hémodialyse et greffe rénale
Prévalence > chez les hémodialysés
Il existe des anomalies rénales associées au VHB
Co-morbidités & traitements concomitants
Analogues nucléotidiques & fonction rénale
Le potentiel évolutif après greffe sous
immunosuppression
Susceptibilité individuelle

3. Observation
Mr A, 60ans, 58kg, 1,70 m, admis au service de néphro-hémodialyse du
CHU Tlemcen pour une insuffisance rénale chronique
Antécédent : Fracture du fémur droit en 1980 opérée,
• HTA depuis 15 ans s/ Amlodipine 5mg 1/j + Furosémide 40 mg 2/j
• Diabète type 2 /10ans : Glucophage 850 mg 2/j puis Insuline (Novorapid 14 U
+ Lantus 10 )
Urée :1,07 g/l créatinine : 30 mg/l, protéinurie :++
Hémoglobine 10 g/dl Plaquette : 210.000, TP 100%
ASAT : 43 UI/l, ALAT: 82 UI/l (nle <40), GGT 1,2xnle, PAL nle, Bili T:17
mol/l
VIH , VHA négatif
Echographie abdomino-pelvienne: rein de petit taille, foie homogène , pas
de signe d’HTP

4. Question 1 : Dépistage
Le néphrologue après avoir examiné le patient, demande les
bilans et examens habituels pour l’inclure en hémodialyse.
Quel bilan de dépistage de l’hépatite B et C doit-il aussi
demander ?
1. Ag HBs
2. Ag HBs et ADN HBV
3. Ag HBs, Ac anti HBc , Ac anti Hbs.
4. Ac anti HCV et PCR
5. Ac anti HCV

5. Réponse 1 : Dépistage
Le néphrologue après avoir examiner le patient , demande les
bilans et examens habituels pour l’inclure en hémodialyse.
Quel bilan de dépistage initiale de l’hépatite B et C doit-il aussi
demander ?
1. Ag HBs
2. Ag HBs et ADN HBV
3. Ag HBs, Ac anti HBc, Ac anti Hbs. HAS 2011
4. Ac anti HCV et PCR (si Dialyse , greffe rénale )
5. Ac anti HCV

6. Hépatite B occulte
Étude rétrospective Inuit (516 patients) Ag HBs- : ADN-VHB
ADN-
ADN- ADN-
ADN-VHB Sauvage Mutant Mixte ALAT Nle
VHB+ Copie/ml pré-C
pré-
Groupe 1 (108) 18% 3,38 14 % 43 % 43 % 100 %
anti-HBc+ /Ac anti-HBs
+
log10
Groupe 2 (407) 8% 3,40 49% 21% 30% 100 %
Aucun marqueur VHB log10
Étude chez 252 hémodialysés Ag HBs- : ADN VHB (PCR temps réel)
Sauvage Mutant pré-C Mixte ALAT Nle
9/252 ADN-VHB+ (3,8 %) (2/9) 22 % (3/9) 33 % (4/9) 45 % 100 %
7/9 anti-HBc-
AASLD 2004 – D’après M. Zhang et al., Winnipeg, Canada, abstract 1000 actualisé

7. Hépatite B occulte
• La pathogénie de l’infection B occulte reste discutée, cependant quatre
situations particulières ont une signification clinique indiscutable :
1. Risque de transmission sanguine du VHB par des donneurs
2. Risque de réactivation virale à l’occasion d’une immunosuppression
(chimiothérapie, greffes de rein, de moelle, de foie, déficits
immunitaires ou thérapies immunosuppressives ,les anti- TNF
3. Aggravation potentielle des lésions de fibrose en cas de coïnfection
VHC.
4. Lien réel entre carcinome hépatocellulaire et hépatite B occulte.

8. Observation suite
• Ag HBs + , anti HBs - , Anti HBc +
• Ac anti VHC négatif, (PCR VHC négative )
• Profil sérologique a été complété :
• Ag HBe négatif , Ac anti HBe+,
• Ac anti delta négatif
• ADN VHB : 350 000 UI/ml (6,1 Log)
• Alpha-fetoproteine (AFP) : normale

9. Question 2 : Prévalence
Quelle est la prévalence du portage chronique de l’Ag
HBs chez les patients dialysés ?
1. 0 à 15 % en moyenne (selon les pays )
2. 5 à 30 % (selon les pays )
3. Elle est en diminution constante.
4. Elle est par contre en augmentation
5. Elle est stable
6. Elle est supérieur a celle de l’HCV

10. Réponse 2 : Prévalence
Quel est la prévalence du portage chronique de l’Ag HBs
chez les patients dialysés ?
1. 0 à 15 % (selon les pays )
2. 15 à 30 % (selon les pays )
3. Elle est en diminution constante.
4. Elle est par contre en augmentation
5. Elle est stable
6. Elle est supérieur a celle de l’HCV

