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Ministère de la Santé, du Planning
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Madagascar
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3
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viendrait s’ajouter à cet arsenal.
Depuis plus de dix ans, la recherche sur les vaccins a
beaucoup progressée.
4
Introduction
• OMS
2015: Vaccin antipaludique de 1ère génération
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les formes graves et mortelles de la maladie
avec immunité stérilisante de plus de 1 an.
2025: mise au point d’un vaccin d’efficacité ≥
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avec une immunité stérilisante d’au moins 4
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5
6
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candidat vaccin
7
Liver
Sporozoites
Vascular endothelium
Liver
e.g., CSPe.g., CSP
e.g., AMA-1, GLURP, MSP1, MSP3e.g., AMA-1, GLURP, MSP1, MSP3
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Cibles potentielles pour un vaccin
8
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1. Production/formulation 2. Etape sur les animaux en
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3. Essais cliniques (innocuité –
efficacité)
4. Fabrication et
Approvisionnement du produit
Phase 4Phase 3Phase 2bPhase 1bPhase 2aPhase 1a
Pré-
clinique
développe
ment
Recherche
9
10
DIFFICULTÉS DE MISE AU POINT
D’UN VACCIN ANTIPALUDIQUE
11
Contraintes liées au parasite
Variabilité antigénique
Chaque parasite exprime un seul VSA (gène var) à un
instant « t » et chaque parasite peut changer d’expression
au cours du temps
12
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Différents moyens d’échappement du parasite à la
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13
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Espèces plasmodiales différentes:
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• Primates: P. knowlesi
14
Vaccins et Réponses immunitaires
Time (days)
0 2 4 6 8 10
Parasitemia(parasites/mm3x10-3)
0
5
10
15
20
25
Trophozoites
Gametocytes
γ-globulin (i.m.)
Acquisition d’immunité
naturelle
Mediation principale par IgG
Contre les phases sanguines
• Cohen, McGregor et al. Nature, 1961
• Sabchareon et al. Am J Trop Med Hyg, 1991
Hviid, 2005;2007
15
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16
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17
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Résultats
RTS,S/ASO2
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Efficacité contre la
première infection : 45%
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18
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19
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Globule Rouge
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PfEMP1: P. faciparum Erythrocyte Membran Protein
MSP: Merozoite Surface Protein
AMA1: Apical Membrane Antigen 1 (AMA1) of Plasmodium falciparum merozoites
22
23
24
25
Vaccins des stades érythrocytaires
MSP3
vaccin bien tolérée
Immunogène chez l’adulte (capable de stimuler une réaction
immunitaire cellulaire) Sirima et al., 2006
MSP3 est «conservée» c'est-à-dire identique dans
tous les parasites infectant les humains (un avantage majeur
par rapport à d'autres vaccins candidats contre le paludisme).
Adjuvant: Hydroxyde d'aluminium vaste expérience clinique.
(Un adjuvant potentialise la réponse immunitaire de sorte que moins de vaccin est
nécessaire pour produire une augmentation non spécifique de la réponse immunitaire du
corps).
26
Vaccins contre les stades sexués
Les vaccins altruistes
• Basés sur les antigènes de
surfaces des formes sexuées
chez le moustique
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masse
• Voie prophylactique très
originale
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al., 2003)
vaccin qui vise le blocage de la transmission,
Empêche pas la maladie ou l’infection pour ceux qui sont
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27
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28
Rien ne permet de garantir
que les approches
actuellement prometteuses
permettront de mettre au
point un vaccin antipaludique
ayant un bon rapport
coût/efficacité.
Nous avons des raisons de
penser que, du fait de la
progression des
connaissances et du
développement des
nouvelles technologies, la
vaccination antipaludique est
possible.
