TRAITEMENT ACTUEL      DE L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE C                          Hôpital de Tlemcen 1950                  ...
PLAN•   Introduction•   Intérêt•   Objectifs du traitement•   Traitement du Génotype 1:     • Traitement des patients naïf...
INTRODUCTION 1 L’hépatite virale C est un problème de santépublique :3 %population mondiale infecté soit prés200 millions ...
INTÉRÊT•   L’évolution rapide des connaissances sur linfection liée    au virus de lhépatite C : implique une révision rég...
OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS                                 Réduire la morbi-mortalité                  RVS   Durée...
OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS    TRAITEMENTS STANDARD          Place actuel      Patients HCV Naïfs G1     Peginterfé...
LES TRAITEMENTS ONT PROGRESSÉS            Réponse virologique soutenue                                        55%         ...
PROFILS DES RÉPONDEURS          RVS: ARN VHC Négatif S24 après fin de traitementCharge virale                             ...
PROFILS DES NON RÉPONDEURSCharge virale                                Réponse Nulle : Réduction ARN-VHC S12 <2 log10     ...
TRAITEMENT STANDARD DE HCV GÉNOTYPE 1 (et 4 )                              15-20%                      RVS: 89 %        RV...
Facteurs influençant la réponse virologique       Facteurs liés au virus              Facteurs liés au traitement         ...
Polymorphisme IL-28B•   Identification en 2009 (études du génome humain)•   Il existe 2 polymorphismes (rs12979860 et rs80...
Relations entre IL28B et réponse virologique                                Ge D et al. Nature 2009; 461(7262):399-401
Prédiction de la réponse à la bithérapie pégylée                        IL28B, mais aussi IP-10IP-10 : proteine 10 inducti...
RVS chez les patients avec une RVR                                                                                        ...
Propositions AFEF                         Place de la bithérapie ?  Patients naïfs de génotype 1 ayant des facteurs prédic...
PEG-IFN-a + RIBAVIRINE                             Incidence de l’échec thérapeutiquePEG-IFN-α 2aPEG-IFN-                 ...
OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS TRAITEMENTS ACTUELS  Patients HCV Naïfs G1        Trithérapie      Peginterféron alpha+...
LES TRAITEMENTS ONT ENCORE PROGRESSÉS                    Réponse virologique soutenue                                     ...
Cycle viral   VHC                    20
Nouvelles stratégies antivirales                                       Interférer                                    ARN-R...
OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTSTRAITEMENTS ACTUELS Patients HCV Naïfs G1 ADVANCE : Telaprivir   SPRINT 2 : Bocéprévir (...
Nouvelles DéfinitionseRVR, réponse virologique rapide étendue (extended) c’est-à-dire ARN du VHC négatif :   à S4 et S12 d...
Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite CADVANCE : Télaprevir chez les patients naïfs génotype 1• Etude de phase I...
Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C         ADVANCE : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1        ...
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TÉLAPRÉVIR              : IMPACT DE LA FIBROSE SÉVÈRE SUR LA RVS                                            Patients génot...
SPRINT 2 : Boceprevir chez les patients naïfs génotype 1 •   Etude de phase 3, multicentrique, internationale, randomisée,...
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SPRINT 2 : RVS selon la réponse S4 lead in                            RVS selon la réponse S4 lead in                     ...
SPRINT 2 : Impact de la fibrose sévère sur la RVS                                                  Patients génotype 1 naï...
ILLUMINATE : intérêt d’un traitement court pour les répondeurs        rapides à telaprevir + PEG-IFN + RBV (1)•   Etude de...
37ILLUMINATE : intérêt d’un traitement court pour les répondeurs        rapides à télaprevir + PEG-IFN + RBV (2)          ...
Propositions AFEF :                                             HCV naïf genotype 1       Chez les malades naïfs de génoty...
OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS  TRAITEMENTS ACTUELS  Patients HCV G1 en échec    de traitement antérieur      RESPOND ...
RESPOND 2 : Trithérapie avec Bocéprévir chez lesC                         Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite ...
Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C                                          RESPOND 2 : Taux de RVS        ...
RESPOND 2 – Taux de RVS en fonction du score                 Metavir  Taux de RVS (%)                    PR48   BOC RGT   ...
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IMPACT DE IL28B SUR RVS          100                    CC                        CT                     TT               ...
Approche thérapeutique à entreprendre     en fonction de lhistorique du malade et du stade de fribrose          Un traitem...
OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS          En pratique
« CHECK-LIST » AVANT DE DÉBUTER LES ANTIPROTÉASES  Initiales, poids, date de naissance      Bilan biologique récent:      ...
INDICATIONS DE LA TRITHERAPIE: HCV genoype 1       EN ASSOCIATION AVEC LA BITHERAPIE selon AMM    Patients adulte ayant un...
Schémas thérapeutiques AMM : Télaprévir               ’    ** Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-V...
Victrelis® (Boceprevir) : Schémas thérapeutiques VHC G1Le 13 mai 2011, la FDA avait approuvé Victrelis™ (bocéprévir)      ...
Modalités de prescription•   « Lead in phase » / PIB 4S pour le Bocéprévir•    Posologie différente :        Télaprévir (I...
Nouveaux traitements : nouvelles contraintes          1 injection SC PegIFN /sem                     8H + snack           ...