11. Prévalence de l’ Ag HBs en Hémodialyse
PAYS Prévalence Ag HBs en Hémodialyse
(Woods J.D. et coll., ASN 2000)
France 14,6%
Japan 20,6%
USA 9,1%
REGION portage chronique de l’Ag HBs
Pays industrialisés 0 à 7 % selon les pays [1]
Pays en développement 5 à 15 % selon les pays [2-3].
1-Burdick RA, Bragg-Gresham JL, Woods JD, Hedderwick. Kidney Int 2003;63:2222-9
3- Chandra M, Khaja MN, Hussain MM, Posuri CD, Farees N Intervirology 2004;47:374-6
5- Chattopadhyay S, Rao S, Das BC, Singh NP, Kar P Hemodial Int 2005;9:362-6.
En forte diminution dans les pays occidentaux , car:
Vaccination ,mesures d ’isolement ,diminution des transfusions (EPO )

12. Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux
Auteur Année N % AgHBs+
Bang 1995 - 14%
Hanafusa 1998 280 3,2%
Mathurin 1999 834 TR<1982 24,2%
TR>1982 9,1%
TR> 2000* 0,6 %
Vaccination systématique des dialysés dès 1982
Moindre recours aux transfusions (EPO)
Mesures d’hygiène
*Boubchir, JFHOD 2011

13. Les manifestations rénales de l’hépatite B
o Glomérulopathie extra-
membraneuse (GEM)
o Glomérulonéphrite Un dépistage systématique
membranoproliférative (GNMP) des anomalies rénales
o Glomérulonéphrite à dépôts telles qu’une protéinurie,
mésangiaux d’IgA une hématurie et une
o Lésions glomérulaires minimes glycosurie à l’aide d’une
o Périartérite noueuse bandelette urinaire peut être
o Néphropathie lupique
recommandé chez ce type
de patients
o Glomérulonéphrite extracapillaire
o Hyalinose segmentaire et focale
Unger JK & Peters H. Kidney Int 2008; 73(7): 799-801;

14. Impact de l’hépatite chronique B
chez le dialysé
• L’infection virale B ne semble
pas (ou peu ) augmenter la
morbidité et la mortalité des
patients.

15. Impact de l’hépatite chronique B
chez le greffé rénal
1- Menaces sur le pronostic vital
• Une réduction de la survie des greffons .
• Cirrhose (+++)
• Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992)
• Réactivation virale B
• CHC sur foie non cirrhotique (Hiesse, Transplant Proc 1997)
• Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
2- Menaces sur le pronostic rénal
– Glomérulopathie liée au VHB
– Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète (Bruchfeld,
Transplantation 2004)
– Hépatotoxicité de l’azathioprine (Pol, Transplantation 1996)

16. Progression histologique de l’hépatite B
après transplantation rénale
Aggravation histologique: 85%
Cirrhose : 28% Fornairon , Transplantation 1996

17. Causes de mortalité après transplantation rénale
à la Pitié-Salpêtrière
Mathurin , Hepatology 1999

18. Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du
statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés
Mathurin , Hepatology 1999

19. Question 3 : CAT
Notre patient présente :
Ag HBs + , Ag HBe - , Ac anti HBe+,
ADN VHB : 350000 UI/ml (6,1 Log)
ALAT: 82 UI/l
Urée :1,07 g/l créatinine : 30 mg/l
Que préconisez vous en collaboration avec le néphrologue ?

20. INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE (IRC)
Formule de Cockcroft et Gault
(140 – âge (ans)) x poids (kg)
Cl (ml/min) = xK
créatininémie (µmol/l)
♂: K = 1,23 ; ♀: K = 1,03
DFG Définition et stade ANAES Définition et stade K/DOQI
(ml/min/1,73 m2)
≥ 60 Maladie rénale chronique DFG ≥ 90 : maladie rénale* avec DFG
avec DFG ≥ 60 normal ou ⁄. Stade 1
Stade 1 DFG entre 60 et 89 : maladie rénale*
avec légère ¼ du DFG. Stade 2
30-59 Insuffisance rénale modérée Diminution modérée du DFG
Stade 2 Stade 3
15 à 29 Insuffisance rénale sévère Sévère diminution du DFG
Stade 3 Stade 4
< 15 Insuffisance rénale terminale (ou nécessité de dialyse) : défaillance
Stade 4 rénale. Stade 5

21. Réponse 3
Notre patient présente :
Ag HBs + , Ag HBe - , Ac anti HBe+,
ADN VHB : 350000 UI/ml (6,1 Log)
ALAT: 82 UI/l
Urée :1,07 g/l ; créatinine : 30 mg/l , protéinurie :++
Clairance : 17,5 /ml/min/1.73 m2 (calculée par la formule de
Cockcroft et Gault )
Il s’agit d’une Insuffisance rénale sévère
Préparer le patient aux traitements de suppléance :Indication
d’hémodialyse a cours terme et de la greffe rénale
Il s’agit d’un virus mutant pré-core (pré-C)
Evaluation de l’atteinte hépatique
Discuter le traitement de l’HVB
Dépistage familial