Conclusion et perspectives
29
Bibliographie
• Mueller, A.-K.a, Labaled, M.b, Kappe, S.H.I.b c, Matuschewski, K. Genetically modified Plasmodium
parasites as a protective experimental malaria vaccine. Nature Volume 433, Issue 7022, 13 January 2005,
Pages 164-167
• Moorthy VS, Good MF, Hill AV. Malaria Vaccine Developments. The Lancet. 2004; 363:150-155. Dubovsky
F, Rabinovich R. Malaria Vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines. 4th ed. Philadelphia, PA:
Saunders; 2003:1283-1287.
• Lars Hviid. Naturally acquired immunity to Plasmodium falciparum malaria in Africa. Acta Tropica 95
(2005) 270–275.
• Lars Hviid. Development of vaccines against Plasmodium falciparum malaria: taking les sons from
naturally acquired protective immunity. Microbes and Infection 9 (2007) 772e776
• Pierre Druilhe and John W Barnwell. Current Pre-erythrocytic stage malaria vaccines: time for a change in
path. Opinion in Microbiology 2007, 10:371–378
• OMS, Anonyme. Statut des vaccins antipaludiques : processus de mise au point et pipeline de produit
• Sodiomon B. Sirima a, Issa Nebié, Alphonse Ouédraogo , Alfred B. Tiono, Amadou T. Konaté, Adama
Gansané, Assetou I. Dermé, Amidou Diarra, Amidou Ouédraogo, Issiaka Soulama, Nadine Cuzzin-
Ouattara, Simon Cousens , Odile Leroy. Safety and immunogenicity of the Plasmodium falciparum
merozoite surface protein-3 long synthethic peptide (MSP3-LSP) malaria vaccine in healthy, semi-immune
adult males in Burkina Faso, West Africa. Vaccine 25 (2007) 2723–2732
• -V.S. Moorthy, E.B. Imoukhuede, P. Milligan, K. Bojang, S. Keating and P. Kaye et al., A randomised,
double-blind, controlled vaccine efficacy trial of DNA/MVA ME-TRAP against malaria infection in Gambian
adults, PLoS Med 1 (2004) (2), p. e33.
• -P.L. Alonso, J. Sacarlal, J.J. Aponte, A. Leach, E. Macete and P. Aide et al., Duration of protection with
RTS,S/AS02A malaria vaccine in prevention of Plasmodium falciparum disease in Mozambican children:
single-blind extended follow-up of a randomised controlled trial, Lancet 366 (2005) (9502), pp. 2012–2018
• OMS, March 2005. Anonyme. Portfolio of candidate malaria vaccines currently in development.
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Quels sont les vaccins envisageables dans la lutte contre le paludisme?

  • 1. Ministère de la Santé, du Planning Familial et de la Protection Sociale Madagascar Ministère de la Santé, du Planning Familial et de la Protection Sociale Madagascar QUELS SONT LES VACCINS ENVISAGEABLES DANS LA LUTTE CONTRE LE PALUDISME? Dr A. KOFFI & Dr J.B. YARO EVALUATION par les FACILITATEURS
  • 2. 2 Plan INRODUCTION CYCLE BIOLOGIQUE DE PLASMODIUM ET VACCINS PRINCIPAUX CANDIDATS VACCINS EN COURS D’EVALUATION QUELQUES RESULTATS CONCLUSION ET PERSPECTIVES
  • 3. 3 Introduction Le paludisme: problème de santé publique majeur. Résistance des moustiques aux insecticides Résistance des parasites aux médicaments Beaucoup d’efforts: • Médicaments nouveaux • Activités de lutte antivectorielle Un vaccin antipaludique efficace serait un outil puissant qui viendrait s’ajouter à cet arsenal. Depuis plus de dix ans, la recherche sur les vaccins a beaucoup progressée.