Le suivi comprend 3 volets• Surveillance de l’efficacité antivirale• Observance• Tolérance du traitement                  ...
PRÉCAUTIONS SPÉCIFIQUES 1•    Surveillance traitement :    –Observance : 3 fois /j, ttes les 8 h, avec repas– Les règles d...
NOUVELLES RÈGLES D’ARRÊT DU TRAITEMENT                     Selon AMM•   Arrêter le Boceprevir et PR       à S12, si ARN VH...
Efficacité virologique phase III               Bocéprévir ( Victrelis ®) et Télaprévir ( Incivo ®)                        ...
Efficacité virologique phase III            Bocéprévir ( Victrelis) et Télaprévir ( Incivo)                               ...
Précautions spécifiques                 Risques de résistance•   IP de 1ere génération : faible barrière génétique•   Pas ...
Surveillance de la tolérance du traitement•   Suivi clinique et biologique (hématologique )       à J15 après le début de ...
Nouvelles règles d’arrêt du traitement          Tolérance
14                Boceprevir et PEG-IFNα-2a :                                   ’            tolérance correcte de l’assoc...
HEPATITIS C: TREATMENT                                Telaprevir (Incivek)                                 Adverse Effects...
Rash sévère avec le télaprévirPr A. TranDr R. Truchi        Pr V De Ledinghen   Dr Hezode
Telaprevir in japanese genotype 1 patients                          DRESS syndrom described                               ...
Gestion du rash sous télaprivirLors d’un traitement par le télaprévir, l’application systématique quotidienne, dès ledébut...
GESTION DE L’ANÉMIE         Virémie est encore              Virémie est indétectable         détectableAnémie   Dose de ri...
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES•   L’analyse exhaustive    des traitements    associés est nécessaire    pour éviter des    i...
Interactions entre les antiprotéases et les autres médicaments          Effets des autres médicaments sur les deux antipro...
Interactions entre les antiprotéases et les autres médicaments  Effets des anti-protéases sur le métabolisme d’autres médi...
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COMMENTAIRES1) La conduite du traitement est complexe      spécialistes.2) La tolérance est imparfaite       surveillance....
TRAITEMENT DES AUTRES GENOTYPES          TRAITEMENT           des autres          GENOTYPES
STANDARD THERAPY IN HCV GENOTYP 2/3           Treatment start           HCV-RNA-level                                     ...
Traitement des autres génotypes                COMMENTAIRESÀ l’heure actuelle, aucune nouvelle option thérapeutique n’est ...
FUTURELE FUTUR
Emerging Anti-HCV TherapiesSpecifically Targeted Antiviral Therapy for HCV                  (STAT-C)                 Enzym...
Nouvelles molécules en développement       X                        X           Albuferon           (Novartis)            ...
CONCLUSIONS CONCLUSION
CONCLUSION 11) L’hépatite C est encore plus curable aujourd’hui2) La SVR permet :    - La régression de la fibrose et cirr...
CONCLUSION 2En dehors de cas particuliers, malades de génotype CC jamaistraités à fibrose minime, la trithérapie incluant ...
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Traitement Hépatite chronique virale C Pr Arbaoui fac med Tlemcen avril 2012

  1. 1. TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE C Hôpital de Tlemcen 1950 Pr.ag B. Arbaoui éme CHU TlemcenXVI Séminaire Atelier National de Formation en Gastro-entérologie EHU Oran 26-27 Avril 2012
  2. 2. PLAN• Introduction• Intérêt• Objectifs du traitement• Traitement du Génotype 1: • Traitement des patients naïfs: traitement standard ; traitement actuel • Traitement des patients en échec d’un traitement antérieur :trithérapie avec Antiprotéases • Conduite pratique de la trithérapie : Indications , Tolérance , Résistance• Traitement des autres Génotypes• Perspectives• Conclusion 2 2 2 2
  3. 3. INTRODUCTION 1 L’hépatite virale C est un problème de santépublique :3 %population mondiale infecté soit prés200 millions de porteur chronique ,3-4 millions NV. cas /an ,300000 décés /an Prévalence en Algérie estimée: 1- 3% Cause majeure de cirrhose et de CHC 1ère cause de transplantation en Europe Seulement 50% de RVS avec le traitement standard : bithérapie (peg-riba ) 3
  4. 4. INTÉRÊT• L’évolution rapide des connaissances sur linfection liée au virus de lhépatite C : implique une révision régulière des conditions de prise en charge des malades.• Le développement de nouveaux traitements efficace: Conduit à reconsidérer lobjectif même du traitement Devrait permettre un accès plus large au traitement• Nécessité de connaître les résultats, les indications et les effets secondaires de ces nouveaux ttt 4
  5. 5. OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS Réduire la morbi-mortalité RVS Durée de Résistancestraitements Effets secondaires 5 Graphic courtesy of Dr. I. M. Jacobson.
