Tazopsine, tête de série de nouveaux antipaludiques: commentaire - Présentation de la 5e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Hamma Ibrahim MAIGA - Chercheur - Université Faculté de Médecine,Malaria Research center - Bamako, Mali - hmaiga@MRTCBKO.org
Tazopsine, tête de série de nouveaux antipaludiques: commentaire
1. Tazopsine, tête de série de nouveaux
antipaludiques: commentaire
HAMMA IBRAHIM MAIGA, MD
Malaria Research & Training Center/
Département D’Épidémiologie des Affections Parasitaires/
Faculté de Médecine, de Pharmacie et d’Odontostomatologie.
Bamako, Mali (Afrique de l’Ouest).
BP: 1805 TEL: 223 222 81 09
EVALUATION
par les FACILITATEURS
3. Paludisme à l’origine d’une consultation sur cinq dans les
dispensaires de l’île.
L’espèce P. falciparum est responsable de plus de 90% des accès.
C’est sans nul doute le pathogène entraînant la première cause de
morbidité avec une mortalité importante bien que difficile à
apprécier.
Il reste en tête de liste des préoccupations nationales en matière
de santé publique.
MADAGASCAR
L'émergence des résistances des parasites aux médicaments
classiques inhibant leur développement érythrocytaire,
nécessite l'identification de nouvelles molécules, présentant des
structures et des cibles cellulaires originales.
www.pasteur.mg/AtlasPalu/pdspalu.htm
4. Historique/Tazopsine
La médecine traditionnelle malgache coexiste et fait l’objet d’intérêt de
la part de la médecine moderne.
Jusqu'à 180 familles de plantes ont été identifiées sur l' île et 10 de
celles-ci sont endémiques.
Des enquêtes ethnobotaniques ont conduit à l’identification des plantes
utilisées empiriquement comme "antipaludiques" et adjuvant à la
chloroquine "Retendrika" .
Le recours aux techniques et à la science moderne permet de montrer
que certaines plantes amères contiennent des alcaloïdes doués
d’activité antipaludique
CanangaodoratatotumetextraRavensaraaromaticaMelaleucaquinquenerviaCTcinéole
5. Au milieu des années 1980, une épidémie de paludisme est survenue
dans les hauts plateaux de l’île de Madagascar.
Le taux de morbi-mortalité était important dans les populations non
immunisées.
En l’absence d’accès aux médicaments habituels, tels que la CQ, la
population s’est tournée vers la médecine traditionnelle à base de
plantes.
On connaît actuellement 229 plantes dotées d’une action antipalustre
et 30 % de ces végétaux poussent sur l’île.
Le criblage des plantes utilisées pour combattre le paludisme a conduit une
équipe de chercheurs français à s’intéresser à l’un de ses représentants
endémiques, Strychnopsis thouarsii (Menispermaceae).
Madagascar, Toamasina
6. Maëlle Carraz, et al. Décembre 2006
Strychnopsis thouarsii
Tazopsine NCP-Tazopsine
Le fractionnement bio-guidé des extraits de cette plante, a permis d'isoler la tazopsine, un
morphinane de structure originale , ainsi que deux analogues, la sinococuline et l'épi-tazopsine
7. Inhibitory Activity of Tazopsine on Plasmodium Hepatic Stages in vitro
(A)Representative curve of the dose-
dependent inhibition of tazopsine
(B) Dose-dependent influence on the size
of surviving P. falciparum hepatic
forms,
Maëlle Carraz, et al. Décembre 2006
8. Susceptibility of Plasmodium Hepatic Stages to Tazopsine during Growth
(B) P. falciparum cultures were subjected to
4 µM (IC50; open bars) or 10 µM (IC80;
filled bars) of tazopsine for different
periods of development. Inhibition
Maëlle Carraz, et al. Décembre 2006
(A) P. yoelii cultures were subjected to 3 µM
(IC50; open bars) or 5 µM (IC80; filled
bars) of tazopsine for different periods of
the development.
9. Inhibitory Activity of NCP-Tazopsine on Plasmodium Hepatic Stages in vitro and Protective
Activity of Tazopsine and NCP-Tazopsine for P. yoelii Infections in vivo
(A) Representative curve of the dose-
dependent inhibition of NCP-tazopsine
(B) Proportion of mice that failed to acquire a
blood-stage infection following sporozoite
challenge through treatment with tazopsine
(C) Dose-dependent reduction of hepatic
parasite load by NCP-tazopsine following
sporozoite challenge.
Maëlle Carraz, et al. Décembre 2006
10. Comparative Inhibitory Activities of Tazopsine, NCP-Tazopsine, and
Primaquine on Hepatic Stages Cultured in Primary Hepatocytes
Maëlle Carraz, et al. Décembre 2006
11. COMMENTAIRES
I
La tazopsine est le premier composé naturel décrit,
possédant à la fois une activité in vitro dans le modèle
P.yoelii /hépatocytes murins et le modèle P.falciparum
hépatocytes humains ainsi qu'une activité in vivo chez
les souris, prévenant à 70% leur infection par des
sporozoïtes de P.yoelii .
Schizogonie érythrocytaire
Schizogonie hépatocytaire
Gamétocytes
Transmission +++
12. L’expérience a montré que la richesse de la biodiversité végétale et la connaissance des thérapeutiques
traditionnelles sont susceptibles comme ce fut le cas pour la quinine et l’artémisinine, d’ouvrir de
nouvelles voies pour la thérapeutique antipaludéenne.
Ces deux antipaludiques prescrits à l’heure actuelle sont issus de plantes médicinales, traditionnellement
utilisées dans leur pays d’origine contre les fièvres et le paludisme; il s’agit de l’écorce d’un arbre
originaire de l’Inde: (Cinchona calisaya et autres espèces de Cinchona)
et d’une herbacée originaire de Chine, Artemisia annua.