  • 4. 4 Introduction • OMS 2015: Vaccin antipaludique de 1ère génération conférant une protection efficace ≥ 50% contre les formes graves et mortelles de la maladie avec immunité stérilisante de plus de 1 an. 2025: mise au point d’un vaccin d’efficacité ≥ 80% contre les formes cliniques de la maladie avec une immunité stérilisante d’au moins 4 ans
  • 5. 5
  • 6. 6 Antigènes cibles potentielles d’un candidat vaccin
  • 7. 7 Liver Sporozoites Vascular endothelium Liver e.g., CSPe.g., CSP e.g., AMA-1, GLURP, MSP1, MSP3e.g., AMA-1, GLURP, MSP1, MSP3 VSA, e.g., PfEMP1VSA, e.g., PfEMP1 Cibles potentielles pour un vaccin
  • 8. 8 Processus de mise au point d’un vaccin 1. Production/formulation 2. Etape sur les animaux en laboratoire (innocuité – efficacité) 3. Essais cliniques (innocuité – efficacité) 4. Fabrication et Approvisionnement du produit Phase 4Phase 3Phase 2bPhase 1bPhase 2aPhase 1a Pré- clinique développe ment Recherche
  • 9. 9
  • 10. 10 DIFFICULTÉS DE MISE AU POINT D’UN VACCIN ANTIPALUDIQUE
  • 11. 11 Contraintes liées au parasite Variabilité antigénique Chaque parasite exprime un seul VSA (gène var) à un instant « t » et chaque parasite peut changer d’expression au cours du temps
  • 12. 12 Contraintes liées au parasite Polymorphisme antigénique Différents moyens d’échappement du parasite à la réponse immunitaire de l’hôte
  • 13. 13 Contraintes liés à l’hôte humain Spécificité humaine (aspects éthiques) Difficultés de trouver un bon modèle animal Espèces plasmodiales différentes: • Rongeurs: P. berghei • Primates: P. knowlesi
  • 14. 14 Vaccins et Réponses immunitaires Time (days) 0 2 4 6 8 10 Parasitemia(parasites/mm3x10-3) 0 5 10 15 20 25 Trophozoites Gametocytes γ-globulin (i.m.) Acquisition d’immunité naturelle Mediation principale par IgG Contre les phases sanguines • Cohen, McGregor et al. Nature, 1961 • Sabchareon et al. Am J Trop Med Hyg, 1991 Hviid, 2005;2007
  • 15. 15 Vaccins et Réponses immunitaires VSAX-specific IgG: Non-X VSA-specific IgG:
  • 16. 16 LES VACCINS CONTRE LES STADES PRÉ- ÉRYTHROCYTAIREs
  • 17. 17 Les Vaccins contre les stades pré- érythrocytaires RTS,S/ASO2 Vaccin phase hépatique Protéine CS (Circum sporozoïte) fusionnée à AgHBs Adjuvant ASO2 Essai clinique en phase IIb en Gambie et au Mozambique Moorthy et al, 2004, Alonso et al., 2005; Test randomisé en double aveugle • 2022 enfants, 2 cohortes Résultats RTS,S/ASO2 Efficacité contre les manifestations cliniques : 30% Efficacité contre la première infection : 45% Efficacité contre les formes sévères : 58% Protection acquise prolongée pendant au moins 6 mois Aucun décès lié à la vaccination
  • 18. 18 Les Vaccins contre les stades pré-érythrocytaires
  • 19. 19
  • 21. 21 Vaccins des stades érythrocytaires Les vaccins anti-stade sanguin asexué Contre les Mérozoïtes dont les MSP (empêcher le mérozoïte de pénétrer ou de se développer dans les globules rouges) Contre les gènes var dont PfEMP1 (morbidité et mortalité). Au moins six vaccins contre le paludisme à Plasmodium falciparum ont fait l’objet d’essais cliniques chez l’homme (SPf66, MSP-1, MSP-2, MSP-3, RESA, et AMA- 1) Amérique du Nord et Amérique du Sud Afrique Asie du Sud-Est Australie et Papouasie-Nouvelle-Guinée PfEMP1: P. faciparum Erythrocyte Membran Protein MSP: Merozoite Surface Protein AMA1: Apical Membrane Antigen 1 (AMA1) of Plasmodium falciparum merozoites
  • 22. 22
  • 23. 23
  • 24. 24
  • 25. 25 Vaccins des stades érythrocytaires MSP3 vaccin bien tolérée Immunogène chez l’adulte (capable de stimuler une réaction immunitaire cellulaire) Sirima et al., 2006 MSP3 est «conservée» c'est-à-dire identique dans tous les parasites infectant les humains (un avantage majeur par rapport à d'autres vaccins candidats contre le paludisme). Adjuvant: Hydroxyde d'aluminium vaste expérience clinique. (Un adjuvant potentialise la réponse immunitaire de sorte que moins de vaccin est nécessaire pour produire une augmentation non spécifique de la réponse immunitaire du corps).