  6. 6. OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS TRAITEMENTS STANDARD Place actuel Patients HCV Naïfs G1 Peginterféron alpha+ Ribavirine
  7. 7. LES TRAITEMENTS ONT PROGRESSÉS Réponse virologique soutenue 55% 41% 16% 6%IFN 6 m. IFN 12 m. IFN + Riba PEG IFN + Riba1989 1994 1998 2001 7
  8. 8. PROFILS DES RÉPONDEURS RVS: ARN VHC Négatif S24 après fin de traitementCharge virale RVRapide = ARN VHC négatif à S4 RVPrécoce c = ARN VHC négatif à S12 (1ère fois) RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de l’ARN CV J0 -2Log Réponse intermédiaire (RVPc) Réponse lente (RVPp) Indétectable <10-15UI/mL Réponse rapide (RVR) S4 S12 S24 Fin Traitement 8
  9. 9. PROFILS DES NON RÉPONDEURSCharge virale Réponse Nulle : Réduction ARN-VHC S12 <2 log10 CV J0 Echappement : Repositivisation ARN-VHC en cours de traitement ; Augmentation ARN-VHC >1 log par rapport au -2Log nadir Réponse Partielle :Réduction ARN-VHC S12 >2 log10 ;+ ARN-VHC ⊕ en fin de traitement Rechute : ARN-VHC Ѳ en fin de traitementIndétectable + ARN-VHC ⊕ 24è semaine après fin de traitement<10-15UI/mL S4 S12 S24 Fin Traitement Semaines S48 9 Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 46-52
  10. 10. TRAITEMENT STANDARD DE HCV GÉNOTYPE 1 (et 4 ) 15-20% RVS: 89 % RVS: 75 % RVS: 29-44 % Vs 17-28% (48 Sem)OUZAN GCB 2007; 31 : 573-77 Z Gastroenterol 2010; 48:289–351
  11. 11. Facteurs influençant la réponse virologique Facteurs liés au virus Facteurs liés au traitement Charge virale Compliance au traitement Génotype (et sous-types) Effets secondaires RVR Facteurs liés à l’hôte Age Sexe GUERISON Origine ethnique BMIMaladie hépatique sous-jacente (Fibrose, Stéatose) Insulino-résistance Génotype IL 28B 11
  12. 12. Polymorphisme IL-28B• Identification en 2009 (études du génome humain)• Il existe 2 polymorphismes (rs12979860 et rs8099917) situés en amont du gène de l’IL-28B sur le chromosome 19• Codant pour le gène de l’IFN λ-3 ; rs12979860 correspond à 3 phénotypes (allèles ): CC, CT ou TT• IL28B : facteur prédictif de réponse en bi et tri-thérapie• Aide à la décision thérapeutique : • Hépatites minimes à modérées • Génotypes 1, 3 et 4 (bi et tri-thérapie) • Estimation des chances de traitement court en tri-thérapie • Inutile chez les malades déjà traités 12
  13. 13. Relations entre IL28B et réponse virologique Ge D et al. Nature 2009; 461(7262):399-401
  14. 14. Prédiction de la réponse à la bithérapie pégylée IL28B, mais aussi IP-10IP-10 : proteine 10 inductible est une chemokine produite par les hépatocytes essentiellement au cours de l’hépatite C. Une valeur inférieure à 600 pg/mlL est prédictive du succès du traitement 89% 79%RVS 100% 64% 48% 24% 50% 20% CC CT 0% <600 pg/ml > 600 pg/ml TT Combinaison de l’IP-10 et de l’IL28B dans la prédiction de la réponseConclusion : la combinaison du dosage de l’IP-10 et du génotype de l’IL28B améliore la prédiction dela réponse, surtout dans les génotypes IL28B « mauvais répondeurs » 14 AASLD 2010 – Darling JM., Etats-Unis, Abstract 128 actualisé
  15. 15. RVS chez les patients avec une RVR 48 weeks 24 weeks 100 92% 89% 89% 88% 80% 81% 80 60RVS % 40 20 0 PEG-α2b 1,5 PEG-α2a 180 PEG-α2a 180 PEG-α2b 1,5 PEG-α2a 180 PEG-α2b 1,5 1 1 RBV 800 ou 3 4 5 RBV 800-1400 RBV 1000-1200 2 RBV 800-1400 RBV 1000-1200 RBV 800-1200 1000-1200 1 2 3 McHutchison JG et al, NEJM 2009; Jensen DM et al, Hepatology 2006; Zeuzem S et al, J Hepatol 2006; 4 5 15 Ferenci P et al, Gastroenterology 2008; Craxi A et al (PREDICT), AASLD 2009
  16. 16. Propositions AFEF Place de la bithérapie ? Patients naïfs de génotype 1 ayant des facteurs prédictifs de bonne réponse au traitement (génotype CC de l’IL28B et fibrose < F3), les chances de guérison sont de l’ordre de 80% avec la bithérapie, le gain étant absent ou modeste en trithérapie. Une bithérapie doit donc être envisagée en première intention. Si une RVR est obtenue la bithérapie sera poursuivie selon l’AMM, les chances de succès étant de 90%. En l’absence de RVR, une trithérapie doit être envisagée (C1), 16Prise de position AFEF sur la Trithérapie dans la prise en charge de l’HCV avril 2011 actualisé
  17. 17. PEG-IFN-a + RIBAVIRINE Incidence de l’échec thérapeutiquePEG-IFN-α 2aPEG-IFN- 58%+ ribavirin 54%(Fried et al., 2002) 48%PEG-IFN-α 2aPEG-IFN-+ ribavirin(Hadziyannis et al., 2004) 24%PEG-IFN-α 2bPEG-IFN-+ ribavirin(Manns et al., 2001) 18% 16% Genotype 1 Genotypes 2/3 Génotype 1 : Une chance sur 2 de RVS Manns et al., Lancet 2001; 17 Fried et al., N Engl J Med 2002; Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004.
