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TRAITEMENT ACTUEL

      DE L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE C
                          Hôpital de Tlemcen 1950




                           Pr.ag B. Arbaoui
    éme
                              CHU Tlemcen
XVI     Séminaire Atelier National de Formation en Gastro-entérologie
                    EHU Oran 26-27 Avril 2012
PLAN
•   Introduction
•   Intérêt
•   Objectifs du traitement
•   Traitement du Génotype 1:
     • Traitement des patients naïfs: traitement standard ;
        traitement actuel
     • Traitement des patients en échec d’un traitement
        antérieur :trithérapie avec Antiprotéases
     • Conduite pratique de la trithérapie : Indications ,
        Tolérance , Résistance
•   Traitement des autres Génotypes
•   Perspectives
•   Conclusion
                                               2
                                               2
                                                   2
                                                              2
INTRODUCTION 1
 L’hépatite virale C est un problème de santé
publique :3 %population mondiale infecté soit prés
200 millions de porteur chronique ,3-4 millions NV.
            cas /an ,300000 décés /an


     Prévalence en Algérie estimée: 1- 3%



     Cause majeure de cirrhose et de CHC



    1ère cause de transplantation en Europe


         Seulement 50% de RVS avec le
   traitement standard : bithérapie (peg-riba )

                                          3
INTÉRÊT


•   L’évolution rapide des connaissances sur l'infection liée
    au virus de l'hépatite C : implique une révision régulière
    des conditions de prise en charge des malades.

•   Le développement de nouveaux traitements efficace:
       Conduit à reconsidérer l'objectif même du traitement
       Devrait permettre un accès plus large au traitement


•   Nécessité de connaître les résultats, les indications et
    les effets secondaires de ces nouveaux ttt


                                                  4
OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS




                                 Réduire la morbi-mortalité
                  RVS




   Durée de                         Résistances
traitements



                 Effets
               secondaires


                             5     Graphic courtesy of Dr. I. M. Jacobson.
OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS



    TRAITEMENTS STANDARD
          Place actuel

      Patients HCV Naïfs G1


     Peginterféron alpha+ Ribavirine
LES TRAITEMENTS ONT PROGRESSÉS




            Réponse virologique soutenue
                                        55%


                         41%



           16%

  6%


IFN 6 m.   IFN 12 m.   IFN + Riba   PEG IFN + Riba
1989        1994        1998            2001
                                                     7
PROFILS DES RÉPONDEURS
          RVS: ARN VHC Négatif S24 après fin de traitement

Charge virale                                        RVRapide = ARN VHC négatif à S4
                                                  RVPrécoce c = ARN VHC négatif à S12 (1ère fois)

                                       RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de l’ARN
         CV J0



          -2Log




                                    Réponse intermédiaire (RVPc)
                                                           Réponse lente (RVPp)
 Indétectable
 <10-15UI/mL
                    Réponse rapide (RVR)




                        S4           S12          S24               Fin Traitement



                                                                       8
PROFILS DES NON RÉPONDEURS



Charge virale


                                Réponse Nulle : Réduction ARN-VHC S12 <2 log10
     CV J0


                                Echappement : Repositivisation ARN-VHC en cours de
                                traitement ; Augmentation ARN-VHC >1 log par rapport au
      -2Log                     nadir

                                         Réponse Partielle :Réduction ARN-VHC S12 >2
                                         log10 ;+ ARN-VHC ⊕ en fin de traitement




                                         Rechute : ARN-VHC Ѳ en fin de traitement
Indétectable                             + ARN-VHC ⊕ 24è semaine après fin de traitement
<10-15UI/mL




                    S4    S12      S24              Fin Traitement                   Semaines
                                                    S48


                                                        9
                                             Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 46-52
TRAITEMENT STANDARD DE HCV GÉNOTYPE 1 (et 4 )




                              15-20%




                      RVS: 89 %        RVS: 75 %   RVS: 29-44 %
                                                   Vs 17-28% (48 Sem)
OUZAN GCB 2007; 31 : 573-77

                                                                        Z Gastroenterol 2010; 48:289–351
Facteurs influençant la réponse virologique



       Facteurs liés au virus              Facteurs liés au traitement
           Charge virale                    Compliance au traitement
      Génotype (et sous-types)                 Effets secondaires
                                                       RVR




         Facteurs liés à l’hôte
                  Age
                 Sexe                              GUERISON
           Origine ethnique
                  BMI
Maladie hépatique sous-jacente (Fibrose,
               Stéatose)
          Insulino-résistance
           Génotype IL 28B


                                                       11
Polymorphisme IL-28B

•   Identification en 2009 (études du génome humain)
•   Il existe 2 polymorphismes (rs12979860 et rs8099917) situés
    en amont du gène de l’IL-28B sur le chromosome 19
•   Codant pour le gène de l’IFN λ-3 ; rs12979860 correspond à 3
    phénotypes (allèles ): CC, CT ou TT

•   IL28B : facteur prédictif de réponse en bi et tri-thérapie

•   Aide à la décision thérapeutique :
    •   Hépatites minimes à modérées
    •   Génotypes 1, 3 et 4 (bi et tri-thérapie)
    •   Estimation des chances de traitement court en tri-thérapie
    •   Inutile chez les malades déjà traités



                                                       12
Relations entre IL28B et réponse virologique




                                Ge D et al. Nature 2009; 461(7262):399-401
Prédiction de la réponse à la bithérapie pégylée
                        IL28B, mais aussi IP-10

IP-10 : proteine 10 inductible est une chemokine produite par les hépatocytes essentiellement au
  cours de l’hépatite C. Une valeur inférieure à 600 pg/mlL est prédictive du succès du traitement


                                                    89%
                                                                             79%

RVS    100%                           64%

                           48%                                24%
         50%
                                                 20%
                                                                                        CC
                                                                           CT
          0%
                  <600 pg/ml           > 600 pg/ml            TT

                 Combinaison de l’IP-10 et de l’IL28B dans la prédiction de la réponse


Conclusion : la combinaison du dosage de l’IP-10 et du génotype de l’IL28B améliore la prédiction de
la réponse, surtout dans les génotypes IL28B « mauvais répondeurs »



                                                      14     AASLD 2010 – Darling JM., Etats-Unis, Abstract 128 actualisé
RVS chez les patients avec une RVR

                                                                                                                                             48 weeks

                                                                                                                                            24 weeks
        100
                      92%
                                                                 89%                     89%                                          88%

                                            80%                                                                 81%
         80




         60
RVS %




         40




         20




              0
                   PEG-α2b 1,5           PEG-α2a 180          PEG-α2a 180            PEG-α2b 1,5           PEG-α2a 180             PEG-α2b 1,5
                               1                     1        RBV 800 ou                         3                     4                       5
                  RBV 800-1400          RBV 1000-1200                   2           RBV 800-1400          RBV 1000-1200           RBV 800-1200
                                                              1000-1200



                                                         1                                      2                                  3
                                                             McHutchison JG et al, NEJM 2009; Jensen DM et al, Hepatology 2006; Zeuzem S et al, J Hepatol 2006;
                                                                                      4                                        5
                                   15                                                   Ferenci P et al, Gastroenterology 2008; Craxi A et al (PREDICT), AASLD 2009
Propositions AFEF
                         Place de la bithérapie ?
  Patients naïfs de génotype 1 ayant des facteurs prédictifs de bonne
  réponse au traitement (génotype CC de l’IL28B et fibrose < F3), les
  chances de guérison sont de l’ordre de 80% avec la bithérapie, le gain
                  étant absent ou modeste en trithérapie.




     Une bithérapie doit donc être envisagée en première intention.



   Si une RVR est obtenue la bithérapie sera poursuivie selon l’AMM,
                 les chances de succès étant de 90%.



      En l’absence de RVR, une trithérapie doit être envisagée (C1),

                                                                      16
Prise de position AFEF sur la Trithérapie dans la prise en charge de l’HCV avril 2011 actualisé
PEG-IFN-a + RIBAVIRINE
                             Incidence de l’échec thérapeutique




PEG-IFN-α 2a
PEG-IFN-
                                                      58%
+ ribavirin                        54%
(Fried et al., 2002)
                                           48%


PEG-IFN-α 2a
PEG-IFN-
+ ribavirin
(Hadziyannis et al., 2004)




                                                                 24%
PEG-IFN-α 2b
PEG-IFN-
+ ribavirin
(Manns et al., 2001)                                                                   18%
                                                                           16%




                                         Genotype 1                    Genotypes 2/3


                                Génotype 1 : Une chance sur 2 de RVS
                                                                  Manns et al., Lancet 2001;
                                                            17    Fried et al., N Engl J Med 2002;
                                                                  Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004.
OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS



 TRAITEMENTS ACTUELS
  Patients HCV Naïfs G1
        Trithérapie

      Peginterféron alpha+ Ribavirine
                     +
     INHIBITEURS DE PROTÉASES




                                    18
LES TRAITEMENTS ONT ENCORE PROGRESSÉS
                    Réponse virologique soutenue
                                                                                  Antiviraux d’action
                                                                                  directes (DAAs)     70%