22. Effet bénéfique du traitement du VHB
sur la fonction rénale
o Patients mono-infectés par le VHB, suivi prospectif de la fonction rénale
o Non traités (n = 60), traités par lamivudine (n = 36) ou par adéfovir (n = 32)
Évolution du débit de filtration glomérulaire (MDRD)
120 Hommes 120 Femmes
Traitées
EGFR (ml/mn)
EGFR (ml/mn)
Traités
110 110
Non traitées
100 Non traités 100
90 90
0 1 2 3 4 0 1 2 3 4
Années Années
L’infection par le VHB altère la fonction rénale (bcp plus chez la femme )
Son traitement permet de préserver la fonction rénale
Mauss S et al., EASL 2010 abstract 727

23. Morbidité et mortalité du VHB
chez les transplantés rénaux Traités (1)
• 45 patients transplantés rénaux AgHBs+ traités par analogues
– 34 hommes, âge médian 54 ans
– Suivi moyen 16 + 12 ans
– Durée moyenne de traitement par analogues : 6,5 + 4,1 ans
Stade de fibrose Survie globale
en début de traitement
Patients Greffon
34 % 1,0 1,0
F3-F4 : 54 %
F4 0,8 0,8
13 %
F0
Survie
0,6 0,6
F3 0,4 0,4
F1 F2 0,2 0,2
F0-F1 : 35 % 20 %
0 0
22 %
11 % 0 10 20 30 40 50 ans 0 10 20 30 40 50 ans
Patients à risque 45 26 18 8 1 45 26 16 7 1
100 % des patients ADN VHB < 300 UI/Ml
93,4 % ADN VHB indétectable En fin de suivi
AASLD 2010 – Fontaine H., Paris, Abstract 385 actualisé

24. 86
Morbidité et mortalité du VHB
chez les transplantés rénaux traités (2)
• 45 patients transplantés rénaux AgHBs+ traités par analogues , durée moyenne de traitement par
analogues : 6,5 + 4,1 ans, suivi moyen 16 + 12 ans
Mortalité dans la série
8 décès (17,7 %) + 1 transplantation hépatique
4 liés au foie (8,8 %) 4 non liés au foie (8,8 %)
3 cancers (6,6 %) 1 AVC
4 CHC
- gastrique
- colon
- cerveau
Comparaison de la survie avec les séries historiques
Mathurin P et al. Ahn HJ et al. 2007 Cochin 2010
1999 non traités 58% virosupprimé +90% virosupprimé
Survie à 5 ans (%) 79 85 100
Survie à 10 ans (%) 55 83 97
Survie du greffon à 5 ans (%) 62 83 100
Survie du greffon à 10 ans (%) 36 59 100
AASLD 2010 – Fontaine H., Paris, Abstract 385 actualisé

25. Question 4 : Traitement
Notre patient présente :
Ag HBs + , Ag HBe - , Ac anti HBe+,
ADN VHB : 350000 UI/ml (6,1 Log)
ALAT: 82 UI/l
Urée :1,07 g/l créatinine : 30 mg/l
1-Y a-t-il une Indication chez notre patient ?

26. Réponse 4 : Traitement
Notre patient présente :
Ag HBs + , Ag HBe - , Ac anti HBe+,
ADN VHB : 350000 UI/ml (6,1 Log)
ALAT: 82 UI/l
Urée :1,07 g/l créatinine : 30 mg/l
1-Y a-t-il une Indication chez notre patient ? : OUI

27. Indications du traitement anti-VHB
INSUFFISANTS RÉNAUX ET DIALYSÉS GREFFÉS RÉNAUX
• Indication basée principalement sur
l’évaluation de l’atteinte hépatique – Réactivations
1- Traitement indiqué si A2,A3 et/ou sévères post greffe
F2-F4 ou MEH
– Indication corrigé EASL 2012 – Traitement
2- Traitement pré-emptif chez tout PREEMPTIF
dialysé porteur de l’AgHBs candidat ou Traitement
à la transplantation rénale quelle PREVENTIF ?
que soit sa charge virale B
3-Envisager la double greffe si F4
– Posologies
– Posologies adaptées à la classiques
clairance de la créatinine

28. ALAT = Nle ALAT > 2 x LSN
ADN VH < 2000 -20 000
ADN VHB > 20 000 UI/ml,
UI/ml,
ALAT / 3 mois et ADN VHB /6 + Fibroscan pour
mois) pendant 3 ans, Biopsie indiquée
diagnostic cirrhose (B1)
puis tous les 6-12 mois à vie TRAITER si ≥
A2F2 TRAITER
Fibroscan
pour éliminer
une fibrose (C2).