  18. 18. OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS TRAITEMENTS ACTUELS Patients HCV Naïfs G1 Trithérapie Peginterféron alpha+ Ribavirine + INHIBITEURS DE PROTÉASES 18
  19. 19. LES TRAITEMENTS ONT ENCORE PROGRESSÉS Réponse virologique soutenue Antiviraux d’action directes (DAAs) 70% 55% 41% 16% 6%IFN 6 m. IFN 12 m. IFN + Riba PEG IFN + Riba AP + PEG IFN + Riba1989 1994 1998 2001 2012 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82 19 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55 5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14
  20. 20. Cycle viral VHC 20
  21. 21. Nouvelles stratégies antivirales Interférer ARN-RibosomesBlocage pénétration AC neutralisant Direct Acting Antivirals (DAAs) – Antiprotéases :. Boceprevir et Inhibition antiprotéases Telaprevir Anti-protéases – Antipolymérase – Anti-NS5A – Inhibiteurs de cyclophilline Immunothérapie Vaccination Inhibition Polymérase Anti-polymérase 21
  22. 22. OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTSTRAITEMENTS ACTUELS Patients HCV Naïfs G1 ADVANCE : Telaprivir SPRINT 2 : Bocéprévir (Jacobson IM, NEJM (Poordad F, NEJM 2011 ;364 :2405-216) 2011 ;364 :1195-206) 22
  23. 23. Nouvelles DéfinitionseRVR, réponse virologique rapide étendue (extended) c’est-à-dire ARN du VHC négatif : à S4 et S12 de trithérapie avec le télaprévir à S8 et S24 de trithérapie avec le bocéprévirPIB : phase initiale de bithérapie (lead-in phase) Traitement de 4 semaines par bithérapie avant de débuter le bocéprévirTGR : durée de traitement guidée par la réponse (response-guided therapy ) La durée du traitement peut être de moins de 48 semaines s’il existe une eRVR 23
  24. 24. Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite CADVANCE : Télaprevir chez les patients naïfs génotype 1• Etude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle• 1 088 patients, 58 % hommes, G1 naïfs (58 % 1a), ARN VHC ≥ 800 000 UI/ml 77 % , 9 % noirs, 21 % fibrose sévère (6 % cirrhose) AASLD 2010 – Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualiséLa Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
  25. 25. Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C ADVANCE : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1 Delta= 31%La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
  26. 26. Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C Télaprévir : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1 eRVR + eRVR - 58% 8%La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
  27. 27. TÉLAPRÉVIR : IMPACT DE LA FIBROSE SÉVÈRE SUR LA RVS Patients génotype 1 naïfs (ADVANCE) 100 90 78% 80 73% T12PR T8PR PR 70 62% 60 53%SVR (%) 47% 50 40 33% 30 20 10 0 n/N = 226/290 205/279 134/288 45/73 45/85 24/73 F0-F2 F3-F4 Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A 27
  28. 28. SPRINT 2 : Boceprevir chez les patients naïfs génotype 1 • Etude de phase 3, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle • 938 patients caucasiens et 159 patients noirs, tous G1, 92 % > 400 000 UI/ml, 9 % F3-F4 Schéma de l’étude S4 S28 S48 S72 Contrôle 48 PR PR PR + placebo Suivi n = 363 lead-in S8-24 ARN VHC indétectable Suivi BOC PR PR + boceprevir RGT * lead-in S8-24 ARN VHC détectable n = 368 PR + Placebo Suivi BOC/ PR48 PR n = 366 PR + boceprevir Suivi lead-inPR : PEG-IFNα-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV 600 -1400 mg/jBoceprevir : 800 mg/8 h*RGT : thérapie guidée par la réponse 28 AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé
  29. 29. SPRINT 2 : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1 100 80 66% 63% 60 ↑ 25-28%RVS (%) 38% 40 20 0 PR48 BOC RGT BOC44/PR48 n/N = 137/363 233/368 242/366 Poordad29 al. N Engl J Med. 2011; 364:1195-1206 F, et
  30. 30. SPRINT 2 : RVS selon la réponse S4 lead in RVS selon la réponse S4 lead in (caucasiens) 100 82 82 80 • Variants de résistance* : 52 ≥ 1 log10 baisse : 60 BOC RGT : 4 % (9/232)RVS (%) 39 40 29 BOC/PR48 : 4 % (9/231) < 1 log10 baisse : 20 121 187 21 178 31 BOC RGT : 47 % (45/95) 5 234 228 73 218 79 BOC/PR48 : 35 % (33/94 3/62 0 48 P/R BOC RGT BOC/PR48 Baisse ≥ 1 log10 ARN VHC Baisse < 1 log10 ARN VHC La phase initiale de bithérapie (PIB) prédit la RVS et la résistance 30 AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé
  31. 31. SPRINT 2 : Impact de la fibrose sévère sur la RVS Patients génotype 1 naïfs (SPRINT-2) % 100 SVR Rechute 80 PR48 67 67 BOC RGTPatients (%) BOC/PR48 60 52 38 38 41 40 25 22 18 20 12 9 9 0 n= 328 319 313 24 34 42 158 233 231 12 17 25 F0/1/2 F3/4 F0/1/2 F3/4 31 Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S4