                                                            55%


                          41%



            16%

  6%


IFN 6 m.    IFN 12 m.   IFN + Riba              PEG IFN + Riba                                    AP + PEG IFN + Riba
1989         1994        1998                            2001                                                    2012
                                         1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82
                                                                                                19
                                             3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
                                     5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A
                                            7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14
Cycle viral   VHC




                    20
Nouvelles stratégies antivirales

                                       Interférer
                                    ARN-Ribosomes
Blocage pénétration
 AC neutralisant

                  Direct Acting
                  Antivirals (DAAs)
                  – Antiprotéases :. Boceprevir et         Inhibition antiprotéases
                           Telaprevir
                                                                Anti-protéases
                  – Antipolymérase
                  – Anti-NS5A
                  – Inhibiteurs de cyclophilline



      Immunothérapie
        Vaccination

                                                     Inhibition Polymérase
                                                       Anti-polymérase



                                                                21
OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS




TRAITEMENTS ACTUELS
 Patients HCV Naïfs G1

 ADVANCE : Telaprivir   SPRINT 2 : Bocéprévir
 (Jacobson IM, NEJM       (Poordad F, NEJM
 2011 ;364 :2405-216)    2011 ;364 :1195-206)




                                  22
Nouvelles Définitions

eRVR, réponse virologique rapide étendue (extended) c’est-
à-dire ARN du VHC négatif :
   à S4 et S12 de trithérapie avec le télaprévir
   à S8 et S24 de trithérapie avec le bocéprévir


PIB : phase initiale de bithérapie (lead-in phase)
   Traitement de 4 semaines par bithérapie avant de débuter le
   bocéprévir


TGR : durée de traitement guidée par la réponse (response-
guided therapy )
   La durée du traitement peut être de moins de 48 semaines s’il
   existe une eRVR




                                                     23
Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C
ADVANCE : Télaprevir chez les patients naïfs génotype 1
• Etude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double
    aveugle
•   1 088 patients, 58 % hommes, G1 naïfs (58 % 1a), ARN VHC ≥ 800 000
    UI/ml 77 % , 9 % noirs, 21 % fibrose sévère (6 % cirrhose)




                                                       AASLD 2010 – Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé


La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C
         ADVANCE : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1




                                          Delta= 31%




La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C
         Télaprévir : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1




                                          eRVR +



                                                                       eRVR -


                                      58%          8%




La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
TÉLAPRÉVIR              : IMPACT DE LA FIBROSE SÉVÈRE SUR LA RVS

                                            Patients génotype 1 naïfs (ADVANCE)
          100
           90
                         78%
           80                      73%                      T12PR               T8PR                     PR

           70                                                         62%
           60                                                                    53%
SVR (%)




                                               47%
           50
           40                                                                                 33%
           30
           20
           10
            0
                n/N =   226/290   205/279     134/288               45/73      45/85        24/73
                                  F0-F2                                         F3-F4

                                                                            Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A
                                                                                       27
SPRINT 2 : Boceprevir chez les patients naïfs génotype 1
 •   Etude de phase 3, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle
 •   938 patients caucasiens et 159 patients noirs, tous G1, 92 % > 400 000 UI/ml,
     9 % F3-F4
                                          Schéma de l’étude

                              S4                             S28                                    S48                S72

         Contrôle
           48 PR
                     PR
                                            PR + placebo                                                       Suivi
          n = 363   lead-in

                                                                       S8-24 ARN VHC indétectable



                                                                                    Suivi
          BOC
                     PR
                                   PR + boceprevir
         RGT *      lead-in
                                                                                    S8-24 ARN VHC détectable
         n = 368

                                                                             PR + Placebo                      Suivi


          BOC/
          PR48        PR
         n = 366
                                                     PR + boceprevir                                           Suivi
                    lead-in




PR : PEG-IFNα-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV 600 -1400 mg/j
Boceprevir : 800 mg/8 h
*RGT : thérapie guidée par la réponse

                                                                                            28
                                                                          AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé
SPRINT 2 : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1



          100


           80
                                                                   66%
                                         63%

           60
                                                                                    ↑ 25-28%
RVS (%)




                        38%
           40


           20


            0
                        PR48            BOC RGT               BOC44/PR48

                n/N =   137/363          233/368                   242/366

                                                     Poordad29 al. N Engl J Med. 2011; 364:1195-1206
                                                            F, et
SPRINT 2 : RVS selon la réponse S4 lead in

                            RVS selon la réponse S4 lead in
                                     (caucasiens)

          100
                                                82              82

           80
                                                                              •    Variants de résistance* :
                      52
                                                                                       ≥ 1 log10 baisse :
           60
                                                                                              BOC RGT : 4 % (9/232)
RVS (%)




                                                                         39

           40                                            29
                                                                                              BOC/PR48 : 4 % (9/231)
                                                                                       < 1 log10 baisse :
           20         121                      187       21    178       31                   BOC RGT : 47 % (45/95)
                               5
                      234                      228       73    218       79
                                                                                              BOC/PR48 : 35 % (33/94
                                        3/62
                0
                      48 P/R                   BOC RGT        BOC/PR48


                                   Baisse ≥ 1 log10 ARN VHC


                                   Baisse < 1 log10 ARN VHC




                    La phase initiale de bithérapie (PIB) prédit la RVS et la résistance


                                                                              30        AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé
SPRINT 2 : Impact de la fibrose sévère sur la RVS

                                                  Patients génotype 1 naïfs (SPRINT-2)
                     %

               100
                                            SVR                                     Rechute
                80                                                                                           PR48
                                67     67                                                                    BOC RGT
Patients (%)




                                                                                                             BOC/PR48
                60                                            52

                         38                       38    41
                40
                                                                                                25
                                                                      22
                                                                                                          18
                20                                                                                                12
                                                                             9      9

                 0
                 n=      328 319 313              24    34    42     158 233 231                12       17       25
                              F0/1/2                   F3/4                F0/1/2                       F3/4



                                                                                         31
                                                                                         Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S4
ILLUMINATE : intérêt d’un traitement court pour les répondeurs
        rapides à telaprevir + PEG-IFN + RBV (1)

•   Etude de phase III, randomisée, ouverte , de non infériorité (ttt 24vs48S )
•   540 patients, 60 % hommes, 79 % caucasiens, âge médian 51 ans,
    IMC médian 27 kg/m2, 82 % ARN VHC ≥ 800 000 UI/ml, tous G1
    (72 % 1a, 28 % 1b), 11 % cirrhose
•   eRVR+ : ARN indétectable à S4 et S12
                                                                                RVS                                S72
    PR = PEG/RBV                                PR           Suivi                              Suivi

          T12PR             PR          eRVR+        Randomisation                              Non infériorité
                                                                                                                   RVS
                                                              PR                                Suivi

                                                     Traitement assigné
                                     eRVR-                                                                         RVS
                                                              PR                                Suivi



    0                 12           20       20 24               36               48                60               72
                                                     Semaines
        Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A                            32
                                                                AASLD 2010 – Sherman KE., États-Unis, Abstract LB2 actualisé
37
ILLUMINATE : intérêt d’un traitement court pour les répondeurs
        rapides à télaprevir + PEG-IFN + RBV (2)

                          Réponse Virologique Soutenue                                                RVS selon la sévérité de la fibrose


                                                ∆ 4,5 %                                                  F0 - F2
                                          (IC95 % = -2,1 ; 11,1)
                                                                                                         F3 - F4
   100                                                                                       100                              95
                                 92
                                                  88                                                                                              87     88
                                                                                                                                      82

        80                                                                                    80       75
                     72

                                                                    64                                             63
% RVS




                                                                                     % RVS
        60                                                                                    60




        40                                                                                    40


                                                                             23

        20                                                                                    20




          0                                                                                    0

        n/N =      388/540      149/162         140/160            76/118   23/100     n/N =       294/391         94/149   118/124    31/38   111/127    29/33

                                 eRVR+   eRVR+                  eRVR-
                     ITT        T12PR24 T12PR48                T12PR48      Autres                           ITT               T12PR24             T12PR48



                Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A                                                          33
                                                                                              AASLD 2010 – Sherman KE., États-Unis, Abstract LB2 actualisé
Propositions AFEF :
                                             HCV naïf genotype 1
       Chez les malades naïfs de génotype 1 ayant de mauvais facteurs
       prédictifs de réponse (génotypes non CC de l’IL28B ou fibrose F3-
                                      F4)




        Une trithérapie doit être envisagée en première intention (A1)
         RVS = 70-80% (+ 30%) / traitement par « bithérapie standard »




        Chez les malades ayant une eRVR ( 60 %), la probabilité de RVS
          est très élevée et un traitement court (28 semaines avec le
         bocéprévir et 24 semaines avec le télaprévir) est suffisant (A1)

                                                        Sherman KE et al. N Engl J Med 2011.
Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: 1195-1206
                                                        Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011.
                                                                                                34
OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS




  TRAITEMENTS ACTUELS
  Patients HCV G1 en échec
    de traitement antérieur

      RESPOND 2 :                REALIZE : Telaprevir
Boceprevir (Bacon BR et al.   (Zeuzem S et al. NEJM 2011;
 NEJM 2011; 364: 1207-17)           364: 2417-28)




                                           35
RESPOND 2 : Trithérapie avec Bocéprévir chez lesC
                         Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite
        patients non répondeurs ou rechuteurs génotype 1




