Importance de la pharmacocinétiques des antipaludiques - Présentation de la 5e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Edith Christiane BOUGOUMA - Chercheur - Centre National de Recherche sur le Paludisme / CNRFP - Ouagadougou, Burkina Faso - eddycnrfp@yahoo.fr

1. IMPORTANCE DE LAIMPORTANCE DE LA
PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE
DES ANTIPALUQUESDES ANTIPALUQUES
Dr. BOUGOUMA EDITH CHRISTIANEDr. BOUGOUMA EDITH CHRISTIANE
Centre National de Recherche et de FormationCentre National de Recherche et de Formation
sur le Paludisme (CNRFP),sur le Paludisme (CNRFP),
Ouagadougou, Burkina FasoOuagadougou, Burkina Faso
Atelier Paludisme Madagascar 2007Atelier Paludisme Madagascar 2007
Institut Pasteur de MadagascarInstitut Pasteur de Madagascar
EVALUATION
par les FACILITATEURS

2. PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE
Étude de la distribution dans le temps d’un médicament et ses
métabolites dans les différents compartiments du corps, ainsi que
son absorption, distribution, son métabolisme et son excrétion
Devenir d’un médicament dans l’organisme
Définir un schémas pharmaceutique thérapeutique optimal
adapté au mode d’administration et a l’individu.
Déterminer:
la dose moyenne a administré
Fréquence d’administration
Adapter la thérapie a chaque malade (inter ou intra-ndividuelles)

3. LES ETAPES DE LALES ETAPES DE LA
PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE
PharmacocinPharmacocinéétiquetique
(Action de l(Action de l’’organismeorganisme
sur le msur le méédicament)dicament)
AbsorptionAbsorption
--MedicamentMedicament→→ SiteSite→→ CGCG
--Voies dVoies d’’administrationsadministrations
MMéétabolismetabolisme
--Transformation / rTransformation / rééactionaction
enzymatiqueenzymatique
-- CytCyt P450P450
EliminationElimination
--MedMed →→ll’’organismeorganisme
-- Processus dProcessus d’é’épurationpuration
DistributionDistribution
-- Distribution du mDistribution du méédicamentdicament
-- PhysicoPhysico--chimique duchimique du medmed
affinitaffinitéé

4. LES FACTEURS QUILES FACTEURS QUI
INFLUENCENT LAINFLUENCENT LA
PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE (1)
AgeAge
BarnesBarnes KIKI andand collcoll; 2006 en Afrique du Sud; 2006 en Afrique du Sud
- Les enfants (2-5 ans) métabolisent plus rapidement la SP que les adultes
- Préconisent une réadaptation du traitement avec 1g S et 50 mg P pour→ []
en dose équivalente/adultes
PharmacocinPharmacocinéétiquetique SulfadoxineSulfadoxine âgeâge

5. LES FACTEURS QUILES FACTEURS QUI
INFLUENCENT LAINFLUENCENT LA
PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE (2)
TraitementTraitement coco--infectioninfection
((Parikh.SParikh.S andand collcoll, 2007), 2007) ⇒⇒ 2 all2 allèèles (CYP2C8les (CYP2C8**2 et CYP2C82 et CYP2C8**3)3)
sont impliqusont impliquéés dans le ms dans le méétabolisme de ltabolisme de l’’AQAQ (N(N ddéésethylamodiaquinesethylamodiaquine))
-- CYP2C8CYP2C8**2 qui m2 qui méétabolise moins / CYP2C8tabolise moins / CYP2C8**3 est plus fr3 est plus frééquent chezquent chez
les Africainsles Africains
-- les antiles anti--rréétroviraux (troviraux (EfavirenzEfavirenz,, SaquinavirSaquinavir,, LopinavirLopinavir) inhibent le) inhibent le
mméétabolisme de CYP2C8tabolisme de CYP2C8**22
CYP2C8CYP2C8**22
CYP2C8*3CYP2C8*3
Inhibition par lesInhibition par les
antianti--retrovirauxretroviraux

6. LES FACTEURS QUILES FACTEURS QUI
INFLUENCENT LAINFLUENCENT LA
PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE (3)
PharmacogPharmacogéénnéétiquetique
(Parikh.S(Parikh.S andand collcoll, 2007), 2007) ⇒⇒ 2 all2 allèèles (CYP2C8les (CYP2C8**2 et CYP2C82 et CYP2C8**3)3)
impliquimpliquéés dans le ms dans le méétabolisme de AQtabolisme de AQ
(Cavoco.J(Cavoco.J andand collcoll, 2005), 2005) ⇒⇒ 3 all3 allèèles ( 2C8*2, 2C8*3, 2C8*4)#les ( 2C8*2, 2C8*3, 2C8*4)#
Population dPopulation d’’origineorigine