  32. 32. ILLUMINATE : intérêt d’un traitement court pour les répondeurs rapides à telaprevir + PEG-IFN + RBV (1)• Etude de phase III, randomisée, ouverte , de non infériorité (ttt 24vs48S )• 540 patients, 60 % hommes, 79 % caucasiens, âge médian 51 ans, IMC médian 27 kg/m2, 82 % ARN VHC ≥ 800 000 UI/ml, tous G1 (72 % 1a, 28 % 1b), 11 % cirrhose• eRVR+ : ARN indétectable à S4 et S12 RVS S72 PR = PEG/RBV PR Suivi Suivi T12PR PR eRVR+ Randomisation Non infériorité RVS PR Suivi Traitement assigné eRVR- RVS PR Suivi 0 12 20 20 24 36 48 60 72 Semaines Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 32 AASLD 2010 – Sherman KE., États-Unis, Abstract LB2 actualisé
  33. 33. 37ILLUMINATE : intérêt d’un traitement court pour les répondeurs rapides à télaprevir + PEG-IFN + RBV (2) Réponse Virologique Soutenue RVS selon la sévérité de la fibrose ∆ 4,5 % F0 - F2 (IC95 % = -2,1 ; 11,1) F3 - F4 100 100 95 92 88 87 88 82 80 80 75 72 64 63% RVS % RVS 60 60 40 40 23 20 20 0 0 n/N = 388/540 149/162 140/160 76/118 23/100 n/N = 294/391 94/149 118/124 31/38 111/127 29/33 eRVR+ eRVR+ eRVR- ITT T12PR24 T12PR48 T12PR48 Autres ITT T12PR24 T12PR48 Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 33 AASLD 2010 – Sherman KE., États-Unis, Abstract LB2 actualisé
  34. 34. Propositions AFEF : HCV naïf genotype 1 Chez les malades naïfs de génotype 1 ayant de mauvais facteurs prédictifs de réponse (génotypes non CC de l’IL28B ou fibrose F3- F4) Une trithérapie doit être envisagée en première intention (A1) RVS = 70-80% (+ 30%) / traitement par « bithérapie standard » Chez les malades ayant une eRVR ( 60 %), la probabilité de RVS est très élevée et un traitement court (28 semaines avec le bocéprévir et 24 semaines avec le télaprévir) est suffisant (A1) Sherman KE et al. N Engl J Med 2011.Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: 1195-1206 Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011. 34
  35. 35. OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS TRAITEMENTS ACTUELS Patients HCV G1 en échec de traitement antérieur RESPOND 2 : REALIZE : TelaprevirBoceprevir (Bacon BR et al. (Zeuzem S et al. NEJM 2011; NEJM 2011; 364: 1207-17) 364: 2417-28) 35
  36. 36. RESPOND 2 : Trithérapie avec Bocéprévir chez lesC Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite patients non répondeurs ou rechuteurs génotype 1 S36 TGRLa Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
  37. 37. Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C RESPOND 2 : Taux de RVS X 2,8La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
  38. 38. RESPOND 2 – Taux de RVS en fonction du score Metavir Taux de RVS (%) PR48 BOC RGT BOC/PR48 38
  39. 39. RESPOND 2 Chez les malades en échec de traitement antérieur retraités par une trithérapiecomprenant du bocéprévir et ayant une eRVR, la probabilité de RVS est très élevée Traitement court de 36 semaines (4semaines de phase initiale de bithérapie suivie de 32 semaines de trithérapie) est suffisant (C2) 39
  40. 40. REALIZE : Trithérapie avec Télaprévir chez les patients Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C de génotype 1 en echec de ttt antérieurLa Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
  41. 41. Télaprévir : Taux de RVS en fonction de la réponse au traitement Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C antérieur La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
  42. 42. Télaprévir : Taux de RVS en fonctionhistoire naturelle de l’hépatite C Épidémiologie, de la fibrose et le traitement antérieurLa Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
  43. 43. IMPACT DE IL28B SUR RVS 100 CC CT TT 100 CC CT TT 90 82 80 78 80 71 80 73 71 65 64 59 60 55RVS (%) 60 RVS (%) 40 40 28 27 25 23 20 20 0 0 PR48 BOC BOC44/ PR48 BOC BOC44/ PR48 BOC BOC44/ PR48 T12PR PR48 T12PR PR48 T12PR RGT PR48 RGT PR48 RGT PR48 35/55 45/50 20/80 48/68 6/26 16/22 50/64 63/77 44/55 33/116 67/103 82/115 10/37 23/42 26/44 n/N= n/N= Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6 Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542 89 % des patients CC traités 80 % des patients CC traités par BOC/PR sont éligibles par TVR/PR sont éligibles pour un TTT court pour un TTT court 43