                                          S36




                                           TGR




La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C
                                          RESPOND 2 : Taux de RVS




                                     X 2,8




La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
RESPOND 2 – Taux de RVS en fonction du score
                 Metavir


  Taux de RVS (%)




                    PR48   BOC RGT   BOC/PR48




                                           38
RESPOND 2



  Chez les malades en échec de traitement
    antérieur retraités par une trithérapie
comprenant du bocéprévir et ayant une eRVR,
    la probabilité de RVS est très élevée




    Traitement court de 36 semaines (4
semaines de phase initiale de bithérapie suivie
  de 32 semaines de trithérapie) est suffisant
                   (C2)

                                    39
REALIZE : Trithérapie avec Télaprévir chez les patients
                         Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C

                     de génotype 1 en echec de ttt antérieur




La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
Télaprévir : Taux de RVS en fonction de la réponse au traitement
                               Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C
                          antérieur




 La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
Télaprévir : Taux de RVS en fonctionhistoire naturelle de l’hépatite C
                                  Épidémiologie, de la fibrose et le
                         traitement antérieur




La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
IMPACT DE IL28B SUR RVS

          100                    CC                        CT                     TT                        100            CC                   CT                         TT
                                                                                                                                 90
                            82        80
                   78
           80                                                    71                                          80                                                                  73
                                                                                                                                                      71
                                                        65                                                            64
                                                                                         59
           60                                                                    55
RVS (%)




                                                                                                             60




                                                                                                  RVS (%)
           40                                                                                                40
                                               28                        27
                                                                                                                                        25                          23
           20                                                                                                20



            0                                                                                                 0
                  PR48      BOC    BOC44/     PR48     BOC      BOC44/   PR48    BOC     BOC44/                                         PR48         T12PR
                                                                                                                     PR48       T12PR                              PR48         T12PR
                            RGT     PR48               RGT       PR48            RGT      PR48
                                                                                                                     35/55      45/50   20/80        48/68         6/26         16/22
                  50/64    63/77      44/55   33/116   67/103   82/115   10/37   23/42   26/44                n/N=
          n/N=


          Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6                                                                                        Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542




                    89 % des patients CC traités                                                                     80 % des patients CC traités
                     par BOC/PR sont éligibles                                                                        par TVR/PR sont éligibles
                         pour un TTT court                                                                                pour un TTT court


                                                                                                                                        43
Approche thérapeutique à entreprendre
     en fonction de l'historique du malade et du stade de fribrose
          Un traitement doit être discuté chez tous les malades naïfs ayant une
          hépatite chronique C de Génotype 1 (sauf cirrhose décompensé) (A2)

                                                                          FIBROSE
     PATIENTS                              sévère                          modérée                             minime
                                          (F3-F4)                           (F2)                               (F0-F1)
                                       rapidement                                                           discutée au cas
Rechuteurs                                                                 indiquée
                                         débutée                                                                par cas
Répondeurs                             rapidement                    discutée au cas                        discutée au cas
partiels                                 débutée                         par cas                                par cas
Répondeurs                                                           discutée au cas                        discutée au cas
                                        indiquée *
nuls                                                                     par cas                                par cas


                                                                                                            discutée au cas
                                       rapidement
Naifs                                                                      Indiquée                             par cas
                                         débutée

   Discussion si facteurs de progression++ : Âge ,sexe ,Syndrome métabolique;
               activité nécrotico- inf ; symptômes ,motivation du patient
 Prise de position AFEF sur la Trithérapie dans la prise en charge de l’HCV avril 2011
                                                                                                        )
* une RVS ne peut être espérée que chez environ 15% des malades F4 et 40% des malades F3 (t élaprivir          44
OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS




          En pratique
« CHECK-LIST » AVANT DE DÉBUTER LES ANTIPROTÉASES




  Initiales, poids, date de naissance      Bilan biologique récent:
                                         •Charge virale VHC, ASAT,
                                         ALAT, bilirubine
 Génotype 1: a ou b , VIH et VHB         •NFS, TP, iono, creat,
négatifs                                 albuminémie,,TSH


                                           Médicaments pris (voir
 Type de réponse au traitement           contre-indications)
antérieur

                                          Contraception

                                          Score de Child
  Cirrhose (F4): PBF et/ou Fibroscan
et/ou Fibrotest et/ou tests sériques




                                                  46
INDICATIONS DE LA TRITHERAPIE: HCV genoype 1
       EN ASSOCIATION AVEC LA BITHERAPIE selon AMM



    Patients adulte ayant une maladie hépatique compensée,
    y compris ceux ayant une cirrhose compensée :

•   Soit naïfs de traitement

•   Soit en échec de traitement antérieur (interféron alpha )
      Rechuteurs
      Répondeurs partiels
      Répondeurs Nuls




                                               47
Schémas thérapeutiques AMM : Télaprévir




               ’
    ** Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC
      Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4
      Si ARN-VHC > 1000 UI/ml à S12
      Si ARN-VHC détectable à S24


                                                                        48
Victrelis® (Boceprevir) : Schémas thérapeutiques VHC G1

Le 13 mai 2011, la FDA avait approuvé Victrelis™ (bocéprévir)


                      S0             S4           S8      S12*                             S24*               S28                                S36                                S48
                                                               ARN-VHC indétectable à S8

                                VICTRELIS
 Patient naif                                                Victrelis® + PegIFN/RBV

 tout stade de             PegIFN/
                            RBV
 fibrose (sauf F4)                                             ARN-VHC détectable à S8


                                                            Victrelis® + PegIFN/RBV                                                                       PegIFN/RBV


 Patient en échec
                      S0             S4                   S12*                             S24*                                                  S36                                S48
 à un précédent
                                VICTRELIS
 traitement
 (rechuteur ou             PegIFN
                            RBV                           Victrelis® + PegIFN/RBV                                                                         PegIFN/RBV
 répondeur partiel)


 Patient              S0             S4                   S12*                             S24*                                                                                     S48
 cirrhotique                    VICTRELIS
 Répondeur nul
 à un précédent            PegIFN
                            RBV                                               Victrelis® + PegIFN/RBV
 traitement                * Règle d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC
                             Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12 .Si ARN-VHC détectable à S24                                                                        †Ribavirine 800-1400 mg/j
                                                                                                                                            ®
                                                                                                                                  Victrelis mentions légales complètes Juillet 2011

                                                                                   http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002332/WC500109786.pdf
Modalités de prescription


•   « Lead in phase » / PIB 4S pour le Bocéprévir

•    Posologie différente :
        Télaprévir (INCIVO®):2 cp x 3/j
        Bocéprévir (VECTRILIS®) : 4 cp x 3/j

•    Bithérapie différente :
        pegIFNα2b + Rebetol® (adapté au poids : PEG-IFNα-2b 1,5
      µg/kg/sem + RBV 600 -1400 mg/j ) pour le BCV
        pegIFNα2a + Copegus® ( PEG-IFNα-2a 180 µg/kg/sem + RBV
      1000 -1200 mg/j ) pour l’INCIVO®




                                                    50
Nouveaux traitements : nouvelles contraintes

          1 injection SC PegIFN /sem



                     8H + snack                 8H + snack

                                                 Télaprévir

          7h                           15h                    23h
                     8H + snack                 8H + snack

                                                  Bocéprévir




                                   Ribavirine


                    De 11 à 18 cp par jour
Le suivi comprend 3 volets




• Surveillance de l’efficacité antivirale

• Observance

• Tolérance du traitement


                                         52
PRÉCAUTIONS SPÉCIFIQUES 1

•    Surveillance traitement :
    –Observance : 3 fois /j, ttes les 8 h, avec repas

– Les règles d’observance (en cas d’oubli ) sont un peu
  différentes selon les deux molécules associées:
       Bocéprévir : prise possible jusqu’à 2h avant l’horaire de la
  prise suivante
       Télaprévir: prise possible « seulement » 4h après la dose
  oubliée (1/2 vie de 4h)

    –Monitorer virémie : S4, S8, S12; S24, S36, S48
    - Arrêt impératif en cas échappement (réascencion de la
     virémie: résistances)

                                                        53
NOUVELLES RÈGLES D’ARRÊT DU TRAITEMENT
                     Selon AMM


•   Arrêter le Boceprevir et PR
       à S12, si ARN VHC ≥ 100 UI/mL (SVR = 0%)
       à S24, si ARN VHC détectable

•   Arrêter Telaprevir et PR
       à S4, si ARN > 1000 UI/ml (arrêt définitif )
       à S12,si ARN > 1000 IU/ml (fin de traitement )
       à S24 si ARN détectable (arrêt PR)




                                              54
Efficacité virologique phase III
               Bocéprévir ( Victrelis ®) et Télaprévir ( Incivo ®)


                                                     Patients Naïfs génotype 1
                                       Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV




               Boceprévir : Sprint 2                                           Telaprévir : Advance
       RVS passe de 38% à 63/66%
                                                                     RVS passe de 44% à 72/75%
       F0-F2 : RVS passe de 38 à 67%
       F3-F4 : RVS passe de 38 à 52%                                 F0-F2 : RVS passe de 47 à 73/78%
                                                                     F3-F4 : RVS passe de 33 à 53/62%