29. NOTRE PATIENT :
Ag HBs + , Ag HBe -, ADN VHB : 350 000 UI/ml ; ALT > 2 x LSN
ALAT > 2 x LSN
ADN VHB > 20 000 UI/ml,
ALAT / 3 mois et ADN VHB /6 + ENI (Fibroscan )pour
mois) pendant 3 ans, puis tous Biopsie indiquée
les 6-12 mois à vie
diagnostic cirrhose (B1)
TRAITER

30. Question 5 : médicaments a utiliser
Notre patient présente :
Ag HBs + , Ag HBe - , Ac anti HBe+,
ADN VHB : 350000 UI/ml .
ALAT: 82 UI/l
Urée :1,07 g/l créatinine : 30 mg/l
1. Quels sont les produits qui peuvent être utilisés en
générale dans le traitement de l’HVB chez l’insuffisant rénal
, le dialysé et le greffé rénal ?
2. Quelles sont les précautions a prendre ?

31. ?

32. CONSIDÉRATIONS RÉNALES ET TRAITEMENT PAR NUC
Les analogues nucléosi(ti)diques sont éliminés par le
tubule rénal, un ajustement des doses et un monitoring
rénal sont recommandés en cas de réduction de la Cl à la
créatinine1–5
Dysfonction rénale rapportée avec les nucléotides6–9
La clairance de la créatinine ne permet pas une évaluation
appropriée des lésions rénales précoces 12
1. Viread® (tenofovir) SmPC September 2010. 2. Hepsera® (adefovir) SmPC June 2009. 3. Baraclude® (entecavir)
SmPC February 2011. 4. Zeffix® (lamivudine) SmPC July 2010. 5. EASL Clinical Practice Guidelines:
Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:227–42. 6. Viread® (tenofovir) SmPC September 2010.
7. Hepsera® (adefovir) SmPC June 2009. 8. Karras A, et al. Clinical Infect Dis. 2003;36:1070–3. 9. Woodward
CL, et al. HIV Med 2009;10(8):482–7. 12. Johnson R, et al. Comprehensive Clinical Nephrology; 2000: pp.
4.15.1-4.15.15; St. Louis, Mosby.

33. Adaptation de la posologie des analogues
en fonction du debit de la filtration glomérulaire
CLAIRANCE DE LA CREATININE ml/mi
>50 30 - 49 10 – 29 < 10 Hémodialyse
Adefovir 10 mg/j 10 mg/2j 10 mg/3j X 10 mg/7j*
Ténofovir 245 mg/j 245 mg/2j 245 mg/3-4j X 245 mg/7j*
15-29 5-14 <5
100 mg/j 50 mg/j** 10mg/7j*
Lamivudine 25mg/j** 15mg/j** 10mg/j**
600 mg/j 600 mg/2j 600 mg/3j 600 mG/7j*
Telbivudine
Naif 0.5 mg/j 0.25 mg/j** 0.15 mg/j** 0.05 mg/j*/**
Entécavir
Lam- 1 mg /j 0.5 mg/j** 0.3 mg/j** 0.1 mg/j*/**
R
*après dialyse ; ** solution buvable

34. Adaptation de la posologie des analogues chez notre patient
en fonction du debit de la filtration glomérulaire
CLAIRANCE DE LA CREATININE ml/mi
»50 30 - 49 10 – 29 < 10 Hémodialyse
Adefovir 10 mg/j 10 mg/2j 10 mg/3j X 10 mg/7j*
Ténofovir 245 mg/j 245 mg/2j 245 mg/3-4j X 245 mg/7j*
15-29 5-14 <5
100 mg/j 50 mg/j** 10mg/7j*
Lamivudine 25mg/j** 15mg/j** 10mg/j**
600 mg/j 600 mg/2j 600 mg/3j 600 mg/7j*
Telbivudine
Naif 0.5 mg/j 0.25 mg/j** 0.15 mg/j** 0.05 mg/j*/**
Entécavir
Lam- 1 mg /j 0.5 mg/j** 0.3 mg/j** 0.1 mg/j*/**
R
*après dialyse ; ** solution buvable. (adaptation posologique par espacement des prises, en
l’absence de dosage plus faible ou de comprimés sécables)

35. Traitement de l’hépatite chez
le greffé rénal : Lamivudine
• Ancien traitement de première
intention
– 100% d’efficacité
virologique initiale
(Fontaine, Transplantation 2000)
– Contrôle d’une
réactivation fulminante B
(Lee, Am J Kidney Dis 2001)
– Contrôle d’une hépatite
fibrosante cholestatique
(Chang, Gastroenterology 1998)
– Contrôle d’une PAN 16
ans après TR (Bedani, J
Nephrol 2001)
Lamivudine entraîne des anémies
hémolytiques d’où surveillance FNS
Risque de Resistance +++