  44. 44. Approche thérapeutique à entreprendre en fonction de lhistorique du malade et du stade de fribrose Un traitement doit être discuté chez tous les malades naïfs ayant une hépatite chronique C de Génotype 1 (sauf cirrhose décompensé) (A2) FIBROSE PATIENTS sévère modérée minime (F3-F4) (F2) (F0-F1) rapidement discutée au casRechuteurs indiquée débutée par casRépondeurs rapidement discutée au cas discutée au caspartiels débutée par cas par casRépondeurs discutée au cas discutée au cas indiquée *nuls par cas par cas discutée au cas rapidementNaifs Indiquée par cas débutée Discussion si facteurs de progression++ : Âge ,sexe ,Syndrome métabolique; activité nécrotico- inf ; symptômes ,motivation du patient Prise de position AFEF sur la Trithérapie dans la prise en charge de l’HCV avril 2011 )* une RVS ne peut être espérée que chez environ 15% des malades F4 et 40% des malades F3 (t élaprivir 44
  45. 45. OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS En pratique
  46. 46. « CHECK-LIST » AVANT DE DÉBUTER LES ANTIPROTÉASES Initiales, poids, date de naissance Bilan biologique récent: •Charge virale VHC, ASAT, ALAT, bilirubine Génotype 1: a ou b , VIH et VHB •NFS, TP, iono, creat,négatifs albuminémie,,TSH Médicaments pris (voir Type de réponse au traitement contre-indications)antérieur Contraception Score de Child Cirrhose (F4): PBF et/ou Fibroscanet/ou Fibrotest et/ou tests sériques 46
  47. 47. INDICATIONS DE LA TRITHERAPIE: HCV genoype 1 EN ASSOCIATION AVEC LA BITHERAPIE selon AMM Patients adulte ayant une maladie hépatique compensée, y compris ceux ayant une cirrhose compensée :• Soit naïfs de traitement• Soit en échec de traitement antérieur (interféron alpha ) Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs Nuls 47
  48. 48. Schémas thérapeutiques AMM : Télaprévir ’ ** Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4 Si ARN-VHC > 1000 UI/ml à S12 Si ARN-VHC détectable à S24 48
  49. 49. Victrelis® (Boceprevir) : Schémas thérapeutiques VHC G1Le 13 mai 2011, la FDA avait approuvé Victrelis™ (bocéprévir) S0 S4 S8 S12* S24* S28 S36 S48 ARN-VHC indétectable à S8 VICTRELIS Patient naif Victrelis® + PegIFN/RBV tout stade de PegIFN/ RBV fibrose (sauf F4) ARN-VHC détectable à S8 Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN/RBV Patient en échec S0 S4 S12* S24* S36 S48 à un précédent VICTRELIS traitement (rechuteur ou PegIFN RBV Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN/RBV répondeur partiel) Patient S0 S4 S12* S24* S48 cirrhotique VICTRELIS Répondeur nul à un précédent PegIFN RBV Victrelis® + PegIFN/RBV traitement * Règle d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12 .Si ARN-VHC détectable à S24 †Ribavirine 800-1400 mg/j ® Victrelis mentions légales complètes Juillet 2011 http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002332/WC500109786.pdf
  50. 50. Modalités de prescription• « Lead in phase » / PIB 4S pour le Bocéprévir• Posologie différente : Télaprévir (INCIVO®):2 cp x 3/j Bocéprévir (VECTRILIS®) : 4 cp x 3/j• Bithérapie différente : pegIFNα2b + Rebetol® (adapté au poids : PEG-IFNα-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV 600 -1400 mg/j ) pour le BCV pegIFNα2a + Copegus® ( PEG-IFNα-2a 180 µg/kg/sem + RBV 1000 -1200 mg/j ) pour l’INCIVO® 50
  51. 51. Nouveaux traitements : nouvelles contraintes 1 injection SC PegIFN /sem 8H + snack 8H + snack Télaprévir 7h 15h 23h 8H + snack 8H + snack Bocéprévir Ribavirine De 11 à 18 cp par jour
  52. 52. Le suivi comprend 3 volets• Surveillance de l’efficacité antivirale• Observance• Tolérance du traitement 52
  53. 53. PRÉCAUTIONS SPÉCIFIQUES 1• Surveillance traitement : –Observance : 3 fois /j, ttes les 8 h, avec repas– Les règles d’observance (en cas d’oubli ) sont un peu différentes selon les deux molécules associées: Bocéprévir : prise possible jusqu’à 2h avant l’horaire de la prise suivante Télaprévir: prise possible « seulement » 4h après la dose oubliée (1/2 vie de 4h) –Monitorer virémie : S4, S8, S12; S24, S36, S48 - Arrêt impératif en cas échappement (réascencion de la virémie: résistances) 53
  54. 54. NOUVELLES RÈGLES D’ARRÊT DU TRAITEMENT Selon AMM• Arrêter le Boceprevir et PR à S12, si ARN VHC ≥ 100 UI/mL (SVR = 0%) à S24, si ARN VHC détectable• Arrêter Telaprevir et PR à S4, si ARN > 1000 UI/ml (arrêt définitif ) à S12,si ARN > 1000 IU/ml (fin de traitement ) à S24 si ARN détectable (arrêt PR) 54
  55. 55. Efficacité virologique phase III Bocéprévir ( Victrelis ®) et Télaprévir ( Incivo ®) Patients Naïfs génotype 1 Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV Boceprévir : Sprint 2 Telaprévir : Advance RVS passe de 38% à 63/66% RVS passe de 44% à 72/75% F0-F2 : RVS passe de 38 à 67% F3-F4 : RVS passe de 38 à 52% F0-F2 : RVS passe de 47 à 73/78% F3-F4 : RVS passe de 33 à 53/62% + 30% + 30% Sherman KE et al. N Engl J Med 2011; 364:Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: 1195-1206 55 Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011; 364 : 2405-16.