                                + 30%                                                           + 30%



                                                                   Sherman KE et al. N Engl J Med 2011; 364:
Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: 1195-1206                                                55
                                                                   Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011; 364 : 2405-16.
Efficacité virologique phase III
            Bocéprévir ( Victrelis) et Télaprévir ( Incivo)
                                   Patients non répondeurs génotype 1
                       Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV



                     Bocéprévir                                               Télaprévir
                Rechuteurs                                                      Rechuteurs
   RVS passe de 29% à 75%                                          RVS passe de 24% à 83/88%
   F0-F2 : RVS passe de 31 à 75%                                   F0-F2 : RVS passe de 32 à 86%
   F3-F4 : RVS passe de 20 à 83%
                + 50%                                              F3-F4 : RVS+ 60%de 13 à 84%
                                                                               passe
           Répondeurs partiels                                             Répondeurs partiels
   RVS passe de 7% à 52%                                           RVS passe de 15% à 54-59%
   F0-F2 : RVS passe de 9 à 47/55%                                 F0-F2 : RVS passe de 18 à 72%
                + 45%
   F3-F4 : RVS passe de 0 à 46%                                    F3    : RVS+ 40%de 0 à 56%
                                                                               passe
                                                                   F4    : RVS passe de 20 à 34%
                                                                             Répondeurs nuls
                                                                   RVS passe de 5% à 29/33%
                                                                   F0-F2 : RVS passe de 6 à 41%
                     Bocéprévir                                    F3     : RVS + 25% 0 à 39%
                                                                                passe de
                    Répondeurs Nuls
                      RVS : 38 %
                                                                   F4     : RVS passe de 10 à 14%
Vierling J. et al. Hepatology 2011: 54: .



              Bacon BR. et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217.
                                                                                      56
                                                                                 Zeuzem S. et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28
Précautions spécifiques
                 Risques de résistance
•   IP de 1ere génération : faible barrière génétique

•   Pas de monothérapie; l’association au peg + riba
    indispensable

•   Nécessité d’une posologie toujours optimale sans réduction
    des doses

•   Résistance croisée: Telaprévir / Boceprevir

•   Le risque de résistance exige un contrôle attentif de
    l’observance, de la cinétique virale et une adaptation
    appropriée des traitements

                                                  57
Surveillance de la tolérance du traitement

•   Suivi clinique et biologique (hématologique )
       à J15 après le début de l’anti-protéase,
       à M1
       puis tous les mois pendant toute la durée du TTT

•   Biologie mensuelle demandée:
       NFP; ALAT, ASAT, bilirubine , albuminémie
       TSH trimestrielle

•   Penser à dépister les éventuelles complications de la
    cirrhose !


                                              58
Nouvelles règles d’arrêt du traitement




          Tolérance
14
                Boceprevir et PEG-IFNα-2a :
                                   ’
            tolérance correcte de l’association

            Effets indésirables observés chez > 20 % des patients

                                          Groupe 1                     Groupe 2
                                          PEG2a/R                    BOC/PEG2a/R
                                           (n = 67)                    (n = 134)
Evénements indésirables (%)                  100                           100
   Fatigue                                    54                            50
   Anémie                                     33                            50
   Céphalée                                   31                            28
   Insomnie                                   30                            24
   Nausée                                     27                            39
   Syndrome grippal                           27                            26
   Irritabilité                               24                            22
   Dyspnée                                    25                            19
   Toux                                       21                            19
   Neutropénie                                18                            31
   Asthénie                                   18                            22
               ’
   Perte de l’appétit                         18                            20
   Dysgeusie                                  15                            39
   Diarrhée                                   7                             25
   Rash                                       7                             23

   Arrêt pour effets secondaires : 12-19% vs 16%                60    Flamm L, AASLD 2011, Abs. 1010 actualisé
HEPATITIS C: TREATMENT


                                Telaprevir (Incivek)
                                 Adverse Effects
 Adverse Clinical Symptom with > 5% Frequency
 Symptom                    Telaprevir + Peg-IFN + RBV                Peg-IFN + RBV
 Rash (any)                              56%                                34%
 Fatigue                                 56%                                50%
 Pruritus                                47%                                28%
 Nausea                                  39%                                28%
 Anemia                                  36%                                17%
 Diarrhea                                26%                                17%
 Vomiting                                13%                                8%
 Hemorrhoids                             12%                                3%
 Anorectal Discomfort                    11%                                3%
 Dysgeusia                               10%                                3%
 Anal Pruritus                           6%                                 1%

                         Arrêt pour effets secondaires : 8-20% vs 4,1%

Source: Telaprevir (Incivek) Prescribing Information and Vertex Pharmaceuticals.
Rash sévère avec le télaprévir




Pr A. Tran
Dr R. Truchi        Pr V De Ledinghen   Dr Hezode
Telaprevir in japanese genotype 1 patients



                          DRESS syndrom described
                                  in this trial
                         Drug Reaction Eosinophilic
                         Systemic Syndrome =
                         Syndrome d’hypersensibilité
                         médicamenteuse :

                         Eruption fébrile associant :
                         œdème du visage ou des
                         extrémités, érythrodermie,
                          poly adénopathies
                         périphériques et atteinte
                         viscérale
                         Rare 0,4% mais grave
                         Hospitalisation,;corticothérapie

                                      Kumada J Hepatol 201163
Gestion du rash sous télaprivir
Lors d’un traitement par le télaprévir, l’application systématique quotidienne, dès le
début, de crèmes hydratantes (Déxéryl®) est souhaitable

                                             CAT                  TTT
Dermatite eczématiforme localisée            télaprévir est       Dermocorticoïde
avec ou sans prurit :grade 1                 maintenu             Antihistaminiques
Dermatite eczématiforme de grade 2           télaprévir est
après avis du dermatologue.                  maintenu             Dermocorticoïde
                                             après avis du        Antihistaminiques
                                             dermatologue.

Extension de l’éruption                      arrêter le
 ou apparition d’autres signes               télaprévir.
cutanés ou généraux        cliniques
(fièvre, adénopathies) ou biologiques

suspicion de SJS (Stevens-Johnson)           arrêter tous les     hospitaliser le
ou de DRESS syndrome [2]                     traitements          patient

                                                                   64
GESTION DE L’ANÉMIE



         Virémie est encore              Virémie est indétectable
         détectable
Anémie   Dose de ribavirine maintenue.   Dose de ribavirine peut être
         +                               diminuée
         EPO peut être prescrite         EPO devra être discutée au cas
                                         par cas.




                                                       65
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

•   L’analyse exhaustive
    des traitements
    associés est nécessaire
    pour éviter des
    interactions
    dangereuses portant
    principalement sur les
    CYP3As: iso enzyme
    du cytochrome P450


                              www.hep-druginteractions.org
                                        66
Interactions entre les antiprotéases et les autres médicaments


          Effets des autres médicaments sur les deux antiprotéases :

    Induction des CYP3A: → Perte d’efficacité et mutation de résistance
  → Rifampicine, Rifabutine, Millepertuis : contre-indication absolue
  → Carbamazépine, Phénytoine, Phénobarbital, Dexaméthasone : contre
  indication


    Inhibiteurs des CYP3A: → Surdosage et effets secondaires
  → Antifungiques (Kétokonazole, Itraconazole, Posaconazole)
  → Cimétidine et Méthoxslalène
  → Pamplemousse : évité
  → Macrolides : effet limité avec le Télaprévir uniquement




                                                                67
Interactions entre les antiprotéases et les autres médicaments



  Effets des anti-protéases sur le métabolisme d’autres médicaments :

  Effet inhibiteur:
→ Anti-arythmiques++ (Amiodarone, Flécainide, Propafénone, Quinidine,
Bépridil) contre-indication
→ Allongement du QT et torsades de pointe
→ Dérivés de l’ergot de seigle ++
→ Benzodiazépines (Midazolam, Sildinafil, Cisapride)
→ Statines (simvastatine et lovastatine) : contre-indication relative
→ Anti-calciques
→ Digoxine, Lidocaine, Warfarine
→ Anti-calcineurines

 Augmentation de l’élimination de certains médicaments :
→ Ethinyloestradiol
→ Escitalopram




                                                              68
69
70
71
72
COMMENTAIRES

1) La conduite du traitement est complexe
      spécialistes.
2) La tolérance est imparfaite
       surveillance.
3) L’observance est capitale
       éducation thérapeutique.
4) La stratégie pré-thérapeutique est essentielle
   prédiction virologique
   - traiter les carences : (Vit D, Vit A)
   - traiter les co-morbidités


                                           73
TRAITEMENT DES AUTRES GENOTYPES




          TRAITEMENT

           des autres

          GENOTYPES
STANDARD THERAPY IN HCV GENOTYP 2/3

           Treatment start
           HCV-RNA-level                                        No shortened duration for F3/F4
                                                                Metabolic Syndrom
                                                                No data for normal transaminases

           Week 4
     HCV-RNA-determination
                                                                *extended therapy in case of slow response is
                                                                currently studied


   HCV-RNA
                          HCV-RNA
 < 12-15 IU/ml
                        < 12-15 IU/ml
    RVR+                                            Week 12
                                                                              DELTA HCV RNA*
                                              HCV-RNA-determination               < 2 log

    +
                                           HCV-RNA
    Initial
  HCV-RNA                               > 12-15 IU/ml
        5
< 8x 10 IU/ml