36. Efficacité et tolérance de l’adéfovir
chez le greffé rénal et l’hémodialysé
-5,5 Log Fontaine, Transplantation 2005

37. Efficacité et tolérance de l’entécavir
chez le greffé rénal et hépatique
• 10 malades (8 greffés rénaux & 2 hépatiques)
• 9 ADV-R, 1 LAM-R
• Suivi médian de 16 mois
• 50% négativation PCR HBV
• Aucun effet 2aire néphrologique
Kamar, Transplantation 2008

38. Interféron-alpha standard ou pégylé
Peu efficace et mal toléré chez l’insuffisant rénal
(augmentation de la demi vie )
Dangereux (induction de rejet voire , réactivations sévères,
fibroses cholestasiantes , tubulonéphrite toxique)
Il est inefficace chez le transplanté rénal

39. Question 6
• Quel Analogue préconisez vous chez
notre patient ?
1. Adéfovir
2. Entécavir
3. Ténofovir
4. Autre

40. Effets indésirables et tolérance des analogues nucleos(t)idiques
et leur fréquence
Hypophosphatemie
Thrombocytopenie
Gastrointestinaux
Nécrose tubulaire
Acidose lactique
amylase et lipase
rhabdomyolyse
Altération CrCl
Augmentation
Augmentation
Pancreatite
périphérique
Céphalées
Neuropathie
Dyspnoée
Myalgies,
Vertigoe
Malaise
Rash
CPK
Entecavir
Telbivudine
Lamivudine X
Adefovir X
Tenofovir X X X
Very common: Common: Rare: Very rare:
1/10 1/100-1/1,000 1/1,000-1/10,000 >1/10,000
Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27

41. 78
Dysfonction rénale et VHB : cohorte Virgil
• Etude de la dysfonction rénale chez les patients VHB
• Etude européenne (Virgil, n = 381 patients traités) et étude monocentrique
(n = 264 dont 132 traités par analogues et 132 contrôles )
150 ADV + LAM
Créatinine sérique (mmol/l)
140
130
ADV dans le passé
120
110 LAM dans le passé
100 Total
90
80
70
60
Début du traitement antiviral Dernière évaluation en cours de traitement
Total Lamivudine ETV LAM ADV Adéfovir ADV + LAM Tenofovir LAM + tenofovir
dans le passé dans le passé
Les patients infectés par le VHB compris entre 1/5 à 1/10 ont une dysfonction rénale.
Elle semble plus fréquente chez les patients traités par adéfovir
EASL 2011 – Deterding K., Allemagne, abstract 366 actualisé

42. Adéfovir : attention au rein !
Probabilité à 5 ans d’augmentation Probabilité à 5 ans d’augmentation
de la créatininémie ≥ 5 mg/l et d’HTA ≥ 5 mg/l de la créatininémie
en fonction de la fonction
rénale initiale
100 100
Augmentation (≥ 5 mg/l) Créatininémie ≥ 8 mg/l
80 de la créatininémie 80
Créatininémie < 8 mg/l
HTA de novo
Patients (%)
Patients (%)
60 60
p = 0,003
40 40 38 %
27 % (n = 44)
20 20 19 %
17 % (n = 29)
0 0
0 12 24 36 48 60 0 12 24 36 48 60
Mois Mois
AASLD 2008 – Vigano M, Italie, Abstract 897 actualisé

43. Susceptibilité rénale individuelle
• Transporteur rénal de l’adéfovir (gène ABCC2 / MRP2) :
65 % génotype C/C et 35 % génotype C/T ou T/T
• 222 malades (64 % cirrhose) traités par LAM + ADV pendant 40 mois
10 % hypophosphorémie
27 % insuffisance rénale (↑ créaDnine de 0,5 mg ou ↓ Cl créaDnine <
50 ml/mn)
3 % protéinurie
ADV C/C C / T ou T / T
22 / 145 1 / 77
Hypophosphorémie
(15 %) (1 %)
Vigano et al. EASL 2010, Abstract 14

44. Toxicité sur les tubules rénaux : tubulopathie interstitielle :
– protéinurie modérée, hypophosphorémie, Hypocalcémie.
Detection d’une tubulopathie:
• Par un Contrôle bandelette urinaire, phosphorémie, calcémie,
• Si protéinurie + ou trouble calcique/phosphorémie : stop Viréad

45. Fonction rénale (MDRD et Cockroft) sous TDF
130
Formule MDRD 130
Formule Cockroft
120 (Modification of Diet in Renal Disease study) 120
110 110
100
Clairance rénale moyenne
Clairance rénale moyenne
100
90
90
80
80
70
70
60
60
50
-10,3 ml/min/1,73m2 = -11 % 50 -16 ml/min = -13 %
40
30 p = 0,01 40 p = 0,002
20 30
10 20
0 10
0 12 24 36 48 60 0 12 24 36 48 60
Durée du traitement (mois) Durée du traitement (mois)
Patients sous observation (n) : Patients sous observation (n) :
181 131 124 97 54 34 181 131 124 97 54 34
www.hepatonew.com AASLD 2009 – Boemmel F, Allemagne, Abstract 221 actualisé