  56. 56. Efficacité virologique phase III Bocéprévir ( Victrelis) et Télaprévir ( Incivo) Patients non répondeurs génotype 1 Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV Bocéprévir Télaprévir Rechuteurs Rechuteurs RVS passe de 29% à 75% RVS passe de 24% à 83/88% F0-F2 : RVS passe de 31 à 75% F0-F2 : RVS passe de 32 à 86% F3-F4 : RVS passe de 20 à 83% + 50% F3-F4 : RVS+ 60%de 13 à 84% passe Répondeurs partiels Répondeurs partiels RVS passe de 7% à 52% RVS passe de 15% à 54-59% F0-F2 : RVS passe de 9 à 47/55% F0-F2 : RVS passe de 18 à 72% + 45% F3-F4 : RVS passe de 0 à 46% F3 : RVS+ 40%de 0 à 56% passe F4 : RVS passe de 20 à 34% Répondeurs nuls RVS passe de 5% à 29/33% F0-F2 : RVS passe de 6 à 41% Bocéprévir F3 : RVS + 25% 0 à 39% passe de Répondeurs Nuls RVS : 38 % F4 : RVS passe de 10 à 14%Vierling J. et al. Hepatology 2011: 54: . Bacon BR. et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217. 56 Zeuzem S. et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28
  57. 57. Précautions spécifiques Risques de résistance• IP de 1ere génération : faible barrière génétique• Pas de monothérapie; l’association au peg + riba indispensable• Nécessité d’une posologie toujours optimale sans réduction des doses• Résistance croisée: Telaprévir / Boceprevir• Le risque de résistance exige un contrôle attentif de l’observance, de la cinétique virale et une adaptation appropriée des traitements 57
  58. 58. Surveillance de la tolérance du traitement• Suivi clinique et biologique (hématologique ) à J15 après le début de l’anti-protéase, à M1 puis tous les mois pendant toute la durée du TTT• Biologie mensuelle demandée: NFP; ALAT, ASAT, bilirubine , albuminémie TSH trimestrielle• Penser à dépister les éventuelles complications de la cirrhose ! 58
  59. 59. Nouvelles règles d’arrêt du traitement Tolérance
  60. 60. 14 Boceprevir et PEG-IFNα-2a : ’ tolérance correcte de l’association Effets indésirables observés chez > 20 % des patients Groupe 1 Groupe 2 PEG2a/R BOC/PEG2a/R (n = 67) (n = 134)Evénements indésirables (%) 100 100 Fatigue 54 50 Anémie 33 50 Céphalée 31 28 Insomnie 30 24 Nausée 27 39 Syndrome grippal 27 26 Irritabilité 24 22 Dyspnée 25 19 Toux 21 19 Neutropénie 18 31 Asthénie 18 22 ’ Perte de l’appétit 18 20 Dysgeusie 15 39 Diarrhée 7 25 Rash 7 23 Arrêt pour effets secondaires : 12-19% vs 16% 60 Flamm L, AASLD 2011, Abs. 1010 actualisé
  61. 61. HEPATITIS C: TREATMENT Telaprevir (Incivek) Adverse Effects Adverse Clinical Symptom with > 5% Frequency Symptom Telaprevir + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV Rash (any) 56% 34% Fatigue 56% 50% Pruritus 47% 28% Nausea 39% 28% Anemia 36% 17% Diarrhea 26% 17% Vomiting 13% 8% Hemorrhoids 12% 3% Anorectal Discomfort 11% 3% Dysgeusia 10% 3% Anal Pruritus 6% 1% Arrêt pour effets secondaires : 8-20% vs 4,1%Source: Telaprevir (Incivek) Prescribing Information and Vertex Pharmaceuticals.
  62. 62. Rash sévère avec le télaprévirPr A. TranDr R. Truchi Pr V De Ledinghen Dr Hezode
  63. 63. Telaprevir in japanese genotype 1 patients DRESS syndrom described in this trial Drug Reaction Eosinophilic Systemic Syndrome = Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse : Eruption fébrile associant : œdème du visage ou des extrémités, érythrodermie, poly adénopathies périphériques et atteinte viscérale Rare 0,4% mais grave Hospitalisation,;corticothérapie Kumada J Hepatol 201163
  64. 64. Gestion du rash sous télaprivirLors d’un traitement par le télaprévir, l’application systématique quotidienne, dès ledébut, de crèmes hydratantes (Déxéryl®) est souhaitable CAT TTTDermatite eczématiforme localisée télaprévir est Dermocorticoïdeavec ou sans prurit :grade 1 maintenu AntihistaminiquesDermatite eczématiforme de grade 2 télaprévir estaprès avis du dermatologue. maintenu Dermocorticoïde après avis du Antihistaminiques dermatologue.Extension de l’éruption arrêter le ou apparition d’autres signes télaprévir.cutanés ou généraux cliniques(fièvre, adénopathies) ou biologiquessuspicion de SJS (Stevens-Johnson) arrêter tous les hospitaliser leou de DRESS syndrome [2] traitements patient 64
  65. 65. GESTION DE L’ANÉMIE Virémie est encore Virémie est indétectable détectableAnémie Dose de ribavirine maintenue. Dose de ribavirine peut être + diminuée EPO peut être prescrite EPO devra être discutée au cas par cas. 65
  66. 66. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES• L’analyse exhaustive des traitements associés est nécessaire pour éviter des interactions dangereuses portant principalement sur les CYP3As: iso enzyme du cytochrome P450 www.hep-druginteractions.org 66