  • 26. 26 Vaccins contre les stades sexués Les vaccins altruistes • Basés sur les antigènes de surfaces des formes sexuées chez le moustique • Nécessite une vaccination de masse • Voie prophylactique très originale • Résultats: (phases recherche et préclinique) Protection contre les formes sexuées (Mazier, 1991; Dubovsky et al., 2003) vaccin qui vise le blocage de la transmission, Empêche pas la maladie ou l’infection pour ceux qui sont vaccinés mais éviterait la propagation du paludisme par les moustiques
  • 28. 28 Rien ne permet de garantir que les approches actuellement prometteuses permettront de mettre au point un vaccin antipaludique ayant un bon rapport coût/efficacité. Nous avons des raisons de penser que, du fait de la progression des connaissances et du développement des nouvelles technologies, la vaccination antipaludique est possible. Conclusion et perspectives
  • 29. 29 Bibliographie • Mueller, A.-K.a, Labaled, M.b, Kappe, S.H.I.b c, Matuschewski, K. Genetically modified Plasmodium parasites as a protective experimental malaria vaccine. Nature Volume 433, Issue 7022, 13 January 2005, Pages 164-167 • Moorthy VS, Good MF, Hill AV. Malaria Vaccine Developments. The Lancet. 2004; 363:150-155. Dubovsky F, Rabinovich R. Malaria Vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines. 4th ed. Philadelphia, PA: Saunders; 2003:1283-1287. • Lars Hviid. Naturally acquired immunity to Plasmodium falciparum malaria in Africa. Acta Tropica 95 (2005) 270–275. • Lars Hviid. Development of vaccines against Plasmodium falciparum malaria: taking les sons from naturally acquired protective immunity. Microbes and Infection 9 (2007) 772e776 • Pierre Druilhe and John W Barnwell. Current Pre-erythrocytic stage malaria vaccines: time for a change in path. Opinion in Microbiology 2007, 10:371–378 • OMS, Anonyme. Statut des vaccins antipaludiques : processus de mise au point et pipeline de produit • Sodiomon B. Sirima a, Issa Nebié, Alphonse Ouédraogo , Alfred B. Tiono, Amadou T. Konaté, Adama Gansané, Assetou I. Dermé, Amidou Diarra, Amidou Ouédraogo, Issiaka Soulama, Nadine Cuzzin- Ouattara, Simon Cousens , Odile Leroy. Safety and immunogenicity of the Plasmodium falciparum merozoite surface protein-3 long synthethic peptide (MSP3-LSP) malaria vaccine in healthy, semi-immune adult males in Burkina Faso, West Africa. Vaccine 25 (2007) 2723–2732 • -V.S. Moorthy, E.B. Imoukhuede, P. Milligan, K. Bojang, S. Keating and P. Kaye et al., A randomised, double-blind, controlled vaccine efficacy trial of DNA/MVA ME-TRAP against malaria infection in Gambian adults, PLoS Med 1 (2004) (2), p. e33. • -P.L. Alonso, J. Sacarlal, J.J. Aponte, A. Leach, E. Macete and P. Aide et al., Duration of protection with RTS,S/AS02A malaria vaccine in prevention of Plasmodium falciparum disease in Mozambican children: single-blind extended follow-up of a randomised controlled trial, Lancet 366 (2005) (9502), pp. 2012–2018 • OMS, March 2005. Anonyme. Portfolio of candidate malaria vaccines currently in development.
  • 30. 30