7. LES FACTEURSLES FACTEURS
QUI INFLUENCENT LAQUI INFLUENCENT LA
PHARMACOCINETIQUE (4)PHARMACOCINETIQUE (4)
GrossesseGrossesse
((NaNa--BangchangBangchang K etK et alal, 2005) Pharmacocin, 2005) Pharmacocinéétique detique de AtavoquoneAtavoquone etet
CycloguanilCycloguanil grossesse )grossesse ) CmaxCmax et de AUCet de AUC dede 2 fois2 fois
AlimentationAlimentation
((AshleyAshley E. A.;2007;E. A.;2007; ThailandThailand) dose) dose ArtemetherArtemether –– lumlumééfantrinefantrine (L)(L)
avec 200ml de lait aromatisavec 200ml de lait aromatiséé (nourriture contenant la mati(nourriture contenant la matièère grasse)re grasse)
amamééliore lliore l’’efficacitefficacitéé ⇒⇒ absorption de L estabsorption de L est dose ddose déépendantpendant
PhysioPhysio--pathologiespathologies
((BougreadBougread A etA et alal., 2001) Quinine:., 2001) Quinine: éélimination lentelimination lente sujets traitessujets traites
pourpour neuropaludismeneuropaludisme..
Genre et poidsGenre et poids
(Simpson J.A.;2006).(Simpson J.A.;2006).PropriPropriééttéés pharmacocins pharmacocinéétiquestiques
DihydroartemisininDihydroartemisinin sont affectsont affectéés par le poids et le genre;s par le poids et le genre;
augmentation de la clairance chez laugmentation de la clairance chez l’’homme et les sujets ayant unhomme et les sujets ayant un
faible poids.faible poids.

8. LL’’IMPORTANCE DE LAIMPORTANCE DE LA
PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE (1)(1)
Lors de l’instauration d’un traitement les objectifs a atteindre sont:
Obtenir une efficacité thérapeutiquemeilleurs délais
Maintenir l’efficacité pendant le traitement
Éviter l’apparition d’effets indésirables liés aux surdosage
EfficacitEfficacitéé
- Nombre d’administration par jour ((AshleyAshley E.A.,2007;E.A.,2007; ThailandThailand))
ArtArtéémethermether--LumLumééfantrinefantrine avec 200 ml de lait.avec 200 ml de lait.
AUCAUC< 30%< 30%

9. LL’’IMPORTANCE DE LAIMPORTANCE DE LA
PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE (2)(2)
ToxicitToxicitéé
- Dosage inadéquat
- Absorption rapide
- Métaboliseurs rapides
- Elimination lente (Quinine: élimination lente sujets traités pour
neuropaludisme, Bougread A et al., 2001)
RRéésistancesistance
Divers facteurs relatifs aux interactions entre le médicament, parasite et
son hôte ⇒ pharmacorésistance
- Dose insuffisante
- Absorption insuffisante
- Elimination rapide
- Traitement incomplet
- Persistance de la concentration sanguine sub-inhibitrice

10. LL’’IMPORTANCE DE LAIMPORTANCE DE LA
PHARMACOCINETIQUE DANS LAPHARMACOCINETIQUE DANS LA
BITHERAPIEBITHERAPIE
ObjectifsObjectifs
2 molécules a demi-
vie différentes
Rapidement efficace
Bien tolérée
ButBut
↑ l’efficacité
retarder le
développement des
résistances aux
composants
individuelde la
combinaison.

11. ILLUSTRATIONSILLUSTRATIONS
SulfadoxineSulfadoxine-- PyrimPyrimééthaminethamine
PyrimPyrimééthaminethamine:: Antifolinique d’action lente (t1/2 =4 jours)
SulfadoxineSulfadoxine:: Anti-folinique a demi-vie longue (t1/2 =8 jours)
ArtArtéémisininemisinine et det déérivrivééss
ArtArtéémethermether –– LumLumééfantrinefantrine
ArtemetherArtemether: Dérive liposoluble
Bonne biodisponibilité, t1/2= 2 h2 h
LumLumééfantrinefantrine:: Amino alcool apparente a l’halofantrine
Biodisbonibilité variable, t1/2= 7272 –– 120 h120 h
ArtArtéémethermether –– AmodiaquineAmodiaquine
AmodiaquineAmodiaquine: 4: 4 AminoquinoleineAminoquinoleine
- Métabolite actif: désethylamodiaquine
- t1/2= 11--10 JOURS10 JOURS ⇒⇒ très longue →→ résistances

12. CONCLUSION
L’approche scientifique de la thérapeutique repose
sur l’étude de la pharmacocinétique qui permet
d’optimiser l’administration du médicament et surtout
dans le cas des combinaisons thérapeutiques
Plusieurs facteurs influencent (âge, physiopathologies,
grossesse pharmacogénétiques,traitement) la
pharmacocinétique
La cinétique du médicament n’étant pas toujours
identique chez tout les individus il est donc nécessaire
de connaître le profile pharmacogénétique de chaque
patient population.

13. JE VOUS REMERCIEJE VOUS REMERCIE

14. BIBLIOGRAPHIEBIBLIOGRAPHIE
Zongo I, Dorsey G, Rouamba N, Tinto H, Dokomajilar C, Guiguemde RT, Rosenthal,
Ouedraogo JB Artemether-lumefantrine versus amodiaquine plus sulfadoxine-
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15. BIBLIOGRAPHIEBIBLIOGRAPHIE
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Frabcis L. Les Antipaludiques.
http://asmt.louis.free.fr/ttt.htlml mise a jour 28/12/2000