  67. 67. Interactions entre les antiprotéases et les autres médicaments Effets des autres médicaments sur les deux antiprotéases : Induction des CYP3A: → Perte d’efficacité et mutation de résistance → Rifampicine, Rifabutine, Millepertuis : contre-indication absolue → Carbamazépine, Phénytoine, Phénobarbital, Dexaméthasone : contre indication Inhibiteurs des CYP3A: → Surdosage et effets secondaires → Antifungiques (Kétokonazole, Itraconazole, Posaconazole) → Cimétidine et Méthoxslalène → Pamplemousse : évité → Macrolides : effet limité avec le Télaprévir uniquement 67
  68. 68. Interactions entre les antiprotéases et les autres médicaments Effets des anti-protéases sur le métabolisme d’autres médicaments : Effet inhibiteur:→ Anti-arythmiques++ (Amiodarone, Flécainide, Propafénone, Quinidine,Bépridil) contre-indication→ Allongement du QT et torsades de pointe→ Dérivés de l’ergot de seigle ++→ Benzodiazépines (Midazolam, Sildinafil, Cisapride)→ Statines (simvastatine et lovastatine) : contre-indication relative→ Anti-calciques→ Digoxine, Lidocaine, Warfarine→ Anti-calcineurines Augmentation de l’élimination de certains médicaments :→ Ethinyloestradiol→ Escitalopram 68
  69. 69. 69
  70. 70. 70
  71. 71. 71
  72. 72. 72
  73. 73. COMMENTAIRES1) La conduite du traitement est complexe spécialistes.2) La tolérance est imparfaite surveillance.3) L’observance est capitale éducation thérapeutique.4) La stratégie pré-thérapeutique est essentielle prédiction virologique - traiter les carences : (Vit D, Vit A) - traiter les co-morbidités 73
  74. 74. TRAITEMENT DES AUTRES GENOTYPES TRAITEMENT des autres GENOTYPES
  75. 75. STANDARD THERAPY IN HCV GENOTYP 2/3 Treatment start HCV-RNA-level No shortened duration for F3/F4 Metabolic Syndrom No data for normal transaminases Week 4 HCV-RNA-determination *extended therapy in case of slow response is currently studied HCV-RNA HCV-RNA < 12-15 IU/ml < 12-15 IU/ml RVR+ Week 12 DELTA HCV RNA* HCV-RNA-determination < 2 log + HCV-RNA Initial HCV-RNA > 12-15 IU/ml 5< 8x 10 IU/ml Basse Treatment discontinuation16 weeks of 24 weeks of 48 HCV-RNA weeks of > 12-15 IU/ml therapy therapy therapy Z Gastroenterol 2010; 48:289–351 75
  76. 76. Traitement des autres génotypes COMMENTAIRESÀ l’heure actuelle, aucune nouvelle option thérapeutique n’est disponible pour les autres génotypes du VHC Les patients de génotypes 2, 3 ,4 ,5 et 6 BITHÉRAPIE PÉGYLÉE Génotype 2 , 3 : 24 semaines Génotypes 4,5,6 : 48 semaines 76
  77. 77. FUTURELE FUTUR
  78. 78. Emerging Anti-HCV TherapiesSpecifically Targeted Antiviral Therapy for HCV (STAT-C) Enzyme Genome Sequence-Based Other Inhibitors RNA Interference IFN and RBV modifications • Albinterferon Protease • PEG IFN lambda (IL-29) • Other IFN formulations • Taribavirin (viramidine) Polymerase Antisense Immune approaches • Therapeutic vaccines • Toll-like receptor agonists • Hepatitis C immune globulin • Monoclonal antibodies NS5A Targeting cellular factors • Cyclophilin antagonists • NitazoxanideAbbreviations: HCV, hepatitis C virus; IFN, interferon; PEG IFN, peginterferon; RBV, ribavirin. • mIR-122 inhibitorsGraphic courtesy of Dr. Ira Jacobson. • Entry inhibitors 78
  79. 79. Nouvelles molécules en développement X X Albuferon (Novartis) 79
  80. 80. CONCLUSIONS CONCLUSION
  81. 81. CONCLUSION 11) L’hépatite C est encore plus curable aujourd’hui2) La SVR permet : - La régression de la fibrose et cirrhose «fraîche» - La prévention du CHC - La prévention du diabète - La prévention du lymphome - La guérison des manisfestations extra-hépatiques.3) Mais le risque de CHC persiste pour > F4 > 50 ans surveillance 81
  82. 82. CONCLUSION 2En dehors de cas particuliers, malades de génotype CC jamaistraités à fibrose minime, la trithérapie incluant Incivo® ouVictrelis® est devenue dès la fin de l’année 2011, le traitement deréférence des malades atteints d’hépatite chronique virale C degénotype 1Elle permet un gain de RVS de 30 % (naifs) à 75% (rechuteurs).Réduction de la durée du traitement à 6 mois chez la majorité despatientsToutes les connaissances acquises par l’utilisation des bithérapiesseront utiles à la réussite d’une trithérapieIl faut tenir compte de la possibilité de nouveaux effetssecondaires, du risque de survenue de variants viraux résistantsen cas de non réponse, et du surcoût lié aux anti-protéasesCertains malades restent en échec et l’optimisation dutraitement est capitale 82
  83. 83. MERCI DE VOTRE ATTENTION

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