47. 70
Néphropathie tubulaire au cours du traitement par TDF ou ADV
• De 2002-2007, 51 patients VHB+, suivis tous les 3 mois, traités
en moyenne 6,3 ans (15 ADV, 27 ADV + LAM, 4 TDF, 5 switch
ADV pour TDF)
• Néphropathie tubulaire était définie par l’hypophosphorémie
et 2 des critères suivants :
– Hypo-uricémie
– créatinémie
– Protéinurie
– Glycosurie
• 7 patients : 6 hommes et 1 femme ont présenté ces critères
Gara N, AASLD 2011, Abs. 237 actualisé

48. 71
Néphropathie tubulaire au cours du traitement par TDF ou ADV (2)
Survenue de la néphropathie, Réversibilité partielle de la néphropathie
1-2 %/an après 2 ans après changement avec ETV
0,3 6,0
5,2
% avec néphropathie
5,0 Acide
urique
0,2 3,5
mg/dl
4,0
3,5 2,5
3,0
3,2
0,1
Phosphates
2,0 2,0
1,0
Créatinine 1,6
1,0 1,2
0
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
0,0
Mois après début traitement Début Néphropathie Fin
de suivi
Gara N, AASLD 2011, Abs. 237 actualisé

49. Tolérance à long terme de l’Entécavir
• Profil de tolérance excellent sur une durée de 96 sem.
• Profil de tolérance comparable à celui de la Lamivudine
• Effets secondaires ?
– céphalées 9 %, fatigue 6 %, vertiges 4 %, nausées 3 %
• A adapter à la fonction rénale :
Cl. Créatinine > 50 ml/min 0,5 mg/j
Cl. Créatinine 30 – 50 ml/min 0,5 mg/48 h
Cl. Créatinine 10 – 30 ml/min 0,5 mg/72 h
Cl. Créatinine < 10 ml/min ou hémodialyse 0,5 mg/ 5 – 7 j ou après dialyse
• Ne pas utiliser chez le patient VIH + non traité
• Sécurité pré-clinique ?
– Toxicité foeto-embryonnaire à dose élevée chez l’animal
– Carcinogénèse pulmonaire à dose élevée chez le rat

50. Données de la vraie vie confirment le profil
sécuritaire favorable en général de l’ETV
• Traitement par l’ETV bien toléré et aucun arrêt pour
effet secondaire ORIENTE study1
• Pas de conséquence sécuritaire majeure rapportée
après 30mois de traitement par ETV VIRGIL2
• Pas d’effet secondaire important associé à l’ETV n’etait
noté Italian cohort3
• Pas d’effet secondaire sérieux rapporté à 3 ans.Hong
Kong study4
1 Buti M, et al. 61st AASLD 2010. Poster 409. Available at:
http://trs.scivee.tv/node/1273. [Accessed Mar.2011]; 2. Zoutendijk R, et al. 61st
AASLD 2010. Poster 448. 3. Lampertico P, et al. 61st AASLD 2010. Abstract 391.
http://natap.org/2010/AASLD/AASLD_70.htm. [Accessed Mar.2011]. 4. Yuen M-F, et
al. Am J Gastroenterol 2011: Mar 1. [Epub ahead of print]. 5. Hou J, et al. 21st
APASL 2011. Poster 1335. Available at: http://www.natap.org/2011/APSL/APSL_20.

51. Selection of Entecavir vs Tenofovir
Entecavir Tenofovir
Log HBV DNA ↓
25
at Wk 48-52
• HBeAg pos 6.9 6.2
Response at Wk 48-52 (%)
21 21
20
Entecavir
• HBeAg neg 5.0 4.6
Genotypic
48
Tenofovir
15 resistance, %
• NA naive 1.2 (Yr 5) 0 (Yr 3)
10
• Lamivudine
51 (Yr 5) NR
experienced
5
3
2 Pregnancy rating Class C Class B
<1 0
0
HBeAg HBsAg HBsAg
seroconversion loss
Renal toxicity;
loss AEs None
↓ BMD
HBeAg Positive HBeAg Neg
BMD, bone mineral density
Lok AS. Hepatology. 2010;52:743-747.

52. Réponse 6
• Quel traitement préconisez vous chez notre patient qui
présente :
• Diabète ; protéinurie + ; charge virale ++ et ALAT 2 LSN
1. Adéfovir
2. Entécavir
3. Ténofovir
4. Autre