   Basse
                                                                                              Treatment
                                                                                           discontinuation



16 weeks of             24 weeks of     48 HCV-RNA
                                            weeks of
                                         > 12-15 IU/ml
  therapy                 therapy          therapy

                                                                                        Z Gastroenterol 2010; 48:289–351




                                                                                75
Traitement des autres génotypes
                COMMENTAIRES


À l’heure actuelle, aucune nouvelle option thérapeutique n’est
        disponible pour les autres génotypes du VHC




          Les patients de génotypes 2, 3 ,4 ,5 et 6




                 BITHÉRAPIE PÉGYLÉE
               Génotype 2 , 3 : 24 semaines
              Génotypes 4,5,6 : 48 semaines

                                                 76
FUTURE




LE FUTUR
Emerging Anti-HCV Therapies
Specifically Targeted Antiviral Therapy for HCV
                  (STAT-C)

                 Enzyme                              Genome Sequence-Based                                         Other
                Inhibitors


                                                            RNA Interference                      IFN and RBV modifications
                                                                                                  • Albinterferon
                Protease                                                                          • PEG IFN lambda (IL-29)
                                                                                                  • Other IFN formulations
                                                                                                  • Taribavirin (viramidine)



              Polymerase                                         Antisense                        Immune approaches
                                                                                                  • Therapeutic vaccines
                                                                                                  • Toll-like receptor agonists
                                                                                                  • Hepatitis C immune globulin
                                                                                                  • Monoclonal antibodies

                  NS5A

                                                                                                  Targeting cellular factors
                                                                                                  • Cyclophilin antagonists
                                                                                                  • Nitazoxanide
Abbreviations: HCV, hepatitis C virus; IFN, interferon; PEG IFN, peginterferon; RBV, ribavirin.   • mIR-122 inhibitors
Graphic courtesy of Dr. Ira Jacobson.
                                                                                                  • Entry inhibitors
                                                                                                                78
Nouvelles molécules en développement




       X


                        X
           Albuferon
           (Novartis)




                             79
CONCLUSIONS




 CONCLUSION
CONCLUSION 1
1) L’hépatite C est encore plus curable aujourd’hui

2) La SVR permet :
    - La régression de la fibrose et cirrhose «fraîche»
    - La prévention du CHC
    - La prévention du diabète
    - La prévention du lymphome
    - La guérison des manisfestations extra-hépatiques.

3) Mais le risque de CHC persiste pour > F4 > 50 ans
  surveillance


                                             81
CONCLUSION 2

En dehors de cas particuliers, malades de génotype CC jamais
traités à fibrose minime, la trithérapie incluant Incivo® ou
Victrelis® est devenue dès la fin de l’année 2011, le traitement de
référence des malades atteints d’hépatite chronique virale C de
génotype 1

Elle permet un gain de RVS de 30 % (naifs) à 75% (rechuteurs).
Réduction de la durée du traitement à 6 mois chez la majorité des
patients


Toutes les connaissances acquises par l’utilisation des bithérapies
seront utiles à la réussite d’une trithérapie


Il faut tenir compte de la possibilité de nouveaux effets
secondaires, du risque de survenue de variants viraux résistants
en cas de non réponse, et du surcoût lié aux anti-protéases


Certains malades restent en échec et l’optimisation du
traitement est capitale
                                              82
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Traitement Hépatite chronique virale C Pr Arbaoui fac med Tlemcen avril 2012