La recherche de nouvelles molécules antipaludiques pourrait donc être entreprise au sein de la
biodiversité végétale en se servant de l’ethnopharmacologie.
COMMENTAIRES
13. Mais l’un, la primaquine, peut causer une anémie hémolytique chez G6PD, soit chez 30 % des Africains, 10
% des Noirs américains, d'Asie, d'Europe méridionale et du bassin méditerranéen oriental.
Atovaquone/proguanil (Malarone®), est efficace et bien toléré, très coûteux et inaccessible dans les pays
en développement. ATQ résistances du parasite.
710 F. est assez largement utilisée en France sous le nom de Rhodopraequine mais son
administration fréquente, limitent leur intérêt comme agents prophylactiques.
COMMENTAIRES
Le blocage du cycle du parasite avant ou pendant l’infection hépatique permettrait de prévenir à la fois les
symptômes dus à l’infection des érythrocytes (les globules rouges) et la transmission au moustique
(Dominique Mazier).
Peu de médicaments actifs au stade hépatique – l’essentiel des molécules étant, comme l’artémisinine,
actives au stade érythrocytaire.
14. La Solanum nudum Dunal (Solanaceae) steroids on hepatic trophozoites of Plasmodium
vivax (Berlin Londoño et al. 2006
COMMENTAIRES
La licochalcone A Isolée des racines d’une plantes chinoise appelée Gan Cao (Chen et al.,
1994)
L’axisonitrile-3 et la diisocyanoadociane Isolés d’éponges marines, des terpènes (Wright
et al., 1996 ; Wright et al., 2001).
La manzamine : Isolée de plusieurs espèces d'éponges marines, est un alcaloïde, P. berghei,
(Ang et al., 2000). (Winkler et al., 1998),
La dioncophylline C Isolée de diverses espèces de lianes tropicales la dioncophylline B et le
dioncopeltine A, in vitro et in vivo (François et al., 1997).
La cryptolépine Isolée de Cryptolepis sanguinolenta, une plante grimpante multirésistante K1
de P falciparum puis confirmée en 2001 (Kirby et al., 1995, Wrigth, 2005).
15. Les bailleurs internationaux doivent soutenir les pays
endémiques pour les études sur la Tazopsine, maintenant !
Volonté politique des gouvernements des pays endémiques
Rôle de l’OMS: choix de la médecine traditionnelle, Tazopsine
Besoin d’un engagement politique de tous les acteurs
16. DDéécouverte de nouveaux mcouverte de nouveaux méédicaments : processus long et cherdicaments : processus long et cher
COMMENTAIRES
17. CONCLUSION
L'identification de nouvelles molécules telles la tazopsine et ses dérivés
est une découverte majeure aussi bien dans une perspective
prophylactique du paludisme que d'un point de vue fondamental pour la
compréhension des mécanismes moléculaires impliqués lors du stade
hépatique de Plasmodium.
20. Maëlle Carraz,1,2,3 Akino Jossang,1 Jean-François Franetich,2,3 Anthony Siau,2,3 Liliane Ciceron,2,3 Laurent Hannoun,4 Robert
Sauerwein,5 François Frappier,1‡ Philippe Rasoanaivo,6 Georges Snounou,7 and Dominique Mazier2,3,8*. A Plant-Derived
Morphinan as a Novel Lead Compound Active against Malaria Liver Stages. PLoS Med. 2006 December; 3(12): e513.
Chen M., Theander T.G., Christensen S.B., Hviid L., Zhai L., Kharazmi A., 1994.
Licochalcone A: a new antimalarial agent inhibits in vitro growth of the human malaria parasite Plasmodium falciparum and
protects mice from P. yoelii infection.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38: 1470-1475.
Wright A.D., Konig G.M., Angerhofer C.K., Greenidge P., Linden A., Desqueyroux-Faundez R., 1996. Antimalarial activity: The
search for marine-derived natural products with selective antimalarial activity. Journal of Natural Product 59: 710-716.
Wright A.D.,Wang H., Gurrath M., Konig G.M., Kocak G., Neumann G., Loria P., Foley M., Tilley L., 2001. Inhibition of heme
detoxification processes underlies the antimalarial activity of terpene isonitrile compounds from marine sponges. Journal of
Medicinal Chemistry 44: 873-885.
Winkler J.D., Axten J.M., 1998. The first total synthesis of Ircinol A, Ircinal A, and manzamine A and D. Journal of American
Chemistry Society 120: 6425-6426
Ang K., Holmes M.J., Higa T., Hamann M.T., Kara U., 2000. In vivo antimalarial activity of the beta-carboline alkaloid Manzamine
A. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 44: 1645–1649.
Francois G., Timperman G., ElingW., Ake Assi L., Holenz J., Bringmann G., 1997.
Naphthylisoquinoline alkaloids against malaria: Evaluation of the curative potential of dioncophylline C and dioncopeltine A
against Plasmodium berghei in vivo. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 41:2533-2539.
Kirby G.C., Paine A., Warhurst D.C., Noamese B.K., Phillipson J.D.., 1995. In vitro and in vivo antimalarial activity of cryptolepine,
a plant derived indoloquinoline. Phytotherapy Research 9: 359-363.
Wright C. W. 2005. Traditional antimalarials and the development of novel
antimalarials drugs. Journal of Ethnopharmacology 100: 67-71.
Berlin Londoño 1, Eliana Arango 1, Constanza Zapata 2, Socrates Herrera 2, Jairo Saez 3, Silvia Blair 1, Jaime Carmona-Fonseca 1
Volume 20, Issue 4 , Pages 267 - 273 , 24 Mars 2006
BIBLIOGRAPHIE