53. Question 7
1. Quelle dose ?
2. Quelle surveillance ?

54. Adaptation de la posologie des analogues chez notre patient
en fonction du debit de la filtration glomérulaire
CLAIRANCE DE LA CREATININE ml/mi
»50 30 - 49 10 – 29 < 10 Hémodialyse
Adefovir 10 mg/j 10 mg/2j 10 mg/3j X 10 mg/7j*
Ténofovir 245 mg/j 245 mg/2j 245 mg/3-4j X 245 mg/7j*
15-29 5-14 <5
100 mg/j 50 mg/j** 10mg/7j*
Lamivudine 25mg/j** 15mg/j** 10mg/j**
600 mg/j 600 mg/2j 600 mg/3j 600 mg/7j*
Telbivudine
Naif 0.5 mg/j 0.25 mg/j** 0.15 mg/j** ou 0.05 mg/j*/** 0.05 mg/j*/**
Entécavir 0.5 mg /72 hr
Lam- 1 mg /j 0.5 mg/j** 0.3 mg/j** 0.1 mg/j*/**
R
*après dialyse ; ** solution buvable ; adaptation posologique par espacement des prises, en
l’absence de dosage plus faible ou de comprimés sécables HEPATOLOGY, Vol. 50, No. 3, 2009

55. Monitoring EASL 2012
HBV DNA 3M (until VR) 3-6M
Baseline :(creatinine, eGFR: Estimated Glomerular Filtration Rate ) (A1)
High renal risk (decompensated cirrhosis, BCC < 60 ml, poorly controlled
hypetension, poteinuria, uncontroled diabetes, active GNifitis, nephrotoxic
drugs, SO transplantation)
Minimal rates of RF decline for all NUCs except LdT (seems to improve BCC)
(C1)
Kidney
More nephrotoxic: ADV (B1);
1.Creat, eGFR, serum phosphate with ADV and TNF
2.Creat, eGFR in high risk patients treated with other NUCs
Timing:
1.Low risk: baseline, 3M during the first year, then 6 months if stable
2.High risk: baseline, 1M during the first 3M, then 3M for the first year and 6M
thereafter if no worsening
Closer renal monitoring if BCC< 60 ml during therapy or Phosphate < 2 mg/dl

56. Question 8
• Après 6 mois de traitement (S24)
• DNA HVB : indétectable
• Le patient était mis sous Hémodialyse
• Faut –il modifier la posologie de l’entécavir ?

57. Réponse
• Après 6 mois de traitement (S24)
• DNA HVB : indétectable
• Le patient était mis sous Hémodialyse
• Faut –il modifier la posologie de l’entécavir : OUI
(diminuer la posologie )

58. Adaptation de la posologie des analogues chez notre patient
en fonction du debit de la filtration glomérulaire
CLAIRANCE DE LA CREATININE ml/mi
»50 30 - 49 10 – 29 < 10 Hémodialyse
Adefovir 10 mg/j 10 mg/2j 10 mg/3j X 10 mg/7j*
Ténofovir 245 mg/j 245 mg/2j 245 mg/3-4j X 245 mg/7j*
15-29 5-14 <5
100 mg/j 50 mg/j** 10mg/7j*
Lamivudine 25mg/j** 15mg/j** 10mg/j**
600 mg/j 600 mg/2j 600 mg/3j 600 mg/7j*
Telbivudine
Naif 0.5 mg/j 0.25 mg/j** 0.15 mg/j** 0.05 mg/j*/** 0.05 mg/j*/**
Entécavir ou 0.5 mg /7 days
Lam- 1 mg /j 0.5 mg/j** 0.3 mg/j** 0.1 mg/j*/**
R
*après dialyse ; ** solution buvable : adaptation posologique par espacement des prises, en
l’absence de dosage plus faible ou de comprimés sécables HEPATOLOGY, Vol. 50, No. 3, 2009

59. Question 9
• Deux ans plutard , le traitement est toujours bien toléré
• DNA HVB indectable
• Le patient était programmé pour une greffe rénale (donneur
vivant : son fils ).
1. Faut –il modifier la posologie de l’entécavir ?
2. Faut-il arrêter l’entécavir ?
3. Et que préconisez vous chez votre patient?

60. Réponse
• Deux ans plutard , le traitement est toujours bien toléré
• DNA HVB indectable
• Le patient était programmé pour une greffe rénale (donneur vivant : son
fils ).
1. Augmenter la posologie de l’entécavir: prescrire la dose
classique
2. Faut-il arrêter l’entécavir ? Non
3. Que préconisez vous chez votre patient? : Evaluation de
l’atteinte hépatique a fin d’éliminer une cirrhose : Fibroscan
(mesure de l’élasticité hépatique )

61. FibroScan et hépatopathies chroniques?
F≥2 F≥3 F=4
de Lédinghen VIH-VHC 0,72 0,91 0,97
Marcellin VHB 0,81 0,92 0,90
Carrion VHC greffés 0,90 0,93 0,98
Corpechot CBP CSP 0,92 0,95 0,96
Foucher Alcool 0,96
de Lédinghen NASH 0,86
Ganne-Carrié NASH + alcool 0,96
de Lédinghen Pédiatrie 0,88
de Lédinghen V et al. JAIDS 2006;41:175-9 Corpechot C et al. Hepatology 2006; 43: 1118-24
Marcellin P et al. AASLD 2005 Foucher et al. DDW 2006
Carrion JA et al. Liver Transplantation 2006;12:1791-8 de Lédinghen et al. EASL 2006
Ganne-Carrié et al. Hepatology 2006;44:1511-6 de Lédinghen V et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr2007;45:443-50

62. Le FibroScan
75 kPa
Le FibroScan est une variable continue
Le score METAVIR n'est pas continu
13-15 kPa
9 kPa
5-7 kPa
2,5 kPa
F1 F2 F3 F4

63. Question 10
• Absence de signes de cirrhose :
• TP : 100 % ; plaquette : 210.000
• Fogd :pas de VO
• Echo : absence de signes d’HTP
• Fibrsocan : F3 (9 kPa )
• Faut-il envisagé une double greffe ?