  • 1. TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE C Hôpital de Tlemcen 1950 Pr.ag B. Arbaoui éme CHU Tlemcen XVI Séminaire Atelier National de Formation en Gastro-entérologie EHU Oran 26-27 Avril 2012
  • 2. PLAN • Introduction • Intérêt • Objectifs du traitement • Traitement du Génotype 1: • Traitement des patients naïfs: traitement standard ; traitement actuel • Traitement des patients en échec d’un traitement antérieur :trithérapie avec Antiprotéases • Conduite pratique de la trithérapie : Indications , Tolérance , Résistance • Traitement des autres Génotypes • Perspectives • Conclusion 2 2 2 2
  • 3. INTRODUCTION 1 L’hépatite virale C est un problème de santé publique :3 %population mondiale infecté soit prés 200 millions de porteur chronique ,3-4 millions NV. cas /an ,300000 décés /an Prévalence en Algérie estimée: 1- 3% Cause majeure de cirrhose et de CHC 1ère cause de transplantation en Europe Seulement 50% de RVS avec le traitement standard : bithérapie (peg-riba ) 3
  • 4. INTÉRÊT • L’évolution rapide des connaissances sur l'infection liée au virus de l'hépatite C : implique une révision régulière des conditions de prise en charge des malades. • Le développement de nouveaux traitements efficace: Conduit à reconsidérer l'objectif même du traitement Devrait permettre un accès plus large au traitement • Nécessité de connaître les résultats, les indications et les effets secondaires de ces nouveaux ttt 4
  • 5. OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS Réduire la morbi-mortalité RVS Durée de Résistances traitements Effets secondaires 5 Graphic courtesy of Dr. I. M. Jacobson.
  • 6. OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS TRAITEMENTS STANDARD Place actuel Patients HCV Naïfs G1 Peginterféron alpha+ Ribavirine
  • 7. LES TRAITEMENTS ONT PROGRESSÉS Réponse virologique soutenue 55% 41% 16% 6% IFN 6 m. IFN 12 m. IFN + Riba PEG IFN + Riba 1989 1994 1998 2001 7
  • 8. PROFILS DES RÉPONDEURS RVS: ARN VHC Négatif S24 après fin de traitement Charge virale RVRapide = ARN VHC négatif à S4 RVPrécoce c = ARN VHC négatif à S12 (1ère fois) RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de l’ARN CV J0 -2Log Réponse intermédiaire (RVPc) Réponse lente (RVPp) Indétectable <10-15UI/mL Réponse rapide (RVR) S4 S12 S24 Fin Traitement 8
  • 9. PROFILS DES NON RÉPONDEURS Charge virale Réponse Nulle : Réduction ARN-VHC S12 <2 log10 CV J0 Echappement : Repositivisation ARN-VHC en cours de traitement ; Augmentation ARN-VHC >1 log par rapport au -2Log nadir Réponse Partielle :Réduction ARN-VHC S12 >2 log10 ;+ ARN-VHC ⊕ en fin de traitement Rechute : ARN-VHC Ѳ en fin de traitement Indétectable + ARN-VHC ⊕ 24è semaine après fin de traitement <10-15UI/mL S4 S12 S24 Fin Traitement Semaines S48 9 Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 46-52
  • 10. TRAITEMENT STANDARD DE HCV GÉNOTYPE 1 (et 4 ) 15-20% RVS: 89 % RVS: 75 % RVS: 29-44 % Vs 17-28% (48 Sem) OUZAN GCB 2007; 31 : 573-77 Z Gastroenterol 2010; 48:289–351
  • 11. Facteurs influençant la réponse virologique Facteurs liés au virus Facteurs liés au traitement Charge virale Compliance au traitement Génotype (et sous-types) Effets secondaires RVR Facteurs liés à l’hôte Age Sexe GUERISON Origine ethnique BMI Maladie hépatique sous-jacente (Fibrose, Stéatose) Insulino-résistance Génotype IL 28B 11
  • 12. Polymorphisme IL-28B • Identification en 2009 (études du génome humain) • Il existe 2 polymorphismes (rs12979860 et rs8099917) situés en amont du gène de l’IL-28B sur le chromosome 19 • Codant pour le gène de l’IFN λ-3 ; rs12979860 correspond à 3 phénotypes (allèles ): CC, CT ou TT • IL28B : facteur prédictif de réponse en bi et tri-thérapie • Aide à la décision thérapeutique : • Hépatites minimes à modérées • Génotypes 1, 3 et 4 (bi et tri-thérapie) • Estimation des chances de traitement court en tri-thérapie • Inutile chez les malades déjà traités 12
  • 13. Relations entre IL28B et réponse virologique Ge D et al. Nature 2009; 461(7262):399-401
  • 14. Prédiction de la réponse à la bithérapie pégylée IL28B, mais aussi IP-10 IP-10 : proteine 10 inductible est une chemokine produite par les hépatocytes essentiellement au cours de l’hépatite C. Une valeur inférieure à 600 pg/mlL est prédictive du succès du traitement 89% 79% RVS 100% 64% 48% 24% 50% 20% CC CT 0% <600 pg/ml > 600 pg/ml TT Combinaison de l’IP-10 et de l’IL28B dans la prédiction de la réponse Conclusion : la combinaison du dosage de l’IP-10 et du génotype de l’IL28B améliore la prédiction de la réponse, surtout dans les génotypes IL28B « mauvais répondeurs » 14 AASLD 2010 – Darling JM., Etats-Unis, Abstract 128 actualisé
  • 15. RVS chez les patients avec une RVR 48 weeks 24 weeks 100 92% 89% 89% 88% 80% 81% 80 60 RVS % 40 20 0 PEG-α2b 1,5 PEG-α2a 180 PEG-α2a 180 PEG-α2b 1,5 PEG-α2a 180 PEG-α2b 1,5 1 1 RBV 800 ou 3 4 5 RBV 800-1400 RBV 1000-1200 2 RBV 800-1400 RBV 1000-1200 RBV 800-1200 1000-1200 1 2 3 McHutchison JG et al, NEJM 2009; Jensen DM et al, Hepatology 2006; Zeuzem S et al, J Hepatol 2006; 4 5 15 Ferenci P et al, Gastroenterology 2008; Craxi A et al (PREDICT), AASLD 2009
  • 16. Propositions AFEF Place de la bithérapie ? Patients naïfs de génotype 1 ayant des facteurs prédictifs de bonne réponse au traitement (génotype CC de l’IL28B et fibrose < F3), les chances de guérison sont de l’ordre de 80% avec la bithérapie, le gain étant absent ou modeste en trithérapie. Une bithérapie doit donc être envisagée en première intention. Si une RVR est obtenue la bithérapie sera poursuivie selon l’AMM, les chances de succès étant de 90%. En l’absence de RVR, une trithérapie doit être envisagée (C1), 16 Prise de position AFEF sur la Trithérapie dans la prise en charge de l’HCV avril 2011 actualisé
  • 17. PEG-IFN-a + RIBAVIRINE Incidence de l’échec thérapeutique PEG-IFN-α 2a PEG-IFN- 58% + ribavirin 54% (Fried et al., 2002) 48% PEG-IFN-α 2a PEG-IFN- + ribavirin (Hadziyannis et al., 2004) 24% PEG-IFN-α 2b PEG-IFN- + ribavirin (Manns et al., 2001) 18% 16% Genotype 1 Genotypes 2/3 Génotype 1 : Une chance sur 2 de RVS Manns et al., Lancet 2001; 17 Fried et al., N Engl J Med 2002; Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004.
  • 18. OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS TRAITEMENTS ACTUELS Patients HCV Naïfs G1 Trithérapie Peginterféron alpha+ Ribavirine + INHIBITEURS DE PROTÉASES 18
  • 19. LES TRAITEMENTS ONT ENCORE PROGRESSÉS Réponse virologique soutenue Antiviraux d’action directes (DAAs) 70% 55% 41% 16% 6% IFN 6 m. IFN 12 m. IFN + Riba PEG IFN + Riba AP + PEG IFN + Riba 1989 1994 1998 2001 2012 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82 19 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55 5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14
  • 20. Cycle viral VHC 20
  • 21. Nouvelles stratégies antivirales Interférer ARN-Ribosomes Blocage pénétration AC neutralisant Direct Acting Antivirals (DAAs) – Antiprotéases :. Boceprevir et Inhibition antiprotéases Telaprevir Anti-protéases – Antipolymérase – Anti-NS5A – Inhibiteurs de cyclophilline Immunothérapie Vaccination Inhibition Polymérase Anti-polymérase 21
  • 22. OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS TRAITEMENTS ACTUELS Patients HCV Naïfs G1 ADVANCE : Telaprivir SPRINT 2 : Bocéprévir (Jacobson IM, NEJM (Poordad F, NEJM 2011 ;364 :2405-216) 2011 ;364 :1195-206) 22
  • 23. Nouvelles Définitions eRVR, réponse virologique rapide étendue (extended) c’est- à-dire ARN du VHC négatif : à S4 et S12 de trithérapie avec le télaprévir à S8 et S24 de trithérapie avec le bocéprévir PIB : phase initiale de bithérapie (lead-in phase) Traitement de 4 semaines par bithérapie avant de débuter le bocéprévir TGR : durée de traitement guidée par la réponse (response- guided therapy ) La durée du traitement peut être de moins de 48 semaines s’il existe une eRVR 23
  • 24. Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C ADVANCE : Télaprevir chez les patients naïfs génotype 1 • Etude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle • 1 088 patients, 58 % hommes, G1 naïfs (58 % 1a), ARN VHC ≥ 800 000 UI/ml 77 % , 9 % noirs, 21 % fibrose sévère (6 % cirrhose) AASLD 2010 – Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
  • 25. Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C ADVANCE : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1 Delta= 31% La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
  • 26. Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C Télaprévir : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1 eRVR + eRVR - 58% 8% La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
  • 27. TÉLAPRÉVIR : IMPACT DE LA FIBROSE SÉVÈRE SUR LA RVS Patients génotype 1 naïfs (ADVANCE) 100 90 78% 80 73% T12PR T8PR PR 70 62% 60 53% SVR (%) 47% 50 40 33% 30 20 10 0 n/N = 226/290 205/279 134/288 45/73 45/85 24/73 F0-F2 F3-F4 Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A 27
  • 28. SPRINT 2 : Boceprevir chez les patients naïfs génotype 1 • Etude de phase 3, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle • 938 patients caucasiens et 159 patients noirs, tous G1, 92 % > 400 000 UI/ml, 9 % F3-F4 Schéma de l’étude S4 S28 S48 S72 Contrôle 48 PR PR PR + placebo Suivi n = 363 lead-in S8-24 ARN VHC indétectable Suivi BOC PR PR + boceprevir RGT * lead-in S8-24 ARN VHC détectable n = 368 PR + Placebo Suivi BOC/ PR48 PR n = 366 PR + boceprevir Suivi lead-in PR : PEG-IFNα-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV 600 -1400 mg/j Boceprevir : 800 mg/8 h *RGT : thérapie guidée par la réponse 28 AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé
  • 29. SPRINT 2 : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1 100 80 66% 63% 60 ↑ 25-28% RVS (%) 38% 40 20 0 PR48 BOC RGT BOC44/PR48 n/N = 137/363 233/368 242/366 Poordad29 al. N Engl J Med. 2011; 364:1195-1206 F, et
  • 30. SPRINT 2 : RVS selon la réponse S4 lead in RVS selon la réponse S4 lead in (caucasiens) 100 82 82 80 • Variants de résistance* : 52 ≥ 1 log10 baisse : 60 BOC RGT : 4 % (9/232) RVS (%) 39 40 29 BOC/PR48 : 4 % (9/231) < 1 log10 baisse : 20 121 187 21 178 31 BOC RGT : 47 % (45/95) 5 234 228 73 218 79 BOC/PR48 : 35 % (33/94 3/62 0 48 P/R BOC RGT BOC/PR48 Baisse ≥ 1 log10 ARN VHC Baisse < 1 log10 ARN VHC La phase initiale de bithérapie (PIB) prédit la RVS et la résistance 30 AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé
  • 31. SPRINT 2 : Impact de la fibrose sévère sur la RVS Patients génotype 1 naïfs (SPRINT-2) % 100 SVR Rechute 80 PR48 67 67 BOC RGT Patients (%) BOC/PR48 60 52 38 38 41 40 25 22 18 20 12 9 9 0 n= 328 319 313 24 34 42 158 233 231 12 17 25 F0/1/2 F3/4 F0/1/2 F3/4 31 Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S4
  • 32. ILLUMINATE : intérêt d’un traitement court pour les répondeurs rapides à telaprevir + PEG-IFN + RBV (1) • Etude de phase III, randomisée, ouverte , de non infériorité (ttt 24vs48S ) • 540 patients, 60 % hommes, 79 % caucasiens, âge médian 51 ans, IMC médian 27 kg/m2, 82 % ARN VHC ≥ 800 000 UI/ml, tous G1 (72 % 1a, 28 % 1b), 11 % cirrhose • eRVR+ : ARN indétectable à S4 et S12 RVS S72 PR = PEG/RBV PR Suivi Suivi T12PR PR eRVR+ Randomisation Non infériorité RVS PR Suivi Traitement assigné eRVR- RVS PR Suivi 0 12 20 20 24 36 48 60 72 Semaines Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 32 AASLD 2010 – Sherman KE., États-Unis, Abstract LB2 actualisé
  • 33. 37 ILLUMINATE : intérêt d’un traitement court pour les répondeurs rapides à télaprevir + PEG-IFN + RBV (2) Réponse Virologique Soutenue RVS selon la sévérité de la fibrose ∆ 4,5 % F0 - F2 (IC95 % = -2,1 ; 11,1) F3 - F4 100 100 95 92 88 87 88 82 80 80 75 72 64 63 % RVS % RVS 60 60 40 40 23 20 20 0 0 n/N = 388/540 149/162 140/160 76/118 23/100 n/N = 294/391 94/149 118/124 31/38 111/127 29/33 eRVR+ eRVR+ eRVR- ITT T12PR24 T12PR48 T12PR48 Autres ITT T12PR24 T12PR48 Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 33 AASLD 2010 – Sherman KE., États-Unis, Abstract LB2 actualisé
  • 34. Propositions AFEF : HCV naïf genotype 1 Chez les malades naïfs de génotype 1 ayant de mauvais facteurs prédictifs de réponse (génotypes non CC de l’IL28B ou fibrose F3- F4) Une trithérapie doit être envisagée en première intention (A1) RVS = 70-80% (+ 30%) / traitement par « bithérapie standard » Chez les malades ayant une eRVR ( 60 %), la probabilité de RVS est très élevée et un traitement court (28 semaines avec le bocéprévir et 24 semaines avec le télaprévir) est suffisant (A1) Sherman KE et al. N Engl J Med 2011. Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: 1195-1206 Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011. 34
  • 35. OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS TRAITEMENTS ACTUELS Patients HCV G1 en échec de traitement antérieur RESPOND 2 : REALIZE : Telaprevir Boceprevir (Bacon BR et al. (Zeuzem S et al. NEJM 2011; NEJM 2011; 364: 1207-17) 364: 2417-28) 35
  • 36. RESPOND 2 : Trithérapie avec Bocéprévir chez lesC Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite patients non répondeurs ou rechuteurs génotype 1 S36 TGR La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
  • 37. Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C RESPOND 2 : Taux de RVS X 2,8 La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
  • 38. RESPOND 2 – Taux de RVS en fonction du score Metavir Taux de RVS (%) PR48 BOC RGT BOC/PR48 38
  • 39. RESPOND 2 Chez les malades en échec de traitement antérieur retraités par une trithérapie comprenant du bocéprévir et ayant une eRVR, la probabilité de RVS est très élevée Traitement court de 36 semaines (4 semaines de phase initiale de bithérapie suivie de 32 semaines de trithérapie) est suffisant (C2) 39
  • 40. REALIZE : Trithérapie avec Télaprévir chez les patients Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C de génotype 1 en echec de ttt antérieur La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
  • 41. Télaprévir : Taux de RVS en fonction de la réponse au traitement Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C antérieur La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
  • 42. Télaprévir : Taux de RVS en fonctionhistoire naturelle de l’hépatite C Épidémiologie, de la fibrose et le traitement antérieur La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
  • 43. IMPACT DE IL28B SUR RVS 100 CC CT TT 100 CC CT TT 90 82 80 78 80 71 80 73 71 65 64 59 60 55 RVS (%) 60 RVS (%) 40 40 28 27 25 23 20 20 0 0 PR48 BOC BOC44/ PR48 BOC BOC44/ PR48 BOC BOC44/ PR48 T12PR PR48 T12PR PR48 T12PR RGT PR48 RGT PR48 RGT PR48 35/55 45/50 20/80 48/68 6/26 16/22 50/64 63/77 44/55 33/116 67/103 82/115 10/37 23/42 26/44 n/N= n/N= Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6 Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542 89 % des patients CC traités 80 % des patients CC traités par BOC/PR sont éligibles par TVR/PR sont éligibles pour un TTT court pour un TTT court 43
  • 44. Approche thérapeutique à entreprendre en fonction de l'historique du malade et du stade de fribrose Un traitement doit être discuté chez tous les malades naïfs ayant une hépatite chronique C de Génotype 1 (sauf cirrhose décompensé) (A2) FIBROSE PATIENTS sévère modérée minime (F3-F4) (F2) (F0-F1) rapidement discutée au cas Rechuteurs indiquée débutée par cas Répondeurs rapidement discutée au cas discutée au cas partiels débutée par cas par cas Répondeurs discutée au cas discutée au cas indiquée * nuls par cas par cas discutée au cas rapidement Naifs Indiquée par cas débutée Discussion si facteurs de progression++ : Âge ,sexe ,Syndrome métabolique; activité nécrotico- inf ; symptômes ,motivation du patient Prise de position AFEF sur la Trithérapie dans la prise en charge de l’HCV avril 2011 ) * une RVS ne peut être espérée que chez environ 15% des malades F4 et 40% des malades F3 (t élaprivir 44
  • 45. OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS En pratique
  • 46. « CHECK-LIST » AVANT DE DÉBUTER LES ANTIPROTÉASES Initiales, poids, date de naissance Bilan biologique récent: •Charge virale VHC, ASAT, ALAT, bilirubine Génotype 1: a ou b , VIH et VHB •NFS, TP, iono, creat, négatifs albuminémie,,TSH Médicaments pris (voir Type de réponse au traitement contre-indications) antérieur Contraception Score de Child Cirrhose (F4): PBF et/ou Fibroscan et/ou Fibrotest et/ou tests sériques 46
  • 47. INDICATIONS DE LA TRITHERAPIE: HCV genoype 1 EN ASSOCIATION AVEC LA BITHERAPIE selon AMM Patients adulte ayant une maladie hépatique compensée, y compris ceux ayant une cirrhose compensée : • Soit naïfs de traitement • Soit en échec de traitement antérieur (interféron alpha ) Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs Nuls 47
  • 48. Schémas thérapeutiques AMM : Télaprévir ’ ** Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4 Si ARN-VHC > 1000 UI/ml à S12 Si ARN-VHC détectable à S24 48
  • 49. Victrelis® (Boceprevir) : Schémas thérapeutiques VHC G1 Le 13 mai 2011, la FDA avait approuvé Victrelis™ (bocéprévir) S0 S4 S8 S12* S24* S28 S36 S48 ARN-VHC indétectable à S8 VICTRELIS Patient naif Victrelis® + PegIFN/RBV tout stade de PegIFN/ RBV fibrose (sauf F4) ARN-VHC détectable à S8 Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN/RBV Patient en échec S0 S4 S12* S24* S36 S48 à un précédent VICTRELIS traitement (rechuteur ou PegIFN RBV Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN/RBV répondeur partiel) Patient S0 S4 S12* S24* S48 cirrhotique VICTRELIS Répondeur nul à un précédent PegIFN RBV Victrelis® + PegIFN/RBV traitement * Règle d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12 .Si ARN-VHC détectable à S24 †Ribavirine 800-1400 mg/j ® Victrelis mentions légales complètes Juillet 2011 http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002332/WC500109786.pdf
  • 50. Modalités de prescription • « Lead in phase » / PIB 4S pour le Bocéprévir • Posologie différente : Télaprévir (INCIVO®):2 cp x 3/j Bocéprévir (VECTRILIS®) : 4 cp x 3/j • Bithérapie différente : pegIFNα2b + Rebetol® (adapté au poids : PEG-IFNα-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV 600 -1400 mg/j ) pour le BCV pegIFNα2a + Copegus® ( PEG-IFNα-2a 180 µg/kg/sem + RBV 1000 -1200 mg/j ) pour l’INCIVO® 50
  • 51. Nouveaux traitements : nouvelles contraintes 1 injection SC PegIFN /sem 8H + snack 8H + snack Télaprévir 7h 15h 23h 8H + snack 8H + snack Bocéprévir Ribavirine De 11 à 18 cp par jour
  • 52. Le suivi comprend 3 volets • Surveillance de l’efficacité antivirale • Observance • Tolérance du traitement 52
  • 53. PRÉCAUTIONS SPÉCIFIQUES 1 • Surveillance traitement : –Observance : 3 fois /j, ttes les 8 h, avec repas – Les règles d’observance (en cas d’oubli ) sont un peu différentes selon les deux molécules associées: Bocéprévir : prise possible jusqu’à 2h avant l’horaire de la prise suivante Télaprévir: prise possible « seulement » 4h après la dose oubliée (1/2 vie de 4h) –Monitorer virémie : S4, S8, S12; S24, S36, S48 - Arrêt impératif en cas échappement (réascencion de la virémie: résistances) 53
  • 54. NOUVELLES RÈGLES D’ARRÊT DU TRAITEMENT Selon AMM • Arrêter le Boceprevir et PR à S12, si ARN VHC ≥ 100 UI/mL (SVR = 0%) à S24, si ARN VHC détectable • Arrêter Telaprevir et PR à S4, si ARN > 1000 UI/ml (arrêt définitif ) à S12,si ARN > 1000 IU/ml (fin de traitement ) à S24 si ARN détectable (arrêt PR) 54
  • 55. Efficacité virologique phase III Bocéprévir ( Victrelis ®) et Télaprévir ( Incivo ®) Patients Naïfs génotype 1 Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV Boceprévir : Sprint 2 Telaprévir : Advance RVS passe de 38% à 63/66% RVS passe de 44% à 72/75% F0-F2 : RVS passe de 38 à 67% F3-F4 : RVS passe de 38 à 52% F0-F2 : RVS passe de 47 à 73/78% F3-F4 : RVS passe de 33 à 53/62% + 30% + 30% Sherman KE et al. N Engl J Med 2011; 364: Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: 1195-1206 55 Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011; 364 : 2405-16.
  • 56. Efficacité virologique phase III Bocéprévir ( Victrelis) et Télaprévir ( Incivo) Patients non répondeurs génotype 1 Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV Bocéprévir Télaprévir Rechuteurs Rechuteurs RVS passe de 29% à 75% RVS passe de 24% à 83/88% F0-F2 : RVS passe de 31 à 75% F0-F2 : RVS passe de 32 à 86% F3-F4 : RVS passe de 20 à 83% + 50% F3-F4 : RVS+ 60%de 13 à 84% passe Répondeurs partiels Répondeurs partiels RVS passe de 7% à 52% RVS passe de 15% à 54-59% F0-F2 : RVS passe de 9 à 47/55% F0-F2 : RVS passe de 18 à 72% + 45% F3-F4 : RVS passe de 0 à 46% F3 : RVS+ 40%de 0 à 56% passe F4 : RVS passe de 20 à 34% Répondeurs nuls RVS passe de 5% à 29/33% F0-F2 : RVS passe de 6 à 41% Bocéprévir F3 : RVS + 25% 0 à 39% passe de Répondeurs Nuls RVS : 38 % F4 : RVS passe de 10 à 14% Vierling J. et al. Hepatology 2011: 54: . Bacon BR. et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217. 56 Zeuzem S. et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28
  • 57. Précautions spécifiques Risques de résistance • IP de 1ere génération : faible barrière génétique • Pas de monothérapie; l’association au peg + riba indispensable • Nécessité d’une posologie toujours optimale sans réduction des doses • Résistance croisée: Telaprévir / Boceprevir • Le risque de résistance exige un contrôle attentif de l’observance, de la cinétique virale et une adaptation appropriée des traitements 57
  • 58. Surveillance de la tolérance du traitement • Suivi clinique et biologique (hématologique ) à J15 après le début de l’anti-protéase, à M1 puis tous les mois pendant toute la durée du TTT • Biologie mensuelle demandée: NFP; ALAT, ASAT, bilirubine , albuminémie TSH trimestrielle • Penser à dépister les éventuelles complications de la cirrhose ! 58
  • 59. Nouvelles règles d’arrêt du traitement Tolérance
  • 60. 14 Boceprevir et PEG-IFNα-2a : ’ tolérance correcte de l’association Effets indésirables observés chez > 20 % des patients Groupe 1 Groupe 2 PEG2a/R BOC/PEG2a/R (n = 67) (n = 134) Evénements indésirables (%) 100 100 Fatigue 54 50 Anémie 33 50 Céphalée 31 28 Insomnie 30 24 Nausée 27 39 Syndrome grippal 27 26 Irritabilité 24 22 Dyspnée 25 19 Toux 21 19 Neutropénie 18 31 Asthénie 18 22 ’ Perte de l’appétit 18 20 Dysgeusie 15 39 Diarrhée 7 25 Rash 7 23 Arrêt pour effets secondaires : 12-19% vs 16% 60 Flamm L, AASLD 2011, Abs. 1010 actualisé
  • 61. HEPATITIS C: TREATMENT Telaprevir (Incivek) Adverse Effects Adverse Clinical Symptom with > 5% Frequency Symptom Telaprevir + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV Rash (any) 56% 34% Fatigue 56% 50% Pruritus 47% 28% Nausea 39% 28% Anemia 36% 17% Diarrhea 26% 17% Vomiting 13% 8% Hemorrhoids 12% 3% Anorectal Discomfort 11% 3% Dysgeusia 10% 3% Anal Pruritus 6% 1% Arrêt pour effets secondaires : 8-20% vs 4,1% Source: Telaprevir (Incivek) Prescribing Information and Vertex Pharmaceuticals.
  • 62. Rash sévère avec le télaprévir Pr A. Tran Dr R. Truchi Pr V De Ledinghen Dr Hezode
  • 63. Telaprevir in japanese genotype 1 patients DRESS syndrom described in this trial Drug Reaction Eosinophilic Systemic Syndrome = Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse : Eruption fébrile associant : œdème du visage ou des extrémités, érythrodermie, poly adénopathies périphériques et atteinte viscérale Rare 0,4% mais grave Hospitalisation,;corticothérapie Kumada J Hepatol 201163
  • 64. Gestion du rash sous télaprivir Lors d’un traitement par le télaprévir, l’application systématique quotidienne, dès le début, de crèmes hydratantes (Déxéryl®) est souhaitable CAT TTT Dermatite eczématiforme localisée télaprévir est Dermocorticoïde avec ou sans prurit :grade 1 maintenu Antihistaminiques Dermatite eczématiforme de grade 2 télaprévir est après avis du dermatologue. maintenu Dermocorticoïde après avis du Antihistaminiques dermatologue. Extension de l’éruption arrêter le ou apparition d’autres signes télaprévir. cutanés ou généraux cliniques (fièvre, adénopathies) ou biologiques suspicion de SJS (Stevens-Johnson) arrêter tous les hospitaliser le ou de DRESS syndrome [2] traitements patient 64
  • 65. GESTION DE L’ANÉMIE Virémie est encore Virémie est indétectable détectable Anémie Dose de ribavirine maintenue. Dose de ribavirine peut être + diminuée EPO peut être prescrite EPO devra être discutée au cas par cas. 65
  • 66. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES • L’analyse exhaustive des traitements associés est nécessaire pour éviter des interactions dangereuses portant principalement sur les CYP3As: iso enzyme du cytochrome P450 www.hep-druginteractions.org 66
  • 67. Interactions entre les antiprotéases et les autres médicaments Effets des autres médicaments sur les deux antiprotéases : Induction des CYP3A: → Perte d’efficacité et mutation de résistance → Rifampicine, Rifabutine, Millepertuis : contre-indication absolue → Carbamazépine, Phénytoine, Phénobarbital, Dexaméthasone : contre indication Inhibiteurs des CYP3A: → Surdosage et effets secondaires → Antifungiques (Kétokonazole, Itraconazole, Posaconazole) → Cimétidine et Méthoxslalène → Pamplemousse : évité → Macrolides : effet limité avec le Télaprévir uniquement 67
  • 68. Interactions entre les antiprotéases et les autres médicaments Effets des anti-protéases sur le métabolisme d’autres médicaments : Effet inhibiteur: → Anti-arythmiques++ (Amiodarone, Flécainide, Propafénone, Quinidine, Bépridil) contre-indication → Allongement du QT et torsades de pointe → Dérivés de l’ergot de seigle ++ → Benzodiazépines (Midazolam, Sildinafil, Cisapride) → Statines (simvastatine et lovastatine) : contre-indication relative → Anti-calciques → Digoxine, Lidocaine, Warfarine → Anti-calcineurines Augmentation de l’élimination de certains médicaments : → Ethinyloestradiol → Escitalopram 68
  • 69. 69
  • 70. 70
  • 71. 71
  • 72. 72
  • 73. COMMENTAIRES 1) La conduite du traitement est complexe spécialistes. 2) La tolérance est imparfaite surveillance. 3) L’observance est capitale éducation thérapeutique. 4) La stratégie pré-thérapeutique est essentielle prédiction virologique - traiter les carences : (Vit D, Vit A) - traiter les co-morbidités 73
  • 74. TRAITEMENT DES AUTRES GENOTYPES TRAITEMENT des autres GENOTYPES
  • 75. STANDARD THERAPY IN HCV GENOTYP 2/3 Treatment start HCV-RNA-level No shortened duration for F3/F4 Metabolic Syndrom No data for normal transaminases Week 4 HCV-RNA-determination *extended therapy in case of slow response is currently studied HCV-RNA HCV-RNA < 12-15 IU/ml < 12-15 IU/ml RVR+ Week 12 DELTA HCV RNA* HCV-RNA-determination < 2 log + HCV-RNA Initial HCV-RNA > 12-15 IU/ml 5 < 8x 10 IU/ml Basse Treatment discontinuation 16 weeks of 24 weeks of 48 HCV-RNA weeks of > 12-15 IU/ml therapy therapy therapy Z Gastroenterol 2010; 48:289–351 75
  • 76. Traitement des autres génotypes COMMENTAIRES À l’heure actuelle, aucune nouvelle option thérapeutique n’est disponible pour les autres génotypes du VHC Les patients de génotypes 2, 3 ,4 ,5 et 6 BITHÉRAPIE PÉGYLÉE Génotype 2 , 3 : 24 semaines Génotypes 4,5,6 : 48 semaines 76
  • 78. Emerging Anti-HCV Therapies Specifically Targeted Antiviral Therapy for HCV (STAT-C) Enzyme Genome Sequence-Based Other Inhibitors RNA Interference IFN and RBV modifications • Albinterferon Protease • PEG IFN lambda (IL-29) • Other IFN formulations • Taribavirin (viramidine) Polymerase Antisense Immune approaches • Therapeutic vaccines • Toll-like receptor agonists • Hepatitis C immune globulin • Monoclonal antibodies NS5A Targeting cellular factors • Cyclophilin antagonists • Nitazoxanide Abbreviations: HCV, hepatitis C virus; IFN, interferon; PEG IFN, peginterferon; RBV, ribavirin. • mIR-122 inhibitors Graphic courtesy of Dr. Ira Jacobson. • Entry inhibitors 78
  • 79. Nouvelles molécules en développement X X Albuferon (Novartis) 79
  • 81. CONCLUSION 1 1) L’hépatite C est encore plus curable aujourd’hui 2) La SVR permet : - La régression de la fibrose et cirrhose «fraîche» - La prévention du CHC - La prévention du diabète - La prévention du lymphome - La guérison des manisfestations extra-hépatiques. 3) Mais le risque de CHC persiste pour > F4 > 50 ans surveillance 81
  • 82. CONCLUSION 2 En dehors de cas particuliers, malades de génotype CC jamais traités à fibrose minime, la trithérapie incluant Incivo® ou Victrelis® est devenue dès la fin de l’année 2011, le traitement de référence des malades atteints d’hépatite chronique virale C de génotype 1 Elle permet un gain de RVS de 30 % (naifs) à 75% (rechuteurs). Réduction de la durée du traitement à 6 mois chez la majorité des patients Toutes les connaissances acquises par l’utilisation des bithérapies seront utiles à la réussite d’une trithérapie Il faut tenir compte de la possibilité de nouveaux effets secondaires, du risque de survenue de variants viraux résistants en cas de non réponse, et du surcoût lié aux anti-protéases Certains malades restent en échec et l’optimisation du traitement est capitale 82
  • 83. MERCI DE VOTRE ATTENTION