64. Réponse
• Absence de signes de cirrhose :
• TP :100% ; plaquette : 210.000
• Fogd : absence de Varices Oesophagiennes
• Echo : absence de signes d’HTP
• Fibrsocan : F3
1. Faut-il envisagé une double greffe : Non
2. Double greffe envisagée si : F4

65. Gréffé Rénal
HÉMODIALYSÉ EN PRÉ-GREFFE:
1- Ag HBs + et ADN VHB +
2- Ag HBs - , Ac Anti HBc + et ADN VHB +
TRAITEMENT - 7 jours avant une
PRÉ-EMPTIF transplantation
familiale Durée post-
immunosuppression
LAMIVIDUNE doit être définitive
ADN VHB < 107 UI/ml pour les
- Au moment d’une transplantés rénaux
OU
transplantation a priori
Entécavir ou Tenofovir rénale
ADN VHB > 107 UI/ml
cadavérique

66. Vaccination
Vaccination systématique de tous les
patients insuffisants rénaux
En cas d’inefficacité du 3 injections mensuelles à double
protocole standard dose , ou 4 doses standard
mensuelles permettant une
Protocoles renforcés ou immunisation de 70 à 75%
Injections intradermiques
En cas d’échec, la répétition
d’injections mensuelles à double
HBVAXPRO® 40 Dialyse dose peut augmenter le
ou FENDRIX pourcentage de réponse à 85,6%
au 5éme mois
Contrôle sérologique : 1 fois par an si taux d’Ac anti-HBs < 10 UI/l faire 1inj rappel

67. Doses and Schedules of Licensed HBV
Vaccines for Hemodialysis Patients CDC
RECOMBIVAX ENGERIX-B
Group Dose Volume Schedule Dose Volume Schedule
Patients > 20 years
Pre-Dialysis 10 µg 1 ml 0, 1, and 6 20µg 1 ml 0, 1, and 6
mos mos
Dialysis- 40µg 1 ml “ 40µg 2-1 ml 0, 1, 2, and
dependent doses at 6 mos
one site
Patients < 20 5 µg 0.5 ml “ 10µg 0.5 ml 0, 1, and 6
years* mos
Staff 10µg 1 ml “ 20µg 1 ml 0, 1, and 6
members mos
*Dose recommended by FDA; higher doses maybe more immunogenic for hemodialysis patients

68. Stratégie thérapeutique de l’hépatite B
pré et post transplantation rénale
HBV: facile à traiter chez ,l’insuffisant rénal ,le greffé rénal et les patients en dialyse
IRC et hémodialyse: bilan de l’atteinte hépatique et traiter si indication hépatique
Avant la greffe :Ttt pré-emptif en prégreffe si Ag HBs + ou Ac anti HBc + , quelque soit la charge
virale , durée indéfinie
Discuter au cas par cas de la double greffe chez les F4
Après la greffe :Traitement systématique de tous les greffés AgHBs+ ,
car aggravation de la fibrose
Nouveaux analogues nucléosidiques: Entécavir (Ténofovir ),
à adapter sur la fonction rénale

69. Conclusion
Patients présentant une IRC doivent être testés pour :
AgHBs , Anti HBc et si positif ADN VHB
HVB et IRC HVB et dialysé
HÉMODIALYSÉ HVB et
EN PRÉ-GREFFE: Transplanté
Si indication Si indication 1- Ag HBs + , ADN
Hépatique Hépatique VHB +
2-Ag HBs - , Ac Anti Entécavir
HBc + et ADN VHB +
Entécavir (ou tenofovir )
Entécavir
ajustement des 0.05 mg/j ou a dose
TTT PRÉ-EMPTIF classique
doses 0,5 mg 1cp/sem
Vaccination systématique des patients séronégatif HVB avant dialyse

70. Goals of Treatment
Prevent
HCC and Cirrhosis Decrease
‫ن رط ن و ف‬ ‫و‬ Liver Transplant
‫ا د‬ ‫زرع د‬ ‫إ ص‬
防止 Lower Mortality
‫ض "د!ت‬
減少
肝 癌和肝硬化
‫ا و# ت‬
肝臟移植
降低死亡率

71. Pr Arbaoui
HGE CHU Tlemcen